ISSN Print 2070–7320
ISSN Online 2070–7339
Вестник РГМУ
НАУЧНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ РНИМУ ИМЕНИ Н. И. ПИРОГОВА
ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Возможности ядерной медицины в диагностике ангиопатий почек и сердца у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением толерантности к глюкозе
Информация об авторах
1 Центральная клиническая больница РАН, Москва
2 Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова, Москва, Россия
Для корреспонденции: Харина Дина Сергеевна
ул. Литовский бульвар, д. 1а, г. Москва, 117593; ur.liam@ls.anidras
Статья получена: 25.11.2016
Статья принята к печати: 10.12.2016
Опубликовано online: 19.01.2017
|
Сахарный диабет (СД) — это широко распространенное хроническое заболевание, основным симптомом которого является гипергликемия, вызываемая дефектами синтеза и секреции инсулина или инсулиновой недостаточностью, а также сочетанием этих двух причин [1, 2, 3]. СД представляет собой серьезную медико-социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью и тенденцией к росту числа пациентов, хроническим течением заболевания и высоким уровнем инвалидизации. По данным Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время в мире насчитывается около 250 млн больных СД, и ожидается,что к 2025 г. эта цифра вырастет до 380 млн [4].
Существует несколько классификаций сахарного диабета, в том числе — по наличию осложнений: диабети- ческой микро- и макроангиопатии, артро-, полинейро-, офтальмо-, ретино-, нефро- и энцефалопатии [5]. Одними из наиболее распространенных осложнений СД являются патологические изменения в мелких кровеносных сосудах (микроангиопатии), которые чаще всего вызывают нефропатию, и — в средних и крупных кровеносных сосудах (макроангиопатии), являющиеся эквивалентами ишемической болезни сердца [6, 7, 8, 9].
Диагностика ранних осложнений сахарного диабета требует комплексного подхода. Поражения почек чаще всего выявляют методами клинической лабораторной диагностики (по микроальбуминурии) либо ультразвуковым исследованием (по изменению эхогенности почечной паренхимы и размеров почек). Макроангиопатии, проявляющиеся поражением сердечных сосудов, выявляют стандартными для ишемической болезни сердца методами диагностики, включающими определение уровня кардиоспецифичных маркеров, функциональные (электрокардиографию, эхокардиографию, нагрузочные пробы) и лучевые (визуализацию сосудов сердца — коронароангиографию) методы. Наряду с перечисленными методами, которые в основном позволяют определить структурные и морфологические изменения органов и тканей уже при наличии клинических проявлений заболевания, для верификации ангиопатий в отсутствие клинических признаков СД и недостаточной выраженности структурных изменений органов используются современные методы визуализации: однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) и позитронно-эмиссионная томография [10, 11].
Особую группу пациентов составляют лица с нарушением толерантности к глюкозе, выявляемым при проведении глюкозотолерантного теста (при двухчасовом тестировании содержание глюкозы в крови составляет от 7,8 до 11,1 ммоль/л). У них на фоне нестойкого увеличения содержания глюкозы в крови могут развиваться как микро-, так и макроангиопатии еще до установления диагноза «сахарный диабет» [12]. Поэтому в отношении пациентов с нарушением толерантности к глюкозе следует иметь настороженность по поводу развития почечной патологии, т. к. сосуды почек при прогрессировании патологии и развитии сахарного диабета 2 типа будут поражены в первую очередь [13]. Кроме того, у таких пациентов могут возникать изменения в миокарде левого желудочка, даже если наличие макроангиопатии еще не установлено рутинными методами клинической и инструментальной диагностики [14]. Это связано с тем, что при нарушении толерантности к глюкозе имеющееся нестойкое увеличение содержания глюкозы в крови может быть достаточным для повреждения эндотелия сосудов мелкого калибра [15]. Кроме того, возможно развитие поздних кардиальных событий, таких как безболевая ишемия миокарда, ранний инфаркт и др. [16]. В случае с пациентами с нарушением толерантности к глюкозе результаты исследований с помощью радионуклидных методов диагностики, в частности, перфузионной томосцинтиграфии миокарда, могут повлиять на выбор терапии. Известно, что радионуклидные методы диагностики позволяют выявить нарушение функции органа на ранних стадиях развития заболевания [17].
