Когнитивный резерв (КР) — это концепция, описывающая способность мозга адаптироваться к повреждениям или старению. КР характеризуется способностью активировать нейронные сети и адаптивно реорганизовывать функции мозга в ответ на повреждение или стресс [1]. Понятие КР широко используют при описании процессов старения, а также нейродегенеративных и сосудистых заболеваний мозга.

Существуют два противоположно направленных фактора, играющих ключевую роль в организации КР: учебное образование и влияние стресса, который часто заменяется более измеряемой характеристикой — уровнем гормона стресса — кортизолом. Рассмотрим последовательно эти характеристики.

Исследования, описывающие влияние полученного человеком образования на его организм, делятся на две большие группы: влияние социальных преимуществ, связанных с получением высшего образования (ВО), и изменения, происходящие в структурно-функциональной организации мозга под влиянием образования. Период когнитивного тренинга при получении ВО можно рассматривать как более продолжительный, чем период при получении среднего образования (СО). Часто ВО завершается в относительно молодом возрасте, характеризующемся высокой пластичностью мозга, поэтому существует благоприятная возможность оптимальным образом сформировать сети мозга. Одно из главных преимуществ лиц с ВО — наработанный больший КР, который проявляется, в том числе, и в отношении к стрессу, связанному с когнитивной нагрузкой.

Стресс у мужчин и женщин протекает по-разному, поэтому целесообразно его рассматривать отдельно. В данной работе сосредоточимся на реакциях, связанных с когнитивным стрессом у женщин с ВО и СО, больных хронической ишемией мозга (ХИМ). Женщины с ВО имеют потенциально улучшенные механизмы регуляции стресса. Это может быть связано с динамикой кортизола. Длительный стресс снижает КР [2]. У женщин с ВО возможна более высокая активация префронтальной коры (ПФК), которая играет важную роль в исполнительных функциях и эмоциональной регуляции [3]. ВО, возможно, приводит к более сильной активации ПФК во время стресса, что способствует лучшему когнитивному контролю и эмоциональной регуляции. Это особенно верно по отношению к связям ПФК с поясной извилиной. Кроме того, ВО связано с увеличенным объемом гиппокампа, который играет роль в регуляции памяти и реакциях на стресс, возможно, обеспечивая защитный эффект полученного образования на целостность гиппокампа [4].

Можно наблюдать различные паттерны активации миндалевидного тела, которое участвует в формировании реакций на страх и угрозу. ВО может привести к менее выраженной или более контролируемой активации миндалевидного тела во время стресса [5].

У женщин с более низким социально-экономическим статусом, который часто связан с невысоким уровнем образования, имеет место повышенный базовый уровень кортизола, даже при отсутствии, казалось бы, сильных стрессоров [6]. Уменьшенный объем гиппокампа в условиях хронического стресса может негативно влиять на его функционирование, что приводит к ухудшению памяти и нарушениям регуляции стресса [7], а также снижению КР.

У лиц с недостаточным образованием повышенная реактивность миндалевидного тела и хронический стресс могут сенсибилизировать миндалевидное тело, что способствует усилению реакции страха. При этом ПФК не всегда может регулировать реакции миндалевидного тела, что приводит к менее эффективной эмоциональной регуляции [8].

Исследования нейронных коррелятов когнитивной нагрузки у женщин с разным уровнем образования все еще относительно ограничены, и результаты не всегда совпадают в разных исследованиях. Более высокая когнитивная нагрузка требует больших церебральных энергетических ресурсов, что приводит к повышенной нейронной активности. Это видно в исследованиях функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), где повышенный BOLD-сигнал  (blood oxygen level dependent) сопровождается активацией в теменных долях и ПФК. Повышенная активация в теменных долях связана с пространственной обработкой, вниманием и рабочей памятью, и их активность увеличивается с ростом когнитивных трудностей [9].

