Вероятность развития эпилептических приступов в зависимости от уровня бодрствования и глубины сна в значительной степени определяют форма эпилепсии и тип приступов [1, 2]. Например, для юношеской миоклонической эпилепсии характерны приступы после пробуждения. При аутосомно-доминантной ночной лобной эпилепсии приступы возникают исключительно во сне. Известно также, что сон служит значимым активатором интериктальной (межприступной) эпилептиформной активности в электроэнцефалографии (ЭЭГ), причем для фокальных разрядов в большей степени, чем для генерализованных [3]. Сон, однако, не является однородным состоянием, а представляет собой довольно цикличную смену нескольких состояний, которые отличаются глубиной, физиологическими показателями и паттернами ЭЭГ. Наиболее ярким примером служит эпилептическая энцефалопатия с продолженной спайк-волновой активностью во сне (continuous spikes and waves during sleep, CSWS), при которой эпилептические разряды практически полностью замещают физиологические паттерны NREM-сна (non-rapid eye movements sleep, сон без «быстрых движений глаз»), однако регрессируют в фазу REM (rapid eye movements) сна. Таким образом, следует ожидать различную вероятность регистрации эпилептиформной активности в ЭЭГ в зависимости от стадии сна. Представляется целесообразным не только учитывать абсолютное количество разрядов в той или иной стадии, но и соотносить их с общей продолжительностью стадий за время сна. Так, в норме наибольшее общее время приходится на 2-ю стадию, поэтому неудивительно, что может создаваться ошибочное впечатление о большей вероятности регистрации разрядов во второй стадии.
Индексы эпилептиформной активности описаны как при генерализованных, так и при фокальных формах эпилепсии [4–8]. Опубликованные работы по фокальным разрядам различаются количеством пациентов, локализацией разрядов, методами подсчета индексов эпилептиформной активности. В значительной части исследований разряды подсчитывали выборочно — на фрагментах стадий сна и бодрствования, от 5 до 20 мин в каждой стадии. Как локализация очага, так и методы расчета индекса разрядов могут оказывать влияние на результаты [4–8].
Височная локализация очага — наиболее частая, и, по некоторым данным, составляет около 2/3 от общего количества случаев локализационно-обусловленной эпилепсии [9]. Целью исследования было изучить влияние различных стадий сна на интериктальную эпилептиформную активность ЭЭГ на относительно однородной группе взрослых пациентов с височной эпилепсией c полным подсчетом разрядов на протяжении всей записи.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Из общего числа пациентов, которые прошли обследование в лаборатории видео-ЭЭГ мониторинга ФГБНУ НЦН в период с февраля 2018 г. по июнь 2019 г., из соображений стандартизации времени исследования были выбраны ночные видео-ЭЭГ мониторинги (НВЭМ) с включением вечернего и утреннего бодрствований длительностью 10–12 ч в количестве 709 исследований. Первоначально из этого числа отобрали 142 записи, в которых была зарегистрирована фокальная эпилептиформная активность у пациентов вне зависимости от длительности заболевания и приема противоэпилептических препаратов. Критерии включения: 1) наличие разрядов только височной локализации; 2) в случае повторных обращений пациентов для анализа использовали запись, выполненную при первом визите; 3) наличие регистрации всех стадий сна; 4) все разряды отмечены врачом вручную, без использования алгоритма автоматической детекции разрядов; 5) общее количество разрядов не менее 10. Критерии исключения: 1) записи с зарегистрированными эпилептическими приступами; 2) с количеством разрядов более 500. Записи с приступами исключали в связи с их потенциальным влиянием на индекс эпилептиформной активности. Записи с очень большим количеством разрядов (более 500) исключали, поскольку ручная маркировка эпилептиформной активности в таких случаях затруднительна. Окончательное количество пациентов, записи ЭЭГ которых соответствовали критериям и вошли в анализ, составило 32, из них 17 женщин и 15 мужчин, в возрасте от 19–79 лет (медиана — 41 год).
