В настоящее время успехи МРТ-нейровизуализации обусловлены возможностью не только оценить мельчайшие анатомические структуры головного мозга, но и увидеть, как функционирует головной мозг, как изменяется его метаболизм, осуществляются его кровоснабжение и ликвороциркуляция. Одним из методов функциональной МР-визуализации является фазово-контрастная МРТ (ФК-МРТ), позволяющая одновременно получить информацию об артериальном, венозном кровотоках и ликворотоке. В классическом варианте при ФК-МРТ используют биполярные градиенты (одинаковой магнитуды, но противоположных направлений) с двойным сбором данных и последующей их субтракцией. При этом фазы стационарных спинов взаимно вычитаются и обнуляются, тогда как фазы движущихся спинов изменяются пропорционально скорости их перемещения, поскольку в движущихся средах магнитуда первого и второго градиентов не равны за счет пространственного смещения протонов; разница магнитуды обусловлена как раз скоростью перемещения протонов воды, что и дает возможность вычислять скоростные и прочие характеристики потока [1]. Синхронизируя импульсную последовательность с сердечным циклом, получают серию изображений, содержащую скоростную информацию, которая может быть соотнесена с фазами сердечного цикла. Таким образом, при одном сканировании получают фазовые и магнитудные изображения, содержащие и скоростные, и анатомические данные.

Наиболее широкое применение метод ФК-МРТ нашел в оценке ликворотока и его изменений при гидроцефалиях, включая оценку эффективности их хирургического лечения [2]. Однако возможность быстро, неинвазивно и независимо от исследователя оценить скоростные и объемные показатели артериального, венозного кровотоков и ликворотока и их временную взаимосвязь по отношению к фазам сердечного цикла, а также возможность исследования функциональных свойств артерий, вен и синусов, ликворных пространств, определяющих внутричерепной комплаенс [3], делает метод оптимальным инструментом для изучения заболеваний ЦНС, в основе которых может лежать нарушение баланса указанных интракраниальных компонентов. Одной из таких болезней является церебральная микроангиопатия (ЦМА), или болезнь мелких сосудов, под которой понимают совокупность нейровизуализационных, морфологических и ассоциированных с ними клинических признаков, обусловленных поражением мелких артерий, артериол, капилляров и венул [4]; в России входит в более широкое понятие дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭП) [5]. Социальная значимость ЦМА крайне велика: с ней связано не менее 20% всех случаев инсультов и 45% деменций [6]. Несмотря на единодушное признание в мире ведущей роли артериальной гипертензии (АГ) и возраста в развитии ЦМА [4], значительно число случаев развития данной патологии у лиц старшего возраста и пожилых с отсутствием АГ или неоднозначности их причинно-следственных связей [7]. Подобные наблюдения инициировали исследования роли иных факторов риска и патофизиологических механизмов развития ЦМА [6], таких как ранняя дисфункция эндотелия с повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и развитием вазогенного отека коры и повреждения белого вещества головного мозга, что, в свою очередь, приводит к нарушению вено- и ликвороциркуляции у этих пациентов [8]. Исследований по изучению значимости нарушений кровотока и ликворотока в поражении мозга у больных с ЦМА разной степени выраженности до настоящего времени практически не проводилось. Уточнение патогенетической значимости данного механизма повреждения мозга может стать основой принципиально новых подходов к ведению и лечению больных с ЦМА, а метод ФК-МРТ, как уже было указано, оптимален для этой задачи, поэтому и был использован в нашем исследовании. Целью данной работы было провести анализ значимости нарушений церебрального артериального, венозного кровотоков и ликворотока в формировании МРТ-признаков ЦМА.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В основную группу было включено 96 пациентов с ЦМА (31 мужчина и 65 женщин, средний возраст — 60,91 ± 6,57 лет), обратившихся в Научный центр неврологии. Критерии включения пациентов в исследование: наличие когнитивных жалоб; наличие изменений на МРТ, соответствующих признакам ЦМА по стандартам STRIVЕ (недавно случившиеся малые субкортикальные инфаркты, лакуны, гиперинтенсивность белого вещества (ГИБВ), расширенные периваскулярные пространства (ПВП), микрокровоизлияния (МКР), атрофия вещества головного мозга) [9]. Критерии исключения: наличие деменции, выраженность которой затрудняет проведение исследования; наличие иных причин инсульта и поражения мозга; наличие афазии; противопоказания для МРТ- исследования; наличие тяжелой соматической патологии; атеросклеротическое поражение магистральных артерий головы и шеи со стенозом более 50%. Контрольную группу составили 23 здоровых добровольца (8 мужчин и 15 женщин, средний возраст — 59,13 ± 6,56 лет), без клинических и МРТ-данных наличия сосудистой и дегенеративной патологии головного мозга. Всем больным и лицам группы контроля проводили общее, неврологическое и нейропсихологическое обследования, оценку независимости поведения в повседневной жизни, МРТ головного мозга.
МРТ головного мозга проводили на магнитно-резонансном томографе Magnetom Verio (Siemens AG; Erlangen, Германия) с величиной магнитной индукции 3,0 Тесла и использованием 12-канальной головной катушки. План исследования включал проведение рутинной МРТ для оценки диагностических МРТ-признаков ЦМА, фазово- контрастной МРТ для определения показателей кровотока и ликворотока.