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследовании участвовали 137 женщин в возрасте 50–85 лет больных ХИМ, не болевших диабетом. Средняя давность заболевания ХИМ — 10,1 ± 0,7 года. Больные ХИМ были разделены на две группы: с СО и с ВО. Основные этиологические причины ХИМ: атеросклероз, артериальная гипертензия (включая гипертоническую болезнь), венозная недостаточность, диабетическая ангиопатия, васкулиты различной этиологии и т. д. Критерии включения: начальные проявления и субкомпенсация ХИМ; отсутствие необходимости в постоянной опеке со стороны окружающих [10]. Критерии невключения: деменция выраженностью 1 балл и более по клинически рейтинговой шкале деменции [11]; наличие в анамнезе острых нарушений мозгового кровообращения, черепно-мозговых травм, тяжелой кардиальной, почечной недостаточности, некомпенсированных нарушений функций щитовидной железы. Диагноз ХИМ дополнительно верифицировали с помощью дуплексного сканирования и МРТ-контроля. Все пациенты — правши. У больных регистрировали рост и массу тела для определения индекса массы тела (ИМТ). ИМТ = масса тела/рост². Учитывали две возрастные характеристики: возраст пациента при данной регистрации и возраст при первом обращении в медицинское учреждение по поводу симптомов ХИМ. Обычно первое обращение было связано с нарушением памяти и концентрации внимания, сопровождающим артериальную гипертензию, а также с нарушениями мозгового кровообращения. Вторая характеристика — это возраст на момент экпериментального обследования. Предполагалось, что больные с разным уровнем образования достигают этой стадии в разном возрасте. Обе группы женщин в основном занимались умственным трудом, так женщины с СО в прошлом, как правило, были работниками бухгалтерии или средним  медперсоналом.

Исследование фМРТ покоя

Обследуемым (25 больным ХИМ) регистрировали фМРТ покоя головного мозга в последовательности Т2* для получения BOLD-сигнала на магнитно-резонансном томографе Magnetom Verio (Siemens, Германия) с величиной магнитной индукции 3,0 Тесла. Исследуемым предлагали следовать инструкции: максимально расслабиться, лежать спокойно с закрытыми глазами (для исключения стимулирования зрительного анализатора), не думать о чемлибо конкретном. МРТ-данные обрабатывали в программе SPM12 в среде MATLAB. Для изучения коннективностей использовали приложение CONN-18b на платформе SPM-12. Оценивали коннективность в различных нейросетях мозга. Проводили сравнение коннективностей в двух группах больных ХИМ, различающихся по уровню образования. В этих группах оценивали достоверность различий по стандартизированному коэффициенту регрессии с поправкой на множественность сравнений (FDR, False Discovery Rate) в программе CONN-18b.

Магнитно-резонансный томограф MAGNETOM Verio (Siemens, Германия) имел напряженность магнитного поля 3,0 Тл. Функциональные сканы были получены в состоянии покоя с использованием T2*-взвешенной последовательности EPI: TR = 1 500 мс, TE = 30 мс, flip angle 70°, толщина среза 2 мм, FOV = 190 мм, фаза FoV 100,0%.

Когнитивные тесты

Пациентов обследовали с помощью корректурного теста, теста вербальной беглости, теста на вербальную память Лурия, теста МоСA, описанных ранее [12]. Кроме этого, регистрировали артериальное давление, вычисляли пульсовое давление (разность между систолическим и диастолическим давлением) и частоту сердечных сокращений.

Биохимические исследования

У пациентов определяли уровень кортизола в образцах слюны на иммунохемилюминесцентном анализаторе Abbott i2000 ARCHITECT (Abbott Laboratories, Illinois, USA) с использованием наборов реагентов этого же производителя.

Образцы слюны собирали по протоколу, описанному ранее [13]. Больные не употребляли алкоголь в течение недели, не пили чай или кофе за 1 ч до забора слюны, за 10 мин до этого прополаскивали рот водой. Сбор слюны осуществляли путем ее сплевывания в пробирку объемом не менее 1,5 мл. Образцы слюны, загрязненные кровью, исключали из исследования, для этого использовали набор иммуноферментного анализа для определения загрязнения слюны кровью [13].

Статистическая обработка

Анализ полученных данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ Statistica-12 (Dell, США). Оценивали нормальность распределения по критерию Колмогорова– Смирнова. Вычисляли средние арифметические, стандартные ошибки, проводили однофакторный дисперсионный и корреляционный анализы. Для анализа нейросетей дополнительно вычисляли Т-критерий по Стьюденту, а также использовали поправку на множественность сравнений — FDR (False Discovery Rate).

Процедура обследования

Первый забор слюны проводили не ранее чем спустя 2 ч после еды; вначале происходила фоновая регистрация медленной электрической активности (не более 5 мин), затем с перерывом в 1–2 мин пациенты выполняли три когнитивных теста: корректурный тест по Кирчнеру (3 мин), тест вербальной беглости (фонематический вариант) (4–5 мин), тест на вербальную память по Лурия (5–7 мин). Сразу после выполнения тестов в течение 1–2 мин проводили повторный забор слюны. Тест МоСа проводили после окончания экспериментов и забора слюны.