В связи с вышесказанным целью нашего исследования являлось определение диагностической эффективности методов радионуклидной диагностики — динамической нефросцинтиграфии и синхронизованной с электрокардиографией (ЭКГ) перфузионной ОФЭКТ миокарда в покое — при выявлении микро- и макроангиопатий почек и сердца у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом 2 типа.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Был проведен ретроспективный анализ историй болезни и сцинтиграмм 180 пациентов, находившихся на лечении в Центральной клинической больнице РАН в 2011–2016 гг. В исследование включали пациентов с диагнозом «сахарный диабет 2 типа» либо с нарушением толерантности к глюкозе, которым были проведены динамическая неф- росцинтиграфия (ДНСГ) и перфузионная томосцинтиграфия (ОФЭКТ) миокарда. Критериями исключения являлись: ранее установленный инфаркт миокарда, признаки миокардита, хроническая почечная недостаточность, единственная почка, врожденные нарушения развития (подковообразная почка, l- и s-образное слияние почек), опухолевые заболевания и тяжелая сопутствующая патология (множественное метастатическое поражение, хроническая болезнь почек 4–5 стадии).
Из 180 пациентов (средний возраст — 69,0 ± 11,6 года, соотношение полов М : Ж — 1 : 0,8) 83 был установлен диагноз «сахарный диабет 2 типа» (группа 1), у 52 — выявлено нарушение толерантности к глюкозе без установления диагноза «сахарный диабет» (группа 2), а еще 45 человек, направленные на исследования по другим причинам (боли стенокардитического характера, аритмии неясного генеза, нарушения мочеиспускания, боли опоясывающего характера в поясничной области) и не имевшие патологических отклонений по содержанию глюкозы в крови, составили группу сравнения. Участников исследования разделили на подгруппы по типу проведенного радионуклидного исследования, демографические характеристики подгрупп приведены в табл. 1. Исследования проводились на совме- щенном ОФЭКТ/КТ-томографе Infinia 4 Hawkeye (General Electric, США). Также использовали данные биохимического анализа крови, выполненного за 3 дня до или после радионуклидного исследования, о содержании тропонина, креатинина и гликированного гемоглобина в крови и данные эхокардиографии (ЭКГ) о фракции выброса (ФВ).
Динамическая нефросцинтиграфия позволяет оценить индивидуальную ренальную функцию, изучить нарушения концентрационной и выделительной функций каждой почки, вызванные в том числе нарушением микроциркуляции крови. При ДНСГ определялись относительный почечный захват радиофармацевтического препарата (РФП), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по методу Gates [18], нормализованная по вводимой дозе РФП максимальная амплитуда кривых активность–время для обеих почек, и ее среднее значение. Для косвенной оценки количества функционирующей паренхимной ткани почки визуально анализировали как сами сцинтиграммы, так и ход ренографических кривых с оценкой амплитуды кривой при максимальном накоплении РФП [19]. По совокупности данных для каждого пациента делали вывод о нормальном либо сниженном количестве функционирующей ткани.
Для проведения ДНСГ пациенту вводили внутривенно болюсно 200 МБк меченного технецием диэтилентриаминпентоацетата — 99mTc-ДТПА («Пентатех, 99mTc» производства компании «Диамед», Россия). Запись продолжалась в течение 30 мин в режиме 1 кадр/мин в сочетании с проведением ангионефросцинтиграфии. Для получения информации о сосудистой фазе производилась запись 60 кадров по 1 с непосредственно после введения РФП [18]. Для расчета СКФ записывалась активность в полном шприце и шприце после инъекции по 10 с в матрицу 128 × 128 пикселей с определением разности в счете на полученных сцинтиграммах и определялось суммарное накопление РФП на ренографической кривой между 2 и 3 минутами от начала поступления препарата [18, 19]. Динамическое изображение почек реконструировалось при помощи рабочей станции Xeleris 2.1 (General Electric) в программной среде Renal Analysis (Emory University Hospital, США). Пример реконструкции приведен на рис. 1.
Также рассчитывали СКФ по формуле Кокрофта–Голта по данным о содержании креатинина в сыворотке крови, где К — это коэффициент, для мужчин равный 1,23, для женщин — 1,05 [20].
