Болезнь Вильсона–Коновалова (БВК) — редкое аутосомнорецессивное заболевание, вызванное мутациями гена ATP7B, которое нарушает метаболизм меди, приводя к ее токсическому накоплению в печени, мозге и других тканях. Клинические проявления включают, в первую очередь, поражение печени (гепатит, цирроз, острая печеночная недостаточность), неврологические симптомы (тремор, дистония, паркинсонизм) и психиатрические расстройства (депрессия, эмоциональная лабильность). Диагностика основана на сочетании клинических данных, лабораторных тестов (уровень церулоплазмина, медь в крови и моче) и молекулярно-генетического анализа. Применение современных методов лечения значительно улучшает прогноз для пациентов, однако по-прежнему ограничено побочными эффектами, сложностью соблюдения режима лечения и недостаточной эффективностью контроля симптомов. В данной статье рассмотрена эволюция терапевтических подходов лечения БВК: от традиционных фармакологических методов до перспективных генетических и клеточных технологий.

Современные фармакологические подходы: контроль перегрузки медью

D-пеницилламин (DPA) и триентин — основные хелаторы, которые усиливают выведение меди с мочой и приводят к нормализации свободной меди в крови через 1–2 года терапии или 6–48 месяцев соответственно [1]. Однако DPA вызывает серьезные побочные эффекты, такие как иммунно-опосредованный нефрит и неврологическое ухудшение у 14–21% пациентов с неврологическими симптомами. Триентин является более безопасной альтернативой, но также связан с риском неврологических осложнений [2].

Соли цинка ингибируют абсорбцию меди за счет индукции экспрессии металлотионеинов в энтероцитах. Хотя этот метод относительно безопасен, терапия цинком требует нескольких месяцев для достижения эффекта и не подходит при острых состояниях [3]. Кроме того, есть когорты пациентов, которые не отвечают на терапию солями цинка.

Тетратиомолибдат (TTM) и метанобактины представляют собой новейшие экспериментальные агенты, которые показали многообещающие результаты в доклинических исследованиях [4, 5]. Однако разработка TTM была прекращена на фазе III клинических испытаний из-за смешанной эффективности и побочных эффектов (анемия, нейтропения) [6]. Доклинические и клинические испытания метанобактина в данный момент не завершены.

Трансплантация: радикальный, но ограниченный подход

Трансплантация печени является радикальным методом лечения для пациентов с БВК, страдающих от острой печеночной недостаточности или не поддающихся медикаментозной терапии. Однако применение этого метода ограничено дефицитом донорских органов, периоперационными рисками и необходимостью пожизненной иммуносупрессии. Иммуносупрессия увеличивает восприимчивость к инфекциям и развитию злокачественных новообразований, что делает трансплантацию крайней мерой.

Трансплантация гепатоцитов представляет собой минимально инвазивную альтернативу, при которой изолированные донорские клетки вводят в воротную вену печени. Исследования на животных моделях показали снижение уровня меди и улучшение выживаемости [7, 8]. Однако такие проблемы, как низкая эффективность приживления клеток, иммунное отторжение и нарушение репопуляции печени, ограничивают клиническое применение.

Генная терапия: устранение первопричины

Генотерапия направлена на восстановление функции ATP7B путем доставки функционального гена в гепатоциты. Применение рекомбинантных аденоассоциированных вирусов (rAAV) показало многообещающие результаты в доклинических исследованиях и ранних клинических испытаниях: tATP7b (UX701) (укороченный вариант ATP7B, доставляемый через AAV8) продемонстрировал устойчивый терапевтический эффект у мышей и сейчас проходит клинические испытания фазы I/II/III [9]. MiniATP7B (VTX-801) — другой укороченный вариант, который показал дозозависимую эффективность у мышей и который тестируют в клинических испытаниях фазы I/II [10].

Метод CRISPR/Cas9 предоставляет возможность точечной коррекции мутаций, однако его применение сталкивается с такими проблемами, как низкая эффективность редактирования в неделящихся гепатоцитах и потенциальные нецелевые эффекты [11]. Редакторы оснований (base editors) и праймированные редакторы (prime editors) расширяют возможности коррекции без создания двухцепочечных разрывов, но требуют дальнейшей оптимизации для клинического применения. мРНК-технологии представляют собой многообещающий подход для лечения болезни Вильсона. В отличие от вирусных векторов (например, AAV), мРНК не интегрируется в геном, что минимизирует риск инсерционного мутагенеза. Липидные наночастицы (LNP), используемые для доставки мРНК, обладают тропностью к печени. Хотя прямые испытания мРНК-терапии для БВ еще не начаты, успехи в лечении других патологий печени с помощью мРНКплатформ, например транстиретинового амилоидоза, подтверждают их работоспособность [12]. В частности, терапия NTLA-2001 на основе CRISPR уже показала многообещающие результаты [13].

Терапия на основе стволовых клеток: восстановление функции печени

Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) могут быть дифференцированы в гепатоциты для аутологичной трансплантации, что потенциально устраняет риск иммунного отторжения. Однако текущие протоколы позволяют создать незрелые гепатоциты с уменьшенной функциональностью по сравнению со зрелыми клетками взрослого организма [14]. Основным направлением, обусловливающим в перспективе улучшение созревания клеток и эффективности их приживления, — культивирование в 3D-системах [15].

Комбинация генной терапии с технологиями стволовых клеток может обеспечить возобновляемый источник генетически скорректированных гепатоцитов для трансплантации, что решит проблему генетических дефектов, а также необходимость регенерации печени.

ВЫВОДЫ

Терапевтические подходы к лечению болезни Вильсона– Коновалова быстро эволюционируют от симптоматического управления к потенциально радикальным методам, направленным на устранение генетической причины заболевания. Хотя традиционные методы остаются важными для текущего лечения, инновации в области генной терапии, редактирования генома и технологий стволовых клеток обладают серьезным потенциалом для долгосрочного управления болезнью и ее полного излечения.

Необходимы дальнейшие исследования для оптимизации этих методов с целью их клинического применения, обеспечения безопасности, эффективности и доступности для всех пациентов, страдающих от этого тяжелого расстройства.