Запись ЭЭГ производили скальповыми электродами по международной системе 10–20 и электрокардиографическим (ЭКГ) каналом, в 11 из 32 записей использовали дополнительные электроды «скуловой дуги» (F9, F10, T9, T10, P9, P10). Для регистрации ЭЭГ использовали электроэнцефалографы моделей NicOne (Natus; США) и BePlus LTM (EBNeuro; Италия). Исследование начинали в 20:00–21:00 и завершали в 7:00–8:00 ч. В начале записи проводили пробы с ритмической фотостимуляцией и 5-минутной гипервентиляцией, которые повторяли после утреннего пробуждения. Эпилептиформную активность определяли в соответствии с пересмотренным глоссарием рекомендованных терминов ЭЭГ от 2017 г. [10]. Количество разрядов на данной выборке пациентов зарегистрировали в диапазоне от 13 до 401 за время записи (медиана — 72 разряда за ночь). У 27 пациентов (84%) разряды регистрировались только с одной стороны, у 5 пациентов — битемпорально. Количество пациентов с локализацией (или преобладанием) разрядов в левой височной области (17) было сопоставимо с количеством пациентов с исключительно или преимущественно правосторонней локализацией (15). 

Стадирование сна и бодрствования осуществляли на 30-секундных эпохах в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации медицины сна [11]. Поскольку при записи не использовали электроокулографические (ЭОГ) каналы и электромиографические (ЭМГ) каналы мышц подбородка, стадирование REM-сна осуществляли косвенно на основании глазодвигательных артефактов в лобных отделах и миографических артефактов в каналах ЭЭГ, а также наличия ЭЭГ-потенциалов, характерных для REM-сна [11]. В данной публикации использованы традиционные обозначения для стадий сна и бодрствования: Wake — бодрствование, N1 — первая стадия сна, N2 — вторая стадия сна, N3 — третья стадия сна (медленноволновой сон), REM — REM-сон. На рис. 1 представлен пример гипнограммы с отметками разрядов.

Для каждого из исследований после построения гипнограммы и разметки разрядов вначале проводили расчет следующих показателей: 1) общего индекса эпилептиформной активности, определяемого как отношение общего числа разрядов ко всей длительности записи в часах; 2) индексов эпилептиформной активности для бодрствования и каждой стадии сна (N1, N2, N3, REM), определяемых как отношение числа разрядов в стадии ко всему времени стадии за время записи в часах. В случае битемпоральных разрядов рассчитывали объединенный средний индекс разрядов с обеих сторон. Был отмечен довольно большой разброс полученных абсолютных значений (индексов). Поскольку в данном исследовании нас интересовали прежде всего тренды индексов в зависимости от стадии, проводили дополнительную нормализацию: рассчитывали относительный индекс каждой стадии (отношение индекса разрядов каждой стадии к общему индексу разрядов). В дальнейшем тексте под индексом разрядов, если не указано иное, следует понимать именно относительные индексы эпилептиформной активности для бодрствования и каждой стадии сна.
Статистическую обработку результатов проводили с применением программы STATISTICA 12.6 (Statsoft, Dell Software; США). Нормальность распределения признаков проверяли методом Шапиро–Уилка, использовали методы непараметрической статистики: Манна–Уитни для независимых выборок и критерий Уилкоксона для зависимых выборок. Корреляцию рассчитывали по Спирмену. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В стадии бодрствования разряды встречались в 18 случаях из 32 (56%), в стадии N1 у 16 (50%), в N2 — у 31 из 32 (97%), в стадии N3 — у всех 32 (100%), в REM-фазу — у 9 пациентов (28%) (таблица). Отмечены различные сочетания стадий сна, в которых была зарегистрирована эпилептиформная активность (рис. 2). Не было ни одного пациента, у которого разряды регистрировали исключительно в бодрствовании, N1, N2 или REM; в одном случае разряды были зарегистрированы исключительно в стадии N3.
Были подсчитаны стадии с максимальным количеством индекса разрядов за исследование. Наибольшее количество — 28 (87,5%) записей пришлось на стадию дельта-сна N3, в 2 случаях при бодрствовании, у 1 — в N2, еще у 1 — в REM, ни у одного пациента в нашей выборке не было максимума в стадии N1.