Рутинная клиническая МРТ включала режимы: Т2-спин-эхо, 3D Т1mpr, FLAIR, ДВИ (диффузионно- взвешенные изображения), SWI (susceptibility weighted imaging — изображения, взвешенные по магнитной восприимчивости). Анализ изображений проводили в программе для работы с медицинскими изображениями RadiAnt DICOM Viewer, version 3.0.2 (Medixant; Познань, Польша) с оценкой МРТ-признаков ЦМА в соответствии со стандартами STRIVE. По данным ДВИ, у больных отсутствовали острые и подострые лакунарные инфаркты, в связи с чем далее этот признак не обсуждали. На рис. 1 представлена схема исследования МРТ-признаков ЦМА по соответствующим им основным МРТ-режимам, принципы оценки МРТ-признаков по локализации и выраженности. Пациенты были разделены на группы по степени общей выраженности изменений белого вещества полушарий большого мозга по шкале Fazekas: F1 — единичные очаги, F2 — единичные и частично сливные очаги, F3 — сливные очаги [12, 13].

Фазово-контрастную МРТ использовали для оценки интракраниального кровотока и ликворотока. Сбор данных проводили в условиях синхронизации по датчику периферического пульса. Сердечный цикл охватывали за 32 кадра. Параметры сканирования составили:
TR = 28,7 мс, TE = 8 мс, толщина среза — 5,0 мм, поле обзора — 101 × 135 мм, матрица 256 × 192 пикселей, V_enc (velocity encoding value, значение скорости кодирования) для ликворотока составило 5–20 см/с, для кровотока — 60–80 см/с. Плоскость среза была ориентирована строго перпендикулярно направлению кровотока во внутренних сонных артериях (ВСА) и позвоночных артериях (ПА) на уровне С2–С3 позвонков, направлению ликворотока на уровне водопровода мозга, а также перпендикулярно кровотоку в прямом и верхнем сагиттальном синусах (рис. 2). Изображения обрабатывали в программе Bio Flow Image, Flow Analysis Software, Version 04.12.16 (Франция). Рассчитывали: объемный кровоток в ВСА и ПА, и их суммацию — общий церебральный артериальный кровоток (total arterial blood flow, tABF) (мл/мин.); венозный кровоток по верхнему сагиттальному синусу (superior sagittal sinus venous blood flow, sssVBF) (мл/мин.), прямому синусу (straight sinus venous blood flow, stVBF) (мл/мин.); ударный объем ликвора (aqueduct liquor flow, aqLF) (мм³/с) и площадь водопровода мозга (Saq) (мм²).
Для оценки упруго-эластических свойств (жесткости) артериальной сосудистой стенки рассчитывали индекс артериальной пульсации (pulsatility index, Pi) по формуле:

Pi = (V_max – V_min) / V_mean,

где V_mean — среднее значение кровотока в течение сердечного цикла, V_max и _Vmin — максимальные и минимальные значения кровотока соответственно; индекс интракраниального комплаенса (index of intracranial compliance, ICC) = ударный объем ликвора (мм³/с) на уровне водопровода мозга, деленный на артериальный пульсовой объем (мм³/с), равный площади под кривой артериального кровотока выше среднего значения кровотока в течение сердечного цикла. Повышение данного индекса отражает снижение инракраниального комплаенса. В свою очередь, интракраниальный комплаенс отображает способность интракраниального компартмента (включающего головной мозг, ликвор, кровь в сосудах) приспосабливаться к изменению объема одного из его составляющих или появлению чужеродного образования (например, гематомы или опухоли) без выраженного изменения внутричерепного давления.
Статистическую обработку данных проводили с использованием программного пакета IBM SPSS Statistics 23.0 (IBM Company; США). В случае зависимой переменной количественного типа для оценки влияния независимой качественной переменной использовали одномерный дисперсионный анализ ANOVA c последующим попарным сравнением (между уровнями группирующей переменной) и поправкой по методу наименьшей значимой разности (НЗР).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика МРТ-признаков у больных с ЦМА представлена в таблица. У 94 (97,9%) пациентов в семиовальных центрах и у всех пациентов в подкорковых структурах были выявлены ПВП >10, поэтому в анализ брали только данные по степени расширения ПВП.

Связь церебрального артериального кровотока с МРТ-признаками ЦМА

Статистически значимые (р < 0,05) различия получены для показателей артериального кровотока при разной выраженности ГИБВ, лакун, расширенных ПВП и атрофии в теменной, височной и затылочной коре. Связи tABF, Pi с выраженностью МКР и атрофией в других отделах коры не обнаружено. Сопоставление средних (метод НЗР) показало статистически значимое снижение tABF и повышение Pi при ГИБВ стадии Fazekas 3 по сравнению с контролем и другими стадиями Fazekas, постепенное снижение tABF и повышение Pi практически для всех групп выраженности лакун по сравнению с группой, в которой они отсутствуют (рис. 3).

Связь церебрального венозного кровотока с МРТ-признаками ЦМА

Проведенный анализ ANOVA показал статистически значимые различия показателей венозного кровотока по верхнему сагиттальному и прямому синусам (stVBF, sssVBF) между контролем и группами с разной выраженностью ГИБВ. Дальнейшее апостериорное сравнение средних данных показателей методом НЗР выявило статистически значимое снижение stVBF, sssVBF при ГИБВ стадии Fazekas 3 по сравнению с контролем, а stVBF — и по сравнению со стадией Fazekas 2 (рис. 4).
Аналогично были получены достоверные различия между показателями венозного кровотока для группы контроля и пациентов с ЦМА с разной выраженностью лакун в белом веществе и подкорковых структурах; при этом выявлено статистически значимое снижение stVBF, sssVBF в группе больных с числом лакун 5–10 и > 10 в белом веществе по сравнению с группой без лакун; снижение stVBF в группе больных с числом лакун 5–10 и > 10 и снижение sssVBF в группе больных с числом лакун > 10 и < 5 в подкорковых ганглиях по сравнению с группой без лакун (рис. 4).
Для МКР были показаны статистически значимые различия по венозному кровотоку между группой контроля и пациентами с юкстакортикальной локализацией МКР в разных отделах мозга. Проведенное апостериорное сравнение средних методом НЗР показало статистически значимую связь снижения в sssVBF и stVBF в группе ранних (< 5) МКР в юкстакортикальном БВ теменных долей по сравнению с больными без МКР, снижения в sssVBF группе ранних (< 5) МКР в глубоком БВ задних отделов лобных долей по сравнению с больными без МКР.
Анализ ANOVA показал статистически значимые различия показателя sssVBF между контролем и группами больных с расширенными ПВП, а stVBF, sssVBF — с наружной атрофией в височной и теменных долях.

