В настоящее время при назначении антибактериальных препаратов с узким терапевтическим диапазоном для проведения эффективной и безопасной терапии возможно проведение фармакокинетического исследования (ФКИ) или терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ). Согласно международным рекомендациям, в рамках ТЛМ ванкомицина необходимо проводить измерение равновесных остаточных концентраций (С_trough), расчет площади под фармакокинетической кривой за 24 ч (ПФК₂₄) и определять отношения ПФК₂₄ к минимальной подавляющей концентрации (МПК). Существует ряд ограничений, не позволяющих активно использовать ТЛМ в рутинной практике, зачастую связанных с невозможностью получения большого количества образцов крови для расчета ПФК₂₄ [1, 2].

Применение математического моделирования (ММ) параметров ФК антибактериальных препаратов может быть альтернативой ТЛМ в отдельных клинических ситуациях. Для выбора стартового режима дозирования некоторых антибактериальных препаратов (ванкомицина, аминогликозидов, колистина) были предложены различные варианты ММ, или «медицинские калькуляторы» [3, 4]. Для ванкомицина «медицинский калькулятор» основан на однокомпартментной фармакокинетической модели и позволяет проводить моделирование отношения параметров ФК/ФД для расчета доз препарата с учетом индивидуальных особенностей пациента (пол, возраст, вес, почечная функция), значения МПК [5, 6]. Внедрение в клиническую практику различных вариантов ММ, дает возможность снизить потребность в проведении ТЛМ.

Сведения о возможности ММ параметров ФК в отдельных группах пациентов немногочисленны. Кроме того, существует ряд недостатков, связанных с невозможностью оценки динамики процессов биотрансформации, объема распределения и скорости элиминации антибактериальных препаратов у пациентов с острыми нарушениями функции почек в раннем послеоперационном периоде. Имеют значение также высокая стоимость оборудования и программного обеспечения, необходимого для проведения ММ [7, 8].
Анализ литературы не позволяет сделать однозначного вывода о возможности замены ТЛМ методами ММ, поскольку ограничены данные о сопоставимости результатов этих методик в различных клинических ситуациях.
Таким образом, для совершенствования методики ММ параметров ФК необходимо проведение ФКИ в различных группах пациентов. Данные исследования позволят оптимизировать эффективность и безопасность терапии ванкомицином в отдельных группах пациентов.
Целью работы было сравнение параметров ФК ванкомицина, полученных при ФКИ и с помощью ММ у пациентов хирургического профиля с острым нарушением функции почек.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Проспективное обсервационное исследование было проведено на базе Университетской клинической больницы №1 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова в период с сентября 2016 г. по январь 2018 г. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом 
(№ 05–16 от 18.05.2016).
В исследование включен 61 пациент (из них 47 мужчин и 14 женщин) с гнойно-септическими осложнениями после оперативного вмешательства. Средний возраст составил 60,59 ± 12,23 года. В послеоперационном периоде пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от наличия острого почечного повреждения (ОПП) [9]: 1-я группа — пациенты с ОПП (n = 35; 66,6%), 2-я группа — без ОПП (контрольная группа) (n = 26; 33,4%). В группе с ОПП преобладали пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек:
1-я стадия ОПП была диагностирована у 19 (31,1%) пациентов, 2-я стадия у 13 пациентов (21,3%), 3-я стадия у 3 пациентов (4,9%) Подробная характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Группы были сравнимы по основным клиническим характеристикам, однако в группе с ОПП пациенты были достоверно старше (р = 0,004). В послеоперационном периоде в группе с ОПП уровень альбумина у больных был выше, чем в группе сравнения (р = 0,047).