Данные относительных индексов в бодрствовании и по всем стадиям сна с трендами по всем пациентам представлены на рис. 3. Были получены следующие групповые значения по стадиям (медиана): 0,03 — при бодрствовании, 0,11 — в стадии N1, 0,19 — в стадии N2, 3,92 — в N3 и 0,19 — в фазу REM-сна (таблица, рис. 4). Статистический анализ (парный критерий Уилкоксона) показал, что по сравнению с бодрствованием индекс разрядов в NREM-сне достоверно выше: p < 0,05 для стадии N1 и p < 0,01 для стадий N2 и N3, разница с фазой REM незначима. Значения индекса в N2 выше, чем в N1 и REM (p < 0,01). Относительный индекс в стадии N3 достоверно превышает значения во всех остальных стадиях (p < 0,01). Индекс в REM-фазе достоверно уступает всем стадиям NREM-сна и, как указано ранее в тексте, слабо отличается от индекса в бодрствовании.
Вся выборка была разделена на 2 группы: с низким (от 14, минимального в выборке количества разрядов за исследование, до 75) и относительно высоким (от 75 до максимального в выборке значения, равного 401) количеством разрядов. Разница в индексах разрядов между группами с низким и высоким количеством разрядов была статистически недостоверной.
Проведен корреляционный анализ между показателями абсолютных индексов разрядов при бодрствовании и в различных стадиях сна между собой. Обнаружена статистически значимая корреляция между следующими парами: положительные корреляции индекса в бодрствовании с индексом в N1 и REM, N1 с N2, а также N2 с N3.
Достоверной разницы индексов эпилептиформной активности в бодрствовании и во сне между левой и правой стороной височных разрядов не обнаружено.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

По результатам нашего исследования, индексы в стадии дельта-сна значительно превышают таковые в остальных стадиях сна и бодрствовании. Максимальная представленность разрядов в фазу медленноволнового сна показана в предыдущих работах, в которых индекс эпилептиформной активности анализировали по отдельным стадиям сна [6–8, 12–14]. В нашем исследовании среди пациентов с фокальными разрядами не было ни одного, у кого разряды не регистрировались бы в стадии N3, при этом вероятность их регистрации превышала в среднем в 3 раза таковую в стадии N2. Еще большая разница проявляется при сопоставлении стадий с максимальным количеством разрядов, где количество записей с максимумом разрядов в N3 составило 87,5%. При анализе численных значений (таблица) и графика трендов индексов (рис. 3) отмечали всплеск в стадии N3, а также схожую динамику индекса разрядов в стадии N2, значительно уступающего численно N3 и превышающего значения в бодрствовании, стадии N1 и фазе REM-сна. Достоверное различие индексов эпилептиформной активности в стадиях N1 и N2 у пациентов с фокальной эпилептиформной активностью было показано нами впервые. Вероятно, отсутствие достоверных различий между этими стадиями в предыдущих исследованиях можно связать с применявшейся в данных работах выборочной разметкой эпилептиформной активности [8, 15, 16].
Таким образом, выявлено возрастание индекса эпилептиформной активности по мере увеличения глубины сна от REM-фазы к стадии N1, N2 и N3.
Рассмотрим вероятный физиологический механизм, объясняющий найденные закономерности изменения индекса разрядов. Известно, что для регистрации потенциалов в скальповой ЭЭГ необходима синхронная активность достаточно большого количества корковых нейронов. По экспериментальным данным, площадь таких синхронно работающих нейронов должна составлять не менее 6–8 см2. Медленная активность, в первую очередь дельта-диапазона, является отражением большой степени синхронизации корковых нейронов. Критерием стадии N3 является наличие не менее 20% высокоамплитудных дельта-колебаний в эпохе. Однако при тщательном анализе можно видеть, что постепенное нарастание медленной активности отмечается уже во второй стадии. Помимо ритмической медленноволновой активности, не достигающей, однако, критериев 3-й стадии, в N2 регистрируются К-комплексы, являющиеся ее важнейшим критерием и фактически представляющие собой отдельные высокоамплитудные относительно медленные одиночные потенциалы, в которые нередко встраиваются разряды. Это так называемые эпилептизированные К-комплексы, которые регистрируются как при генерализованных, так и при фокальных эпилепсиях [17–18]. Более того, имеются данные, указывающие на возможную связь приступов при ночной лобной эпилепсии с К-комплексами [19]. Таким образом, можно рассматривать высокую вероятность регистрации разрядов в NREM-сне как следствие нарастания синхронизации работы нейронных сетей, что также подтверждают работы, в которых проводили прямую корреляцию частоты разрядов с мощностью дельта-колебаний [20].
