Сосудистые поражения головного мозга у пожилых людей являются важной не только медицинской, но и социально-экономической проблемой. По данным ряда авторов, когнитивные нарушения сосудистого генеза выявляют у 5–22% пожилых людей [1, 2]. В отечественной литературе такие расстройства традиционно рассматривают в рамках дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ). Определенное место в клинической картине ДЭ занимают мнестические расстройства, включая снижение вербальной оперативной памяти (ВОП) [3–5]. Патоморфологической основой когнитивных нарушений при ДЭ являются диффузные и множественные лакунарные очаговые изменения в подкорковом белом веществе и коре головного мозга, причем наиболее часто встречающиеся подкорковые нарушения связаны с атеросклеротическим поражением или липогиалинозом мелких пенетрирующих артерий, кровоснабжающих глубинные отделы мозга [4]. Многочисленные исследования свидетельствуют, что нейрохимической основой сосудистых когнитивных нарушений является ацетилхолинергическая недостаточность. Причиной ее возникновения при ДЭ служит ишемическое поражение перивентрикулярного белого вещества, в котором проходят, в том числе, ацетилхолинергические аксоны [6]. Необходимость ранней диагностики когнитивных нарушений не вызывает сомнений, так как своевременное проведение адекватной терапии именно на ранних стадиях заболевания наиболее эффективно и позволяет улучшить прогноз. Когнитивную деятельность сопровождает координированная обработка информации в распределенных областях мозга. Нарушение коммуникаций в нейронных сетях приводит к ошибкам сопряженности информации, поступающей из различных областей мозга, и, как следствие, к когнитивной дисфункции. Неполная синхронизация новой коры со структурами древней и старой коры, подкорковыми образованиями и мозжечком сопровождается нарушением высших психических функций, включая процессы памяти. Эти процессы можно наблюдать при нормальном старении, особенно при сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях мозга, и часто они вызваны потерей белого вещества, обеспечивающего коммуникации между различными образованиями мозга [7, 8].

Связанность компонентов системы в единое целое называют коннективностью; это определение можно отнести и к работе мозга. Коннективность, по данным фМРТ покоя, определяют по синхронизации BOLD (blood oxygen level-dependent) сигнала в различных областях мозга. Коннективность, по данным фМРТ покоя и фоновой электроэнцефалографии, связана с когнитивными функциями, в том числе и с памятью. В общем случае снижение коннективности между различными областями мозга приводит к когнитивной дисфункции [9,10].
Нормальное функционирование нервных сетей зависит от адекватного соответствия метаболических потребностей и кровоснабжения. Коннективность в нейронных сетях при ДЭ закономерно снижается, как и когнитивные функции, что связано с гибелью нейронов и их аксонов в различных образованиях мозга. Повреждения белого вещества часто обнаруживают при МРТ-сканировании головного мозга в пожилом возрасте; эти повреждения активно участвуют в патогенезе когнитивного снижения и деменции. Связь сосудистых факторов риска с повреждением белого вещества нарушает синхронизированную деятельность различных, особенно удаленных, областей мозга между собой. На практике для оценки относительного преобладания поражения серого или белого вещества часто используют отношение серого вещества к белому [11, 12].
Целью исследования было оценить по данным фМРТ покоя сопряженность вербальной оперативной памяти с изменениями коннективности и с отношением серого вещества к белому у больных ДЭ.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводили в ФГБНУ НЦН в 2017–2019 гг.
В нем участвовали 22 пациентки в возрасте 50–85 лет (средний возраст — 64 года). Критерии включения в исследование: наличие хронических цереброваскулярных заболеваний (ДЭ 1–2-й стадии; диагноз ДЭ устанавливали в соответствии с классификацией сосудистых поражений головного и спинного мозга, разработанной в НИИ неврологии РАМН в 1985 г.); наличие основного сосудистого заболевания и рассеянных очаговых неврологических симптомов в сочетании с общемозговыми симптомами: головной болью, головокружением, шумом в ушах, снижением памяти, работоспособности и интеллекта; наличие зарегистрированной артериальной гипертензии; наличие нарушений когнитивных функций (нарушение памяти, работоспособности, раздражительности) [13]; все пациенты были правшами. Критерии исключения: деменция выраженностью 1 балл и более по клинически- рейтинговой шкале деменции (Clinical Dementia Rating Scale [14]), а также наличие в анамнезе острых нарушений мозгового кровообращения; черепно-мозговой травмы; тяжелая кардиальная, метаболическая (сахарный диабет 2-го типа) патология; почечная недостаточность, некомпенсированные нарушения функций щитовидной железы; противопоказания к проведению МРТ- исследования.