РЕЗУЛЬТАТЫ И МЕТОДЫ

У больных ХИМ сопряженность между уровнем образования и возрастными характеристиками достоверно проявляется у женщин. В табл. 1 представлены демографические  данные, которые дают представление о роли образования в динамике процесса сосудистого патологического старения (ХИМ).

Эффект ВО отчетливо отражается на возрастных характеристиках: женщины с ВО позже обращаются за медицинской помощью по поводу ХИМ (табл. 1). Первичное обращение в медицинское учреждение лиц с СО и их настоящее обследование происходило примерно на 7 лет раньше, по сравнению с больными с ВО. В связи с имеющимися литературными данными о влиянии длительного образования на стресс рассмотрим влияние образования на механизмы стресса, а именно на гормон стресса — кортизол (табл. 2).

Фоновый уровень кортизола ниже у женщин с ВО примерно на 14 нмоль/л, а реактивность на когнитивную нагрузку примерно в 3,5–5 раз выше (табл. 2). Величина кортизола после когнитивной нагрузки достоверно не различается в двух группах. Это в значительной мере объясняет разную величину сдвига кортизола в обеих группах. Создается впечатление, что существует некоторый уровень максимально возможного содержания кортизола при когнитивной нагрузке, а различие в сдвигах кортизола объясняется разным  содержанием кортизола в фоне в обеих группах. Найдена достоверная корреляция между показателями фонового кортизола и относительной реактивности кортизола: r = 0,41; n = 88; p = 0,00008.

Cдвиг уровня кортизола при когнитивной нагрузке связан с возрастом первого обращения в медицинское учреждение по поводу появившихся симптомов ХИМ для больных с ВО (рис. 1).   

Чем больше реактивность кортизола, тем позже обращается пациент за медицинской помощью по поводу появившихся симптомов ХИМ. Следует заметить, что в стационаре для обследования отбирали пациентов примерно одной степени тяжести. У лиц с ВО уровень кортизола ниже в фоне, чем у женщин с СО (табл. 1), при этом возраст больных на содержание кортизола у женщин достоверно не влиял (p = 0,14). При когнитивной нагрузке уровень кортизола примерно одинаков для людей с ВО и СО, и составляет, в среднем, 63,0 ± 3,4 нмоль/л (n = 83).

Какие существуют различия в организации нейронных сетей по данным фМРТ у больных с разным уровнем образования? Рассмотрим различия показателей коннективностей, связывающих  области мозга у лиц с ВО и СО (рис. 2).

Можно наблюдать преобладание положительных значений разностей коннективностей, указывающих, что сопряженность некоторых образований головного мозга у больных с ВО выше, чем у больных с СО (рис. 2). Эти различия касаются в основном височных областей обоих полушарий и гиппокампа, а также некоторых районов мозжечка и червя мозжечка.

Рассмотрим статистические показатели разности коннективностей, достоверных с учетом множественности сравнений и различных в обеих группах больных (табл. 3). Анализ этих коннективностей показывает, какие связи преобладают у больных с ВО или СО.

Следует отметить, что у лиц с ВО преобладают положительные связи (табл. 3). Единственная отрицательная коннективность, связывающая извилину Гешля с червем мозжечка, недостоверна с учетом множественности сравнений (р-FDR > 0,5). Эта коннективность представлена в табл. 3, так как значение p-FDR выше достоверного менее чем на 0,008.

Коннективности между указанными выше областями можно оцифровать и представить в виде векторов, где каждому больному для каждой коннективности будет поставлен в соответствие коэффициент регрессии. Эти коннективности достоверно различны в обеих группах по F-критерию, который варьирует от 17,5 до 27,4 с уровнями значимости от 0,00035 до 0,00003.

Некоторые коннективности имеют отношение к регуляции кортизола (табл. 4).

Положительные по знаку коннективности отрицательно коррелируют с фоновым кортизолом и положительно — с относительной реактивностью кортизола; негативная коннективность ( HGr-Ver10) отрицательно коррелировала с относительной реактивностью кортизола.

