Ишемическая болезнь сердца (ИБС) представляет собой важнейшую медико-социальную проблему. В настоящее время это заболевание — одна из главных причин смертности и инвалидности во всем мире [1].

Часто первым проявлением ИБС является острый коронарный синдром. На поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки происходит внутрисосудистый тромбоз, приводящий к развитию инфаркта миокарда (ИМ) [2]. Средний размер стеноза инфаркт-связанной артерии составляет 48 % [3], таким образом, пациенты с нестабильными бляшками могут не испытывать стенокардии и других симптомов ишемии миокарда, однако имеют высокую вероятность развития острого ИМ. В случае, когда атеросклеротическая бляшка и ИБС развиваются постепенно, первым проявлением болезни часто становится стабильная стенокардия напряжения (ССН).

Механизм формирования нестабильной атеросклеротической бляшки изучен не в полной мере. Некоторые исследования показали, что важную роль в развитии атеросклероза и ИБС играет Т-кадгерин [4, 5, 6, 7]. Т-кадгерин — белок с гликозилфосфатидилинозитидным якорем, относящийся к суперсемейству кадгеринов и являющийся рецептором для липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [8], а также высокомолекулярной формы гормона жировой ткани адипонектина [9]. Во многих работах описаны антиатеросклеротические эффекты адипонектина, которые возникают благодаря увеличению образования в печени липопротеидов высокой плотности, уменьшению концентрации холестерина в атеросклеротической бляшке [10, 11, 12], а также подавлению трансформации макрофагов в пенистые клетки [13]. M. M. Joosten и соавт. в своей работе показали, что низкий уровень адипонектина ассоциирован с развитием атеросклероза: снижение концентрации адипонектина в сыворотке крови коррелировало с множественным атеросклеротическим поражением сосудов [14, 15]. В то же время X. J. Cai и соавт. продемонстрировали, что адипонектин подавляет пролиферацию, миграцию и трансформацию адвентициальных фибробластов [16], что, вероятно, приводит к истончению покрышки атеросклеротической бляшки и повышает риск развития ИМ. Т-кадгерин функционирует и как рецептор ЛПНП [8, 17] и, таким образом, независимо от адипонектина вносит свой вклад в формирование нестабильной атеросклеротической бляшки.

В нескольких исследованиях было показано, что однонуклеотидные замены в гене Т-кадгерина (CDH13) могут влиять на концентрацию адипонектина в крови и тем самым принимать участие в механизме развития сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее данные об ассоциации полиморфизма гена CDH13 с ИБС и ИМ практически отсутствуют. В настоящей работе мы выбрали четыре однонуклеотидные замены в гене CDH13 и исследовали связь между ними и развитием ИБС, а также характером дебюта данного заболевания. Установлено, что полиморфизмы rs12051272 (G→T) и rs4783244 (G→T) [18, 19] ассоциированы с изменением уровня адипонектина в сыворотке крови. Однонуклеотидная замена rs12444338 (G→T), кроме того, связана с изменением активности промотора гена Т-кадгерина [20], а также с толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий [21], что свидетельствует о возможном влиянии на атерогенез. Подобных данных касательно полиморфизма rs11646213 (А→Т) не получено [19, 22], однако аллель А ассоциирован со сниженным риском развития артериальной гипертензии (АГ) и повышенным риском развития метаболического синдрома [22, 23]. Все исследуемые в работе полиморфизмы ассоциированы с уровнем липидов сыворотки крови [22, 24, 25, 26].

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 285 мужчин в возрасте от 26 до 55 лет. Образцы крови и клинические данные получены из биобанка факультета фундаментальной медицины МГУ имени М. В. Ломоносова. Все пациенты давали информированное согласие на включение в исследование в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации. Группу контроля составили 99 человек — пилотов военной авиации, не имевших АГ, дислипидемии и признаков ИБС по данным нагрузочных тестов. В группу пациентов с ИБС вошли 186 человек с дебютом заболевания в возрасте до 55 лет. В зависимости от характера дебюта болезни были выделены две подгруппы. Критерием включения в 1-ю подгруппу (n = 79) была ССН без ИМ, подтвержденная с помощью нагрузочных тестов или коронарной ангиографии. Во 2-ю подгруппу (n = 107) включали мужчин с дебютом ИБС в виде клинически, лабораторно (повышение уровня маркеров некроза миокарда) и инструментально (электро-, эхокардиография, радионуклидная диагностика) подтвержденного ИМ без предшествовавшей ему стенокардии напряжения. Данные коронарной ангиографии не служили критерием постановки диагноза ИМ, однако ее проводили пациентам с ИМ для дальнейшего лечения или при наличии сомнений во взаимосвязи ИМ с коронарным атеросклерозом. Критериями исключения из всех групп были диагностированные у пациентов нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет.

У пациентов диагностировали наличие АГ при значениях артериального давления выше 140 и 90 мм рт. ст. или при проводимой антигипертензивной терапии, дислипидемию — при повышении общего холестерина крови более 5,3 ммоль/л, ЛПНП — более 3,0 ммоль/л или при проводимой на момент дебюта ИБС антигиперлипидемической терапии. Пациентов с индексом массы тела 30 и более относили к лицам с ожирением. Использовали показатели, полученные при первичном обследовании в момент поста- новки диагноза ИБС.

Геномную ДНК выделяли с использованием набора QIAamp DNA Blood Mini Kit (QIAGEN, Германия) и робота для пробоподготовки QIAcube (QIAGEN, Германия) из венозной крови, стабилизированной ЭДТА. Генотипирование производили с помощью наборов TaqMan SNP Genotyping Assays (Applied Biosystems, США).

Достоверность различий качественных признаков между группами оценивали с использованием критерия χ² с поправкой Йетса. Распределение количественных признаков определяли методом Шапиро–Уилка. Признаки, чье распределение было приближено к нормальному, оценивали с помощью t-критерия Стьюдента, другие количественные признаки — с помощью U-критерия Манна–Уитни. Во всех случаях достоверными считали различия при р < 0,05. Данные генотипирования анализировали при помощи онлайн-программы SNPStats. Для оценки вероятности развития заболевания при том или ином генотипе рассчитывали отношения шансов (ОШ) и соответствующий им 95 % доверительный интервал (ДИ). Информационный критерий Акаике (ИКА) использовали для определения модели наследования, наиболее соответствующей полученным результатам (кодоминантная, доминантная, рецессивная, сверхдоминантная и лог-аддитивная) [27].