Эпилепсия, ассоциированная с опухолями головного мозга, в соответствии с Международной классификацией эпилепсии и эпилептических синдромов (ILAE, 2017) относится к структурной фокальной эпилепсии и диагностируется в 10–15% случаев дебюта эпилепсии. Еще в 1947 г. в пятом издании «Болезней нервной системы» Д. Вильсон отметил, что генерализованные припадки могут быть первым симптомом внутричерепной опухоли, отметив факт более позднего дебюта опухоль-ассоциированной эпилепсии в отличие от идиопатической эпилепсии. К. Люйкеном и его коллегами из Боннского университета в 2003 г. предложено назвать эту группу «опухолями, ассоциированными с длительно присутствующей фармакорезистентной  эпилепсией» — long-term epilepsy associated tumors (LEAT) [1]. Они представлены глионейрональными опухолями и некоторыми астроцитомами, чаще низкой степени злокачественности.

Наиболее распространенными опухолями центральной нервной системы являются глиобластомы (глиомы IV степени злокачественности по классификации ВОЗ). Средний возраст дебюта заболевания — 64 года, общая пятилетняя выживаемость составляет 6,8% — один из худших прогнозов во всем онкологическом спектре. При глиомах низкой степени злокачественности 70–90% пациентов страдают эпилептическими припадками на момент выявления опухоли, тогда как при глиобластоме приступы встречаются реже (до 60%) [2].

Патогенетические процессы, лежащие в основе развития глиом и опухоль-ассоциированной эпилепсии

По последним данным, нейроны играют центральную роль в росте опухоли, а патологические клетки в свою очередь могут изменять конфигурацию нервной системы и ее функции. Имеются свидетельства формирования функциональных синапсов между нейронами и клетками глиомы [3].

Эпилептогенез в перитуморальной ткани — многофакторный процесс. Развитие глиобластомы и опухоль-ассоциированная эпилепсия имеют общие патофизиологические механизмы, которые приводят как к прогрессированию опухоли, так и к персистированию эпилептических припадков. Одним из основных патологических механизмов является аберрантная передача сигналов глутамата в опухолевой ткани и ее микроокружении. Было обнаружено, что в окружающей глиому ткани уровни внеклеточного глутамата в 100 раз выше, чем в здоровом мозге. С одной стороны, высокий уровень глутамата стимулирует пролиферацию и инвазию клеток глиомы, а с другой стороны, может привести к эпилептическим припадкам, эксайтотоксичности и, следовательно, способствовать объемному увеличению площади опухоли [4].

В последнее десятилетие важную роль в различных аспектах опухолевого процесса отводят цистин/ глутаматному антипортеру (SLC7A11, или xCT), который является основным переносчиком цистина внутрь клетки в обмен на глутамат с последующим синтезом глутадиона, необходимого для защиты клеток от окислительного стресса [5].

Другим механизмом увеличения количества глутамата является экспрессия гена BCAT1, который кодирует цитозольную форму фермента трансаминазы аминокислот с разветвленной цепью. Уровень экспрессии BCAT1 — важный прогностический фактор для пациентов с глиомой, который сопряжен со злокачественным прогрессированием глиом с IDH1 дикого типа [6]. Таким образом, BCAT1 является многообещающей мишенью для лечения первичной глиобластомы и глиом.

Имеются данные, что увеличение количества глутамата в перитуморальной ткани представляет собой фактор риска развития некроза опухоли, являющегося важным прогностическим фактором неблагоприятного исхода для пациентов. Возбуждающее действие глутамата реализуется через активацию трех основных типов ионотропных рецепторов и нескольких классов метаботропных рецепторов, связанных с G-белками. Ионотропные рецепторы представлены рецепторами N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA), α-амино3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA), каиновой кислоты (КА) [7]. Проницаемость AMPA-рецепторов для Ca2⁺ определяется наличием или отсутствием субъединицы GluR2 в рецепторном комплексе.

Анализ лекарственной устойчивости глиобластом позволил выявить также эпигенетические модификации, в частности метилирование ДНК, определяющее прогрессирование опухоли. В этом процессе значимая роль принадлежит некодирующему классу РНК — микроРНК. Выявлены микроРНК, обладающие проонкогенным и защитным действием, а также эпигенетическая модификация микроРНК, которая посредством метилирования может изменять экспрессию при глиобластоме. Уточнение формы эпилепсии посредством исследования специфических микроРНК в плазме крови, особенно в клинически сложных случаях, позволит подобрать максимально эффективную противоэпилептическую терапию [8].

Таким образом, очевидно, что существуют единые механизмы патогенеза  перитуморальных изменений и генерации эпилептических припадков, причем описанные процессы приобретают каскадный характер, взаимно усиливая и ускоряя друг друга. Возможность разорвать или затормозить патологические процессы позволит решить проблему не только возникновения эпилептических приступов, но и контроля опухолевого роста.

Поиск противоэпилептических препаратов с потенциальным противоопухолевым действием

В настоящее время можно говорить о том, что препараты, влияющие на механизмы генерации эпилептического припадка, с высокой долей вероятности влияют на опухолевую агрессию. Своевременно назначенная терапия ПЭП позволяет увеличить сроки «выживаемости» пациентов с глиобластомами. В связи с гипотезой о том, что высвобождаемый из клеток глиомы глутамат может не только активировать окружающие нейроны, вызывая эпилептические приступы и процессы эксайтотоксичности, но и способствовать прогрессированию глиомы, для лечения пациентов с парциальными и генерализованными припадками должны быть использованы ПЭП с антиглутаматным механизмом действия [9].