Несмотря на то что сон в целом является сильнейшим активатором эпилептиформной активности, в REM-фазе представленность разрядов была наиболее низкой, сопоставимой с таковой при бодрствовании. Наши данные согласуются с предыдущими работами, в которых исследовали влияние REM-сна на эпилептиформную активность [8, 14, 21–22]. Во всех исследованиях индекс в REM-фазу был наименьшим во сне. Если сравнивать с бодрствованием, то в большинстве работ индекс разрядов при бодрствовании был несколько выше. Не являясь активатором эпилептиформной активности, REM-сон, однако, привлекает особое внимание в двух аспектах. Во-первых, если разряды в REM все-таки регистрируются, они носят более фокальный характер и имеют, таким образом, более высокое локализационное значение, чем другие стадии сна [23–24]. Во-вторых, REM, являясь неотъемлемой частью структуры здорового сна, не просто не потенцирует разряды, но и снижает их вероятность. Таким образом, функционирование нейронных сетей в REM носит в какой-то степени протективный характер, снижая вероятность не только разрядов, но и приступов [3].

Следует отметить, что на результаты нашего исследования могли повлиять критерии включения пациентов, в частности, мы сознательно исключили пациентов с очень большим количеством разрядов, которые практически невозможно подсчитать вручную. В некоторых предыдущих исследованиях [15, 8, 14, 25] применяли выборочный метод подсчета разрядов, основанный на регистрации разрядов на фрагментах стадий (5–20 мин, 1 ч) с экстраполяцией на все исследование. Мы также применяем выборочную разметку у пациентов с большим количеством разрядов, однако решили не включать эти записи в настоящее исследование, предполагая, что они могут потенциально сказаться на результатах. Кроме того, поскольку мы не использовали ЭМГ-регистрацию (m. mentalis), это могло привести к некоторой недооценке продолжительности REM-сна. Значения индексов, которые мы получили для бодрствования, могли также оказаться несколько завышенными, поскольку в бодрствование вошли и 5-минутные пробы с гипервентиляцией, которая, снижая мозговой кровоток, увеличивает степень синхронизации нейронов и является потенциальным активатором эпилептиформной активности. Однако NREM является существенно более сильным активатором эпилептиформной активности, чем гипервентиляция [15]. В данной работе не оценивали также возможное влияние противоэпилептической терапии, времени от дебюта приступов, частоты приступов, их семиологии, наличия фармакорезистентного течения и структурной патологии на МРТ.
С практической точки зрения результаты нашего исследования подчеркивают необходимость регистрации медленноволнового сна в диагностических исследованиях у пациентов с подозрением на фокальную форму эпилепсии. Короткие записи, в частности рутинная ЭЭГ бодрствования, продолжительность которой не превышает 20 мин, недостаточно чувствительны в диагностике эпилепсии, прежде всего ее фокальных форм, что может приводить к задержке в постановке точного диагноза и назначения соответствующего лечения в связи с отсутствием на таких записях достаточной глубины сна.

ВЫВОДЫ

Результаты настоящего исследования на группе пациентов с височной локализацией эпилептиформной активности показывают возрастание индекса фокальных разрядов по мере увеличения глубины NREM-сна от первой к третьей стадии. В фазе REM-сна индекс значительно снижается до уровня, сопоставимого с бодрствованием. Наиболее вероятным механизмом достоверного преобладания разрядов в стадии медленноволнового сна представляется синхронизация работы корковых нейронов. Отсутствие стадии N3, в которой представленность эпилептиформной активности максимальна, или недостаточная продолжительность этой стадии значительно снижают вероятность регистрации эпилептиформной активности, что в случае недостаточно убедительных клинических проявлений может приводить к ошибочным выводам, задержке в постановке правильного диагноза и начала терапии.