Для проведения перфузионной томосцинтиграфии миокарда использовался метоксиизобутилизонитрил (РФП «Технетрил» производства компании «Диамед»), который вводили в дозе 750 МБк за 40 мин до исследования. Исследование проводилось в режиме ОФЭКТ, синхронизованной с эхокардиографией, с записью 120 проекций (по 60 — на каждый детектор) с экспозицией 32 с на проекцию. Изображения миокарда реконструировались с помощью программы Quantitative Gated SPECT/Quantitative Perfusion SPECT (Cedars-Sinai Hospital, США). Патологическими считали наличие дефекта перфузии на полярных картах, снижение локальной сократимости в той же области и повреждение более 5 % миокарда. Пример реконструкции приведен на рис. 2. В той же программной среде оценивались объемные показатели сердечного кровотока: конечные систолический (КСО) и диастолический (КДО) объемы (мл) и фракция выброса как отношение разности между КДО и КСО к КДО.
Статистическую обработку данных выполнили в программе STATA-13 MP (StatCorp LP, США). В связи с небольшим объемом выборок и отсутствием нормального распределения в них (оценивалось по критерию Шапиро–Уилка) применяли методы непараметрической статистики (U-критерий Манна–Уитни, тест Вилкоксона для парных сравнений, корреляцию по Спирмену, критерий χ2 Пирсона; конкретные методы для каждого изучавшегося пара- метра указаны в «Результатах исследования»). Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
При анализе сцинтиграмм практически у всех пациентов с сахарным диабетом 2 типа (группа 1) было выявлено снижение количества функционирующей паренхимы почки по сравнению с пациентами группы сравнения (критерий χ2 Пирсона, p = 0,03), в то время как у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (группа 2) значимого снижения количества почечной паренхимы выявлено не было (критерий χ2 Пирсона, p = 0,23).
Скорость клубочковой фильтрации по Gates у пациентов группы 1 и пациентов группы 2 была ниже, чем у пациентов группы сравнения (U-критерий Манна–Уитни, p = 0,0004 и p = 0,0002 соответственно), а у пациентов группы 1 также ниже, чем у пациентов группы 2 (42,7 ± 15,9 против 50,4 ± 16,5 при p = 0,0004) (табл. 2). СКФ, оцененная по методу Кокрофта–Голта, у пациентов группы 1 была ниже, чем у пациентов группы сравнения (U-критерий Манна-Уитни, p = 0,003). У пациентов группы 2 — также ниже, однако различия по этому показателю между ними и пациентами группы сравнения были статистически незначимыми (p = 0,08). При сравнении двух опытных групп было установлено, что СКФ по Кокрофту–Голту ниже у пациентов с СД 2 типа (58,2 ± 23,3 против 73,1 ± 25,9 при p = 0,005).
У пациентов группы 1 СКФ, оцененная по методу Кокрофта–Голта, значимо выше, чем СКФ, оцененная по методу Gates (парный критерий Вилкоксона, p = 0,023). У пациентов группы 2 наблюдали ту же закономерность (p = 0,02). В группе сравнения внутригруповое различие между двумя показателями было статистически незначимым (p = 0,243). Корреляция между значениями СКФ, полученными разными методами, во всех группах была средней силы, статистически значимой (коэффициент корреляции Спирмена r = 0,53 при p = 0,038).
При попарном сравнении групп с помощью критерия Манна–Уитни было показано, что у пациентов группы 1 содержание гликированного гемоглобина и тропонина в крови было выше, чем у пациентов группы сравнения (р = 0,01 и р = 0,0007 соответственно) (табл. 3). То же наблюдали при сравнении значений показателей у пациентов группы 2 и пациентов группы сравнения (p = 0,027 и p = 0,0069 соответственно). При сравнении двух опытных групп выявили значимо несколько более высокое содержание гликированного гемоглобина у пациентов с СД 2 типа (6,96 ± 2,03 против 6,10 ± 0,80 при p = 0,025). Межгрупповые различия по содержанию тропонина были недостоверными (p = 0,38).