Использование препарата перампанел при эпилепсии у пациентов с IDH1-диким типом и MGMT-неметилированной глиобластомой позволило избавить от припадков и способствовало выживанию в течение 18 месяцев [10].

Глубокое и всестороннее рассмотрение различных аспектов эпилептогенеза при глиобластоме головного мозга дает обоснование для выбора медикаментозной терапии. Несмотря на то что конкретных рекомендаций по выбору противосудорожного препарата при опухольассоциированной эпилепсии не разработано, существует постоянный интерес к выявлению соединений с противоопухолевым эффектом in vitro. Многочисленные доклинические исследования показали, что леветирацетам может усиливать ответ  глиобластомы на темозоломид [11]. Бриварацетам, имея схожую по строению с леветирацетамом молекулу, должен обладать таким же механизмом действия. Используя бриварацетам, мы можем рассчитывать на получение эффекта более выраженного, поскольку переносимость препарата лучше леветирацетама.

Перспективными для лечения опухоль-ассоциированной эпилепсии с нашей точки зрения являются новейшие ПЭП бриварацетам и лакосамид. Авторы предположили, что последние два снижают высвобождение глутамата не только из нейронов, но и из астроглии [12]. Лакосамид оказывает ингибирующее действие на деацетилазу гистонов, на основании чего можно предположить его противоопухолевый эффект, требующий дополнительного изучения. Действительно, этот механизм был предложен для объяснения блокады клеточного цикла в клетках глиомы, возможно, путем активации микроРНК miR-195-5p. Эта же группа исследователей предположила, что, модулируя другие модификации микроРНК (miR-107), лакосамид способен ингибировать рост клеток, усиливать апоптоз и блокировать их миграцию и инвазию. Большое преимущество лакосамиду дает наличие формы для парентерального введения в эквивалентных дозах.

В настоящее время одной из наиболее перспективных комбинаций ПЭП в отношении эпилепсии, ассоциированной с глиомами головного мозга, может быть комбинация леветирацетама и лакосамида. Подобная комбинация позволяет эффективно контролировать эпилептические припадки и сочетается с адъювантной радиохимиотерапией, что сохраняет низкий уровень нежелательных явлений терапии основного заболевания. Тем не менее, обнадеживающие результаты исследований in vitro влияния леветирацетама и лакосамида на глиобластому в исследованиях in vivo показали неоднозначные результаты по выживаемости пациентов [13].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ литературы показывает, что проблема патогенеза опухоль-ассоциированной эпилепсии рассматривается достаточно широко. Современные представления основываются и на биохимических нарушениях в перитуморозной зоне как результате бластоматозного роста, и на эффекте киндлинга, связанного с нарушением нейронной миграции [14]. В то же время целый ряд конкретных вопросов, связанных с диагностикой и терапией заболевания, остается недостаточно изученным. Диагностические проблемы ранней диагностики первичных опухолей головного мозга сохраняют свою актуальность. В первую очередь речь должна идти о клинической диагностике, изучении семиологии приступа, что позволяет сформулировать показания и алгоритм использования нейровизуализационных методик, изучении гистологии и степени анаплазии опухоли. В настоящее время алгоритмы нейровизуализации усложняются параллельно с развитием технологий [15]. Не существует единой тактики выбора ПЭП при опухоль-ассоциированной эпилепсии. Между тем, уточнение механизмов эпилептогенеза является предпосылкой как для разработки терапевтически эффективных ПЭП, так и для совершенствования стратегий комплексного лечения опухоль-ассоциированной эпилепсии. Чрезмерная активность глутамата и его рецепторов способствует как росту самой глиомы, так и апоптозу и эпилептической активности перитуморальной области. Очаги эпилептической активности и глиома могут оказывать взаимное влияние друг на друга. Вероятно, существует патологический замкнутый круг, в котором рост опухоли провоцирует эпилептические приступы, а избыточная нейронная активность может стимулировать прогрессирование опухоли. Сочетание противоэпилептических препаратов с различным механизмом действия позволит улучшить прогноз и качество жизни пациентов с эпилепсией, ассоциированной с опухолями головного мозга [16]. Перампанел, действующий как селективный неконкурентный антагонист AMPA, может быть одним из препаратов выбора для дополнительной терапии эпилептических приступов, ассоциированных с опухолями головного мозга [16]. Другие «новейшие» ПЭП, такие как лакосамид, бриварацетам, в патогенетически обоснованных комбинациях могут, вероятно, влиять как на качество жизни пациентов, так и на их выживаемость. Следует избегать использования ПЭП, индуцирующих микросомные ферменты печени системы Р450. Препараты с таким механизмом действия могут снижать эффективность химиотерапии. Кроме того, использование ингибиторов системы Р450 может увеличить риски нежелательных явлений химиотерапевтических препаратов. Уточнение механизмов эпилептогенеза является предпосылкой как для разработки терапевтически эффективных антиконвульсантов, так и для совершенствования стратегий комплексного лечения опухолей, ассоциированных с эпилепсией.