Режим назначения ванкомицина

Все пациенты с инфекционными осложнениями получали ванкомицин (Эдицин) (Сандоз; Словения). Режим дозирования ванкомицина определяли в соответствии с инструкцией по медицинскому применению из расчета 15–20 мг/кг массы тела (максимальная суточная доза не превышала 2 г) с учетом функции почек на основе расчетных значений клиренса креатинина (КК, мл/мин) по формуле Кокрофта Голта. Ванкомицин вводили внутривенно капельно в течение 60 мин каждые 12 ч [10]. Последующая коррекция режима дозирования проводилась через 24–48 ч с учетом расчетного значения КК.
Пациенты с ОПП получали достоверно более низкие суточные дозы ванкомицина, чем пациенты без нарушений функции почек (928,6 ± 275 мг и 1637,9 ± 515,8 мг соответственно; р < 0,0001). Длительность антибактериальной терапии зависела от тяжести инфекционных осложнений, локуса, результатов микробиологического исследования и индивидуальной переносимости терапии и составила 9,61 ± 3,8 сут. Достоверно длительность терапии в группах не различалась (9,17 ± 3,6 и 10,19 ± 4 сут. соответственно; р = 0,353).

Параметры фармакокинетики ванкомицина по данным фармакокинетического исследования на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии

Всем пациентам, включенным в исследование, проводили забор образцов крови для ФКИ в соответствии с рекомендациями по ТЛМ ванкомицина [1]. Для определения равновесных концентраций C_peak (через 60 мин после окончания внутривенной инфузии) и С_trough (за 60 мин перед введением очередной дозы препарата) взятие образцов крови проводили через 48 ч от начала (1) и на момент завершения антибактериальной терапии (2) [11].
Подготовку образцов проводили путем осаждения белков метанолом. Количественное определение проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе Agilent 1260, оснащенном градиентным насосом, дегазатором, автосамплером и тандемным масс-селективным детектором Agilent 6460 (AgilentTechnologies; США). Хроматографическое разделение проводили на колонке ZorbaxEclipse Plus-C18 2,1 × 50 мм, 1,8 мкм с предколонкой Zorbax Eclipse Plus C18 12,5 × 2,1 мм, 1,8 мкм.
На основании полученных равновесных значений С_peak и С_trough проводили расчет ПФК24 с помощью уравнений динамики как сумму различных фаз («метод трапеций») [12]:

форм. 1

где Lintrap — площадь под фармакокинетической кривой линейной фазы инфузии:

форм. 2

где T_inf — продолжительность инфузии (ч).

Logtrap — площадь под «логарифмической» фазой элиминации:

форм. 3

где τ — время между инфузиями (ч).

Методика проведения математического моделирования

Математическое моделирование проводили с использованием компьютерной программы R 4.3.0 [12]. Определяли расчетные значения С_peak, С_trough и ПФК₂₄ с использованием уравнений «динамики» для однокомпартментной модели через 48 ч от начала (1) и на момент завершения антибактериальной терапии (2) [13] по формулам:

форм. 4

форм. 5

где Dose — разовая доза ванкомицина (мг),

T_inf — продолжительность инфузии (ч),

τ — время между инфузиями (ч),

K_el — предсказанная константа элиминации (ч–1),

V_d — кажущийся объем распределения (л/кг):

V_d = 0,7 × М ;

где М — абсолютная масса тела пациента (кг).

Для расчета предсказанной константы элиминации применяли следующее уравнение [14]:

K_el = 0,00083 × КК + 0,0044 ;

где КК — клиренс креатинина (мл/мин) по Кокрофту–Голту:

форм. 6

Для расчета ПФК₂₄ применяли «метод трапеции»:

форм. 7

Статистический анализ проводили с помощью пакета прикладных программ IBMSPSS Statistics 18.0. и R 3.4.0. Данные представлены в виде средних величин (М) и среднего квадратичного отклонения (SD) для нормально распределенных непрерывных величин; медианы (Me) и интерквартильного размаха (IQR) для остальных случаев и частот для категориальных переменных. Нормальность распределения проверяли с помощью теста Шапиро–Уилка. Достоверность различий частот определяли при помощи точного критерия Фишера. Достоверность различий среднего арифметического в группах определяли при помощи дисперсионного анализа (ANOVA). Помимо дисперсионного анализа, использовали непараметрические методы, определяли достоверность различия средних рангов между двумя группами с помощью U-критерия Манна–Уитни–Уилкоксона. Различия считали статистически достоверными (статистически значимыми) при р < 0,05. Для установления корреляционных связей между клинически значимыми параметрами фармакокинетики, С_trough и ПФК24, использовали корреляционный анализ по Спирмену.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При сравнении параметров ФК ванкомицина по данным ФКИ и ММ через 48 ч от начала (1) и на момент завершения антибактериальной терапии (2) было установлено, что фактические значения K_el1 были достоверно выше расчетных значений по данным ММ (0,109 (0,08–0,15) и 0,06 (0,04–0,072) соответственно; р < 0,0001). Фактические значения равновесных C_trough1 были достоверно ниже значений, полученных при ММ (11,32 (8,1–16,4) и 16,59 (14,03–24,8) соответственно; р = 0,004). При этом значения C_trough2 по данным ФКИ и ММ достоверно не различались. Через 48 ч от начала антибактериальной терапии значения ПФК₂₄ достоверно не различались (р = 0,715). На момент завершения антибактериальной терапии фактические значения ПФК242 были достоверно выше расчетного уровня (564,04 (409,5–751,9) и 347,03 (267,43–479,99) соответственно; р = 0,011) (табл. 2).
При сравнении параметров ФК по данным ФКИ и ММ в группах с ОПП и без ОПП достоверных различий не получено, за исключением фактических значений уровня K_el1 (р = 0,037), которая была достоверно выше у пациентов с нарушениями функции почек (табл. 2).
Параметры ФК ванкомицина, полученные в ходе ФКИ, демонстрируют высокую вариабельность значений С_trough и ПФК₂₄ как на момент начала, так и по завершении антибактериальной терапии (рис. 1). Это можно объяснить индивидуальными особенностями ФК ванкомицина в представленной выборке на фоне стандартного режима дозирования. Однако полученный разброс ФК параметров ванкомицина по данным ММ и достоверное отличие от фактических результатов ФКИ ограничивают возможность применения данного варианта ММ в группе пациентов с острыми нарушениями функции почек.
В группе пациентов, у которых уровень равновесных C_trough достигал 10–15 мкг/мл, значения ПФК₂₄ были выше 400 мкг × ч /мл как через 48 ч от начала терапии (рис. 2), так и на момент завершения антибактериальной терапии (рис. 3). По данным корреляционного анализа была получена положительная корреляционная связь между значениями равновесных C_trough и ПФК₂₄ (r = 0,964; p < 0,001).

Прогнозирование вероятности достижения целевого отношения ФК/ФД

Полученные значения ПФК₂₄ в ходе ФКИ свидетельствуют о высокой вероятности достижения целевого отношения ФК/ФД (ПФК₂₄/МПК > 400) в случае, если МПК = 1 мкг/мл для Staphylococcus aureus. Исключение составляет группа пациентов, в которой значение равновесных C_trough было ниже 10 мкг/мл; в этом случае целевое отношение ФК/ ФД было отмечено у 55% пациентов. В случае увеличения значений МПК до 1,5 и 2 мкг/мл вероятность достижения целевого отношения ФК/ФД в группе пациентов, где C_trough был 10–15 мкг/мл, снижается до 30%, в группе, где C_trough составлял 15–20 мкг/мл — снижается до 70% (рис. 3). Гипотетически целевое отношение ФК/ФД при увеличении МПК до 2 мкг/мл возможно лишь в случае достижения C_trough 20 мкг/мл и выше (рис. 3).
При сравнении результатов прогнозирования отношения ПФК24/МПК у пациентов на момент завершения антибактериальной терапии, целевых значений ФК/ФД (> 400) в большинстве случаев достигали пациенты, у которых уровень C_trough был выше 10–15 мкг/мл ().

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В ходе исследования было выявлено, что при стандартном подходе к дозированию ванкомицина у пациентов хирургического профиля с острыми нарушениями функции почек фактические значения С_trough через 48 ч от начала терапии достоверно отличались от значений по данным ММ (11,32 (8,1–16,4) и 16,59 (14,03–24,8) мкг/мл соответственно; р = 0,004).
Наши данные согласуются с результатами других исследований, в которых была отмечена высокая вариабельность параметров ФК, а также отношения ПФК24/МПК > 400 у пациентов в отделениях интенсивной терапии, которым проводили антибактериальную терапию ванкомицином в стандартных дозах [15, 16].