Разделению пациентов на две группы предшествовало прохождение ими ряда тестов. Для психометрического обследования проводили тест вербальной памяти Лурии [15], адаптированный для больных с данным видом сосудистой патологии. Оценивали суммарное количество слов, которые запоминали пациенты при пяти повторениях 10 слов. В зависимости от успешности выполнения части этого теста, связанного с непосредственным воспроизведением слов, пациенты были разделены на две равные группы с более низкими и более высокими, чем медиана, показателями запомненных слов: 27,7 ± 1,4 и 35,8 ± 0,8. Различие по этому показателю памяти в образованных группах статистически высоко достоверно (р = 0,000006). Группы статистически не различались по возрасту (p = 0,26) и для удобства обозначения условно были названы группой со сниженной ВОП и группой с удовлетворительной ВОП. Пациенты групп различались также и по отсроченному воспроизведению слов (р = 0,0008).
По результатам проведенного теста вербальной беглости (ВБ) [16], группы не различались между собой по суммарному показателю ВБ
(р = 0,57).
По результатам выполнения корректурной пробы, основанной на n-back тесте Кирчнера, характеризующего устойчивость и концентрацию внимания [16], группы также не различались между собой (р = 0,77).

Всем испытуемым проводили оценку когнитивных функций по Монреальской шкале (МоСa), разработанной для скрининга когнитивных нарушений. По данному тесту пациенты обеих групп тоже не различались (р = 0,68), средние значения для обеих групп составили 25,6 ± 1,2 и 25,0 ± 0,9, означая, что у больных обеих групп имели место достаточно легкие когнитивные нарушения (норма 26–30 баллов) [17].
Пациенты значимо не различались по тесту серийного счета: вычитания из 100 по 7 [15].
Всем обследуемым проводили фМРТ покоя головного мозга в последовательности Т2* для получения BOLD-сигнала на магнитно-резонансном томографе Magnetom Verio (Siemens; Germany) с величиной магнитной индукции 3,0 Тесла. Исследуемые придерживались инструкции: максимально расслабиться, лежать спокойно с закрытыми глазами (для исключения стимулирования зрительного анализатора) и не думать ни о чем конкретном. МРТ-данные обрабатывали в программе SPM12 (Functional Imaging Laboratory at University College London; Великобритания) в среде MATLAB (MathWorks; США). Для изучения коннективности использовали приложение CONN-18b (McGovern Institute for Brain Research, Massachusetts Institute of Technology; США) в toolbox программы SPM-12 [18]. Оценивали коннективность в различных нейросетях мозга, включая сеть пассивного режима работы мозга (СПРРМ).