Значимых различий между группами пациентов с нормальным содержанием глюкозы в крови и пациентов с нарушением толерантности к глюкозе по показателю фракции выброса, характеризующей сократительную способность миокарда, не выявили ни для перфузионной ОФЭКТ миокарда, ни для ЭКГ (табл. 3). При сравнении значений показателя в группе сравнения и группе пациентов с СД 2 типа наблюдали достоверное снижение ФВ по данным ЭКГ (U-критерий Манна–Уитни, р = 0,01). Межгрупповые различия по показателю по данным перфузионной ОФЭКТ были незначимыми. Также не обнаружили значимых различий по ФВ при сравнении опытных групп между собой при обоих типах исследования.
По результатам проведения перфузионной ОФЭКТ миокарда выяснили, что для пациентов с СД 2 типа частота рубцовых повреждений миокарда (30 %) и площаь по- вреждений, extent (6,4 ± 10,8 %) достоверно выше, чем у пациентов группы сравнения (0 и 0,6 ± 1,1 % при p = 0,02 при расчете критерия χ2 Пирсона и p = 0,02 при расчете U-критерия Манна–Уитни соответственно) (табл. 3). То же наблюдали при сравнении значений показателей в группе пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и группе сравнения (p составил 0,001 для обоих статистических параметров). При сравнении значений показателей опытных групп значимых различий не выявили.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Сходство изменений в скорости клубочковой фильтрации, выявленных у пациентов с нарушением гликемии и пациентов с сахарным диабетом 2 типа, подтверждает предположение о первичном повреждении эндотелия сосудов почек в ходе прогрессирования заболевания, что подтверждается литературными данными [9, 13, 15, 16].
При оценке функциональной способности почек с помощью динамической нефросцинтиграфии у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе была выявлена тенденция к снижению СКФ (в том числе по данным анализа кривых активность–время), в то время как содержание креатинина в сыворотке крови по данным биохимического анализа было нормальным. Это означает, что СКФ, рассчитываемая по формуле Кокрофта–Голта, для таких пациентов неинформативна. По нашему мнению, целесообразно назначать таким пациентам проведение ДНСГ на этапе установления нарушения гликемии натощак для первичной оценки функции почек и принятия решения о проведении нефропротективной терапии. При этом стоит учитывать возможность наличия наравне с микроангиопатией других заболеваний почек, приводящих к снижению их функциональной активности, что является одним из ограничений исследования. Также известно, что при тяжелом нарушении функции почек (при снижении СКФ ниже 15 мл/мин) результаты оценки показателя по методу Gates недостоверны в связи со снижением эффективного регистрируемого счета импульсов детектором гамма-камеры [18, 19].
У пациентов с нарушением толерантности к глюкозе перфузионная ОФЭКТ миокарда позволила определить минимальные рубцовые повреждения миокарда левого желудочка, а также глубину его повреждения на ранней стадии заболевания, при этом содержание тропонина в сыворотке крови оставалось на уровне нормальных значений. Однако перфузионная ОФЭКТ, синхронизированная с ЭКГ, может выявить нарушения перфузии и очагово-рубцовые повреждения, не связанные с нарушением гликемии, что потребует использования дополнительных методов исследования и сопоставления результатов анамнеза с историей заболевания. Это ограничивает применение перфузионной ОФЭКТ миокарда.
В связи с наличием лучевой нагрузки при проведении радионуклидных исследований следует оценивать их целесообразность для пациента. Критерием для их проведения является наличие таких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, как повышенный уровень холестерина, курение, артериальная гипертензия, избыточное питание, гиперстеническое телосложение.
ВЫВОДЫ
В ходе исследования по данным динамической нефросцинтиграфии и перфузионной томосцинтиграфии миокарда были выявлены изменения в почечной и сердечной тканях как у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, так и у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе. Мы рекомендуем назначать динамическую нефросцинтиграфию всем пациентам с нарушением толерантности к глюкозе в рамках диспансерного наблюдения для выявления ранних изменений в сосудах почек и функциональности почечной ткани. Перфузионная ОФЭКТ миокарда может быть назначена при наличии факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Настоящее исследование было ограничено строгими критериями включения, в связи с чем выборки пациентов были небольшими. В настоящее время исследование продолжается. Остается невыясненной роль радионуклидных методов диагностики в прогнозировании развития заболевания и контроле эффективности лечения. Для решения этих задач требуется проведение широкого мультицентрового проспективного исследования достаточной длительности.