Различия в результатах ФКИ и ММ могут быть связаны с рядом недостатков большинства математических моделей. В однокомпартментных ММ используют в основном для расчетов фиксированные значения V_d — среднюю величину 0,7 л/кг. По данным ФКИ вариабельность этого параметра составляет от 0,2 до 1,25 л/кг и зависит от объема циркулирующей крови, уровня альбумина и т. д. Для расчета Kel используют значение КК по Кокрофту–Голту. В настоящее время не существует идеальной формулы для оценки скорости элиминации лекарственного препарата по уровню эндогенного креатинина [17, 18].

Ряд авторов отмечают в своих исследованиях, что метод применения стандартных номограмм или ММ для предсказания параметров ФК имеет ряд ограничений. Во- первых, большинство этих методов были валидированы на ограниченной популяции здоровых добровольцев или пациентов в стабильном состоянии. Во-вторых, целевые значения равновесных С_trough рассматривались в пределах 5–10 мкг/мл. В настоящее время диапазон целевых концентраций вырос до 15–20 мкг/мл с учетом результатов микробиологических исследований [19, 20].
Другая актуальная тема для дискуссии — наличие необходимости достигать столь высоких значений С_trough и отношения ПФК₂₄/МПК на уровне 400 или выше. По данным локального микробиологического мониторинга при значениях МПК, равных 1 или < 1 мкг/мл, достижение диапазона С_trough 15–20 мкг/мл не обязательно [21].
В ходе ретроспективного исследования было показано, что более 30% пациентов достигали целевого отношения ПФК₂₄/МПК > 400 даже при С_trough ниже 15 мкг/мл. По данным регрессивного анализа значение С_trough на уровне 10,8 мкг/мл являлось предиктором достижения целевого отношения ПФК₂₄/МПК > 400 [22].

По данным нашего исследования у больных на фоне стандартных режимов дозирования ванкомицина была отмечена положительная клинико-лабораторная динамика, хотя значения С_trough находились в пределах 10–15 мкг/мл (табл. 2). Достижение целевого отношения ПФК₂₄/МПК > 400 можно объяснить результатами микробиологического мониторинга в нашем ЛПУ (S. aureus, МПК ванкомицина < 1 мкг/мл в 60–70% случаев).
В ходе прогнозирования вероятности достижения целевого отношения ФК/ФД при повышении уровня МПК до 1,5 и 2 мкг/мл риск эффективности АБТ ванкомицином снижается в 30 и в 70% случаев.
Получены данные, что индивидуальное изменение режимов дозирования с помощью ММ на основе результатов расширенного ФКИ (С_trough, С_peak, ПФК₂₄) имело преимущество по сравнению с режимом дозирования по данным мониторирования С_trough [23].
Результаты ФКИ для особых групп пациентов необходимы для разработки ММ параметров ФК и определения оптимальных режимов дозирования ванкомицина. Данные этих исследований служат основой для создания популяционных математических моделей, что требует увеличения количества ФКИ у пациентов в различных когортах [24, 25].

ВЫВОДЫ

Результаты нашего исследования свидетельствуют о высокой вариабельности параметров ФК ванкомицина, полученных различными методами. Различия параметров ФК по данным ФКИ и ММ подтверждают необходимость ТЛМ у пациентов с нарушениями функции почек в послеоперационном периоде. Антибактериальная терапия ванкомицином с учетом C_trough по данным ТЛМ позволяет повысить безопасность терапии у больных с острыми нарушениями функции почек. Эффективность антибактериальной терапии ванкомицином ограничена чувствительностью возбудителя (МПК) и требует расчета отношения ПФК₂₄/МПК. Необходимо продолжить ФКИ ванкомицина у больных с острыми нарушениями функции почек в послеоперационном периоде для усовершенствования методики ММ в представленной когорте.