В двух группах больных, различающихся по характеристикам ВОП, проводили сравнение коннективности; оценивали достоверность различий по стандартизированному коэффициенту регрессии с поправкой на множественность сравнений в программе CONN-18b (McGovern Institute for Brain Research, Massachusetts Institute of Technology; США).
В той же программе CONN 18b проводили волюметрические исследования, оценивая в целом мозге объем серого и белого вещества, а также цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Группы с низкой и удовлетворительной памятью не различались по объему ЦСЖ (р = 0,58), что указывает на примерно равный объем атрофии у пациентов в обеих группах. Анализировали отношение объема серого вещества к белому веществу.
Использовали статистический пакет Statistica-12 (Dell; США) для дисперсионного анализа и других методов вариационной статистики, а также приложения SPM-12 и CONN-18b в среде MATLAB для оценки коннективности. Коннективность и групповые различия коннективности оценивали с поправкой на множественность сравнений с учетом ошибки ложноположительных результатов (FDR, false discovery rate).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В группе больных ДЭ с низкой оперативной памятью коннективность левой передней парагиппокампальной области была ограничена, в основном, подкорковыми образованиями (рис. 1A). У больных с удовлетворительной памятью (тест на количество слов) помимо коннективных связей с подкорковыми образованиями имели место отрицательные показатели коннективности между левой передней парагиппокампальной областью и правой супрамаргинальной извилиной, которые, вероятно, указывают на тормозный характер этих связей (рис. 1Б). Межгрупповое сравнение коннективности показало, что достоверное различие по коннективности между группами имеет место между левой передней парагиппокампальной областью и правой супрамаргинальной извилиной (рис. 1В).
Значимые различия коннективности в двух группах больных наблюдали также между правым полушарием мозжечка (сегменты 4 и 5) и новой корой. В группе со сниженной памятью отсутствовала негативная сопряженность между правым полушарием мозжечка и корой (рис. 2). Различия между группами были статистически значимы (р < 0,05) (рис. 2В).
Корреляционные связи поясной извилины, входящей в СПРРМ, также различались в сравниваемых группах (рис. 3). В группе больных с удовлетворительной ВОП обнаружена более высокая коннективность между правой поясной и левой язычной извилинами, чем у больных со сниженной памятью (рис. 3В).
Статистические показатели всех найденных межгрупповых различий, достоверно различающихся с учетом множественности сравнений, представлены в таблица.
Поскольку для ДЭ характерно повреждение белого вещества, возможно, что снижение коннективности и памяти может быть связано с потерей белого вещества. Получены статистически значимые различия отношения объема серого вещества к белому в группах с удовлетворительной и сниженной ВОП. У лиц со сниженной памятью это отношение достоверно выше, чем у лиц с удовлетворительной памятью (р = 0,007) (рис. 4). Это указывает на относительно большую утрату белого вещества у больных со сниженной памятью.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Больные ДЭ страдают прогрессивным ухудшением памяти, связанным, в основном, с ухудшением воспроизведения заученного материала [6]. На ранней стадии когнитивного снижения у некоторых пациентов ВОП больных ДЭ почти не отличается от памяти здоровых людей, тогда как в последующем она закономерно снижается [19]. В настоящей работе сделана попытка исследовать патогенетические механизмы снижения вербальной оперативной памяти у больных ДЭ, связанные с изменением функциональной коннективности в нейросетях мозга. Ухудшение памяти обычно связывают с повреждением гиппокампа и энторинальной коры. Значимых различий по показателям коннективности в группах больных со сниженной и удовлетворительной ВОП в гиппокампе не было, однако такие различия имели место в парагиппокампальной области, в которой происходит соединение новой коры (неокортекса) и гиппокампального комплекса (аллокортекса). Эта область получает когнитивную и сенсорную информацию от ассоциативной коры и передает ее гиппокампу для перевода в долгосрочную память. Супрамаргинальная извилина связана с интеграцией слуховой и зрительной информации и участвует в механизмах оперативной памяти. Поэтому закономерны полученные результаты о более высоких показателях коннективности между парагиппокампальной областью и супрамаргинальной извилиной у лиц с удовлетворительной ВОП [19].