Таким образом, некоторые коннективности достоверно различны у лиц с разным уровнем образования и связаны с регуляцией уровня кортизола. Вклад  коннективностей PPr-pSTGl, COr-PTl и HGr-Ver10 в обеспечение когнитивного резерва обусловлен, вероятно, их связями со слухоречевой системой.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Наши исследования выявили факт более поздней заболеваемости ХИМ у женщин с ВО. Вероятно, прямое воздействие образования существенно отражается на КР. КР у женщин с ВО в сочетании с такими факторами, как социальный статус и более здоровый образ жизни, способствует снижению стресса и, как следствие, более позднему началу заболевания ХИМ. Это также подтверждается более низкими уровнями фонового кортизола у пациентов с ВО и повышенной реактивностью кортизола на когнитивную нагрузку. Высокая реактивность кортизола у этих лиц поддерживает более эффективное энергетическое обеспечение когнитивных функций и их успешную реализацию, особенно при относительно кратковременной ментальной нагрузке. Существенным представляется факт более высокой коннективности в мозге женщин, имеющих ВО, и связи этих коннективностей с когнитивными функциями.

По нашим данным, женщины с ВО  заболевают хронической ишемией мозга (ХИМ) позже, о чем свидетельствует более позднее обращение в медицинские учреждения в среднем примерно на 7 лет, а также более поздний возраст начала обследования — в равной стадии заболевания, соответствующей дисциркуляторной энцефалопатии 1-й или 2-й стадии. Подтверждением того, что больные ХИМ с ВО стареют медленнее, является более высокая коннективность нейросетей мозга, что, в целом, является показателем лучше функционирующего и более молодого мозга [14].

В современной литературе описаны различия в процессе старения у женщин с ВО и СО. Эти различия касаются биологического возраста, а также внешних проявлений возрастных изменений. Несомненно, что несколько факторов, включая уровень образования, способствуют замедлению процессов старения [15]. ВО часто коррелирует с более высоким социально-экономическим статусом, что ведет к лучшему доступу к ресурсам, влияющим на здоровье и старение. Это включает доступ к качественному здравоохранению, правильному питанию и здоровым привычкам. Образованные женщины могут быть более склонны к поддержанию здорового образа жизни, включая регулярные физические упражнения, отказ от курения и контроль веса. Они также имеют более обширные знания о рисках для здоровья и мерах профилактики.

ВО связано с большим КР — способностью мозга справляться с повреждениями и поддерживать нормальное функционирование [1]. Это может приводить к более позднему началу или более медленному прогрессированию возрастного снижения когнитивных способностей. Женщины с ВО заболевают ХИМ в более позднем возрасте и демонстрируют более медленный прогресс заболевания, это касается также болезни Альцгеймера  и развития других деменций [16].

Заслуживает также внимания связь образования с уровнями кортизола, указывающая на более низкие фоновые значения кортизола у лиц с ВО. Вопрос о коннективностях, различающихся у лиц с разным уровнем образованием, и при этом  чувствительных к уровню кортизола, свидетельствует о принципиальной взаимосвязи двух главных факторов КР.

Функциональная связность между определенными областями мозга, такими как задняя теменная область (PPr), задняя верхняя височная извилина (pSTG), кортикомоторная область (COr), теменная кора (PTl) и червь мозжечка (HGr-Ver10), играет существенную роль в слуховой обработке, речевых и когнитивных функциях, в целом. Исследования нейровизуализации продемонстрировали, что характеристики этих коннективностей часто различаются у пациентов с различными нарушениями слуховой обработки, такими как вербальная и слуховая нагрузка. Эти коннективности также коррелируют с уровнями кортизола, особенно в ответ на когнитивную нагрузку [17–18].

Согласно анатомической и физиологической организации этих областей мозга, можно предположить, что коннективность PPr-pSTG, являясь частью слуховой ассоциативной системы, способствует интеграции слуховой информации и пониманию языка [19]. Связь COr-PTl рассматривают как участвующую в синтезе речи и сенсомоторной интеграции, необходимой для речевых функций [20]. Связывающая первичную слуховую кору правого полушария с червем мозжечка коннективность HGr-Ver10 считается основной для слухо-моторной регуляции, что способствует выполнению задач, требующих координации слуховых стимулов и двигательных реакций в норме и при патологии [21]. Таким образом, роль этих связей в создании и организации КР становится более очевидной.

ВЫВОДЫ

Получение ВО женщинами с высокой вероятностью приносит ряд дополнительных преимуществ. Часто это связано с более высоким материальным достатком, осведомленностью о здоровом образе жизни, меньшей приверженностью вредным привычкам и другими факторами. Все они наряду с более низким уровнем кортизола у лиц с ВО способствуют более высокому КР и более продолжительному сохранению здоровья. Это подтверждается и более высокими значениями коннективности у лиц с ВО, которые ассоциированы с более низким уровнем кортизола.