Связь ликворотока и интракраниального комплаенса с МРТ-признаками ЦМА

Для показателей ударного объема ликвора (aqLF), площади водопровода (Saq) и коэффициента интракраниального комплаенса (ICC) были получены достоверные различия между группой контроля и группами пациентов с разной выраженностью ГИБВ (статистически значимое снижение aqLF, Saq, ICC при ГИБВ стадии Fazekas 3 по сравнению с контролем и всеми другими стадиями Fazekas); Saq, ICC между контролем и группами с разной выраженностью лакун в БВ (увеличение Saq и ICC в группе больных с числом лакун > 10 по сравнению с группой без лакун) (рис. 5); aqLF, Saq, ICC между контролем и группами больных с юкстакортикальными МКР в разных отделах мозга (увеличение aqLF, Saq, ICC в группе больных с 5–10 МКР в юкстакортикальном БВ височных и теменных долей по сравнению с больными без МКР и ранними (< 5) МКР).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Проведено исследование, направленное на изучение роли изменений артериального, венозного кровотока и ликворотока, измеренных методом ФК-МРТ, в формировании МРТ-признаков ЦМА, согласно международным стандартам STRIVE [9]. В ранее проводимых работах значимость изменений определяли лишь по сопоставлению с лейкоареозом (ГИБВ) и лакунами [14]. Многообразие сочетаний признаков ЦМА, определяющих гетерогенность МРТ-форм возраст-зависимой ЦМА, отсутствие однозначного влияния выраженности ГИБВ и других МРТ- признаков на тяжесть клинических проявлений ЦМА позволили предположить, что особенности формирования нейровизуализационных проявлений также обусловлены сочетанием нарушений в компонентах интракраниального гомеостаза, определяемых доктриной Монро–Келли, при преобладании какого-либо из них.

В настоящем исследовании выявлено постепенное изменение показателей кровотока и ликворотока с нарастанием выраженности ГИБВ по стадиям Fazekas. Однако статистически значимая связь снижения tABF, повышения Pi, снижения stVBF, sssVBF и повышения aqLF, Saq, ICC выявлена только при ГИБВ стадии Fazekas 3 по сравнению с контролем. Одновременность нарушений кровотока и ликворотока при выраженной ГИБВ — главного МРТ-признака ЦМА — свидетельствует о сложности и многокомпонентности определяющих ее механизмов, приводящих к нарушению интракраниального гомеостаза. Полученные данные согласуются с результатами морфологических исследований ЦМА с артериальной гипертензией (АГ), указывающими на наличие в развернутой стадии не только изменений, связанных с ишемией вследствие артериолосклероза, но и венозного коллагеноза с застоем и отеком головного мозга [15].

Нужно отметить, что данные о характере изменений артериального кровотока у больных с ЦМА по мере прогрессирования ГИБВ также неоднозначны: в литературе описано как его снижение [16], так и отсутствие связи между развитием лейкоареоза и снижением церебрального кровотока [14]. В дальнейшем исследовании связи ГИБВ и церебрального кровотока [17] показано, что исходное более тяжелое поражение ГИБВ развивалось до снижения церебрального кровотока, а не снижение церебрального кровотока предшествовало прогрессированию поражения ГИБВ. Это позволило исследователям сделать вывод о том, что уменьшение объема мозговой ткани приводит к редукции церебрального кровотока. Полученные нами данные о повышении артериального кровотока при ГИБВ стадии Fazekas 1 и отсутствие достоверного снижения кровотока на стадии Fazekas 2 по сравнению с контролем подтверждают значение неишемических механизмов в развитии ранней ГИБВ и возможную редукцию кровотока в ответ на повреждение вещества головного мозга при выраженной ГИБВ [3].

В нашем исследовании установлено влияние постепенного снижения кровотока на увеличение числа лакун, что совпадает с данными других исследований [18] и свидетельствует об однозначной роли ишемии в их формировании. В исследовании также выявлена связь снижения кровотока в верхнем сагиттальном и прямом синусах, а также повышения ликворотока и индекса интакраниального комплаенса с формированием множественных лакун, что, по всей вероятности, отражает тяжесть поражения головного мозга больных на стадии множественных лакун [19].