Когнитивное снижение связано и с мозжечком. В группе больных ДЭ с удовлетворительной ВОП найдена значимая отрицательная коннективность правого полушария (сегменты 4 и 5) мозжечка с корой и подкорковыми образованиями. Ухудшение оперативной памяти при ДЭ связано со значительным сокращением коннективности между корой и мозжечком при сохранении коннективности на уровне подкорковых образований. Мозжечок связывают преимущественно с разными двигательными функциями. Однако примерно со второй половины прошлого века появляются работы, указывающие на связь мозжечка с немоторными функциями, включая когнитивные. Интересно, что двигательные нарушения при ДЭ часто идут параллельно снижению когнитивных функций. Речь идет в первую очередь о функциях языка, обучения и памяти [20, 21]. Представительства этих функций в мозжечке пространственно разнесены, при этом память связана с сегментами мозжечка 4, 5 и 6 [22]. Накапливаются данные об участии мозжечка в регуляции сенсомоторных, вестибулярных и когнитивных функций [23]. В наших исследованиях ВОП также была связана с 4-м и 5-м сегментами мозжечка. Исследование функциональной топографии мозжечка выявило связи переднего отдела мозжечка не только с регуляцией сенсомоторных функций, но и с когнитивными функциями, а также с рядом нейросетей, включая СПРРМ, фронто-париетальные сети и др. Вероятно, что рассогласование работы новой коры и мозжечка, о чем свидетельствуют данные снижения коннективности при развитии ДЭ, сказывается и на нарушении моторных и когнитивных функций.

Существенную роль в процессах памяти играет и СПРРМ [24]. Язычная извилина принимает участие в переработке зрительной информации, и ее коннективность с СПРРМ достоверно выше у лиц с удовлетворительной ВОП.
Можно предполагать, что одна из причин ухудшения коннективности и памяти — в сокращении доли белого вещества, которое наблюдается при нормальном и сосудистом типах старения. Развитие ДЭ сопровождается повреждением белого вещества, при этом часто нарушается соотношение между серым и белым веществом, которое интегративно отражает преимущественную утрату серого или белого вещества. Как было показано методами диффузионно-тензорной томографии в лонгитудинальных исследованиях, созревание нейронных связей и развитие тонкой структуры белого вещества способствуют увеличению объема оперативной памяти [12, 25]. Уменьшение объема белого вещества при нейродегенеративных болезнях Альцгеймера и Крейцфельдта–Якоба непосредственно коррелирует с сокращением рабочей памяти [26, 27]. ДЭ практически во всех случаях сопровождается артериальной гипертензией. При этом повышение артериального давления у пожилых людей, имеющих субъективные жалобы на снижение памяти, происходило на фоне дегенеративных изменений не только серого, но и белого вещества, близких к тем, которые наблюдают на ранних стадиях болезни Альцгеймера [28]. Поражение белого вещества (лейкоареоз) при ДЭ коррелирует, в целом, с когнитивным снижением [29]. Понятно, что сокращение доли белого вещества будет тем больше, чем больше утрата длинноаксонных нейронов, включая те, которые участвуют во взаимодействии новой коры с подкорковыми центрами и мозжечком, а также в корково-корковой интеграции.
Таким образом, кажется вероятным, что ухудшение оперативной памяти при ДЭ в значительной мере связано с сокращением в мозге доли белого вещества.

ВЫВОДЫ

1. У больных ДЭ нарушения ВОП более значительны в случае снижения функциональной коннективности в нейросетях мозга, оцененной с помощью фМРТ.
2. Статистически значимые различия между группами больных ДЭ с более высокими и более низкими показателями ВОП были выявлены по показателям коннективности между следующими областями мозга: правым полушарием мозжечка и левой теменной, а также левой лобной областями; левой парагиппокампальной областью и правой супрамаргинальной извилиной; правой поясной и левой язычной извилинами.
3. У пациентов с удовлетворительной и сниженной памятью имеют место статистически значимые различия в соотношении между объемами серого и белого вещества, причем снижение памяти сопровождается более значительной утратой белого вещества.
4. Изменение коннективности отражает патофизиологические механизмы нарушений ВОП, зависящие преимущественно от утраты белого вещества. Дальнейшие исследования позволят оценить прогностическую значимость выявленного снижения коннективности для ВОП при ДЭ.