Синдром Коэна является наследственным расстройством, которое поражает многие части тела и, кроме описанных Коэном проявлений, характеризуется неярко выраженной микроцефалией, миопией высокой степени, прогрессирующей дистрофией сетчатки, гипермобильностью суставов и особым лицевым фенотипом. Черепно-лицевые аномалии обычно включают в себя толстые волосы на голове и бровях, длинные ресницы, глаза необычной формы (антимонголоидные и дугообразные), закругленный кончик носа, гладкую или укороченную область между носом и верхней губой (фильтр), гипоплазию верхней челюсти и выступающие верхние резцы. Сочетание последних трех признаков нередко приводит к приоткрытию рта, несмотря на полное смыкание челюстей [16]. Дополнительные признаки и симптомы у некоторых людей с этим расстройством включают узкие кисти и стопы и длинные пальцы. Из лабораторных показателей отмечают низкий уровень лейкоцитов (нейтропению), что приводит к частым рецидивирующим инфекционным заболеваниям [17]. Отдельные симптомы сочетаются у больных в различных комбинациях, и их одновременное наличие необязательно при синдроме Коэна.

Дифференциальная диагностика синдрома Коэна затруднена из-за выраженного клинического полиморфизма, в том числе при возрастных изменениях, и проводится в качестве комплексной диагностики при выявлении сразу нескольких синдромов: Прадера–Вилли, Барде–Бидля, Альстрема, Ангельмана, Марфана, Сотоса. Редкий синдром Мирхоссеини–Холмса–Уолтона (OMIM 268050) считается аллельным вариантом синдрома Коэна и во многом имеет схожую клиническую картину [18, 19].

Генетической причиной синдрома являются мутации в гене VPS13B (COH1) [3]. Кроме синдрома Коэна мутации в этом гене могут приводить к несиндромальной умственной отсталости [20] или аутизму [21]. Продукт гена VPS13B — трансмембранный белок, являющийся частью аппарата Гольджи. Его основная роль — это регуляция везикулярного транспорта, а также внутриклеточная сортировка белков. Помимо этого, VPS13B участвует в гликозилировании. Экспрессионный анализ показал наивысшую экспрессию белка в нейронах коры головного мозга [22].

При синдроме Коэна чаще всего находят мутации, приводящие к укорочению белка и, соответственно, потере его функции. В экспериментах сниженная экспрессия белка приводит к уменьшению количества нейронов в культуре клеток гиппокампа, чем можно объяснить микроцефалию и умственную отсталость при синдроме Коэна. А нарушения гликозилирования могут являться причиной аномального распределения жира [23].

Для диагностики синдрома в популяциях с частыми мутациями целесообразно проводить их таргетное секвенирование. Например, в Финляндии 75 % мутантных аллелей представлены делецией c.3348_3349delCT [3], а в изоляте американских амишей сцепленные мутации c.8459T>C и 9258_9259insT составляют 99 % всех аллелей при синдроме Коэна. Возможно также применение метода множественной лигазозависимой амплификации (multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA) или хромосомного микроматричного анализа, т. к. до 30 % случаев обусловлены делециями/дупликациями [24]. Секвенирование по Сэнгеру целого гена нецелесообразно, поскольку в нем 62 экзона, и себестоимость анализа достаточно высока. Альтернативой являются NGS-панели и секвенирование экзома, которое все чаще используют в диагностике умственной отсталости [25]. При синдроме Коэна с его помощью удается установить молекулярный диагноз в 70 % случаев [5].

Описание клинического случая

За консультацией врача-генетика обратилась семья из метисированного абазино-черкесского брака. В семье два здоровых родителя и четверо детей, из которых двое, старший сын 29 лет и дочь 23 лет (рисунок), имеют инвалидность с детства и диагноз «умственная отсталость в стадии имбецильности». У обоих пробандов с рождения отмечена задержка психомоторного развития. В школе учиться не смогли, писать, читать, считать не научились. Речь односложная, больше фразовая. Умственное развитие соответствует 3–5 годам. При осмотре у обоих пробандов отмечена умственная отсталость, микроцефалия (52,5 см у мужчины и 53 см у женщины). Черепно-лицевые аномалии также включали толстые объемные волосы, низкую линию роста волос на лбу и шее, густые брови, миопию высокой степени, короткий фильтр, тонкую верхнюю губу с гипоплазией верхней челюсти (более выражена у мужчины), клювовидный нос с закругленным кончиком. У пациентов выраженный поясничный сколиоз, плосковальгусная деформация стоп, длинные пальцы рук. У мужчины удлиненный проксимальный отдел мизинца, низко посаженные оттопыренные уши, синофриз. У женщины более выраженная умственная отсталость, ожирение 1–2 степени при росте 158–160 см, «приросшие» мочки ушей, мыс вдовы, открытый рот с видными выступающими передними резцами, кариозные зубы, гипотония мышц, стрии на всем теле, отсутствие менархе.

Ввиду значительного клинического полиморфизма заболевания у сибсов клинический диагноз поставлен не был. Мужчине провели массовое параллельное секвенирование полного экзома, в результате чего у него была найдена ранее описанная мутация rs386834107 [6, 26] — однонуклеотидная замена с.7603C>T, приводящая к образованию преждевременного стоп-кодона R2535* в экзоне 42 гена VPS13B. Поскольку в гене 62 экзона, вследствие данной мутации белок оказывается усечен на треть своей длины. Затем провели валидацию данной мутации у всех членов семьи секвенированием по Сэнгеру. Носителями оказались мать, больные сибсы и один из двух здоровых сибсов, что не противоречит типу аутосомно-рецессивного наследования.