Обращает на себя внимание тот факт, что повышение артериальной пульсации в проведенном исследовании было универсально связано с нарастанием количества лакун и выраженности ГИБВ, что согласуется с данными других исследований [18], а также с расширением ПВП (ранее в литературе не обсуждалось). Повышение индекса артериальной пульсации служит признаком снижения упругости стенок артерий, что обусловлено изменением их свойств вследствие высокой проницаемости и пропитывания стенки и последующим артериолосклерозом у больных ЦМА с АГ и без АГ [20]. Увеличение артериального пульсового давления не способно демпфироваться за счет виндкессел-эффекта, и гораздо большая пульсация может переходить к венозным сосудам [21]. Это затрудняет дренирование интерстициальной жидкости в ПВП с накоплением токсичных продуктов метаболизма и их блоком, что проявляется расширением ПВП и признаками повреждения вещества головного мозга — ГИБВ [22]. Последнее активно обсуждают в литературе в свете недавно описанной системы дренирования мозга — глимфатической системы [23], может служить объяснением полученных в исследовании ассоциаций артериальной пульсации с величиной ПВП и стать дополнительным обсуждаемым механизмом развития ГИБВ. Кроме того, в литературе обсуждают связь церебрального венозного коллагеноза с венозной ишемией, увеличением сосудистого сопротивления, нарушением циркуляции интерстициальной жидкости и повреждением ГЭБ с развитием вазогенного отека, что в свою очередь является одним из объяснений формирования ГИБВ наряду с ишемическими механизмами [22]. Окончательно не установлено, вызвано повреждение венул гидравлическим ударом или является самостоятельным патологическим процессом. В этом свете интересен тот факт, что традиционное распространение ГИБВ (лейкоареоза) соответствует зоне глубокого венозного оттока, тогда как в поверхностной зоне венозного оттока изменения значительно менее выражены. Но в то же время нами были получены статистически значимые связи снижения венозного кровотока в прямом и верхнем сагиттальном синусах с формированием ранних (< 5) микрокровоизлияний, подтверждающие важную роль кортикальных вен в поддержании интракраниального комплаенса (податливости) мозга [24] и их повреждении и разрывах при срыве механизмов ауторегуляции.

Особенности формирования микрокровоизлияний и их связь с изменениями кровотока и ликворотока заслуживают отдельного обсуждения. Единичные и множественные МКР выявляли более чем у трети больных. Проведенный анализ показал, что большинство из них располагалось в равной степени в подкорковых структурах или юкстакортикально, а у 56,8% больных — одновременно в подкорковых структурах и субкортикально [25]. Последнее представляет значительный интерес, так как существуют заключения о связи локализации МКР с характером патологического процесса: в подкорковых ганглиях — с АГ, юкстакортикальных и корковых — с церебральной амилоидной ангиопатией [26]. Поскольку у данной выборки больных отсутствовали лобарные и поверхностные кровоизлияния, наличие которых является опорным признаком при диагностировании церебральной амилоидной ангиопатии (ЦАА) in vivo, нельзя исключить для части случаев раннюю ЦАА, учитывая верхнее возрастное ограничение пациентов в нашем исследовании. В то же время МКР были наиболее выражены в группе Fazekas 3, которая в том числе характеризовалась множественными лакунами, наличие которых нетипично для ЦАА [27]. Недавно проведенное сопоставление данных МРТ и ПЭТ с Питсбургским контрастом показало, что одновременное расположение МКР в подкорковых структурах и субкортикально более характерно для гипертензивной ЦМА, а не ЦАА [28]. Полученные ранее на нашей выборке пациентов корреляции МКР юкстакортикального и глубокого расположения с объемом поверхностных вен, а МКР глубокого и перивентрикулярного расположения — с объемом глубоких вен [29], позволили предположить вероятную роль венозного застоя в соответствующих зонах в развитии МКР определенной локализации, подобно тому как это происходит при церебральных тромбозах вен и венозных синусов. Такой предполагаемый механизм может объяснить одновременность их локализации в подкорковых структурах и в субкортикальном белом веществе. Последующее проспективное наблюдение за этими больными позволит уточнить прогностическую ценность локализации МКР и сочетания с другими МРТ-признаками для уточнения ранних маркеров ЦАА. Последнее крайне актуально, поскольку бесконтрольный прием антиагрегантов пожилыми больными, является одним из ведущих факторов риска развития у них лобарных кровоизлияний.

ВЫВОДЫ

Установленные взаимосвязи изменений в артериальном и венозном кровотоках и ликворотоке у больных ЦМА с МРТ- проявлениями позволяют предполагать патогенетическую значимость в развитии ЦМА механизмов, связанных с нарушением гомеостаза Монро–Келли. Наиболее вероятно, что инициирующей стадией дисбаланса гомеостаза Монро–Келли является повышение пульсации артерий, о чем свидетельствует универсальная связь данного показателя с основными клиническими проявлениями (когнитивными расстройствами и нарушениями ходьбы) и всеми диагностическими МРТ-признаками ЦМА. Это обусловливает клиническую значимость применения анализа МР-признаков STRIVE и показателей кровотока и ликворотока по данным ФК-МРТ при индивидуальном наблюдении больных с ЦМА для оценки эффективности проводимого лечения и профилактики.