Миома матки занимает лидирующее положение в структуре гинекологических заболеваний, диагностируется у 20–50% женщин репродуктивного возраста [1], а также у 18–56% пациенток с нарушением фертильности [2]. Миома матки ухудшает качество жизни женщин активного репродуктивного возраста, их беспокоят маточные кровотечения, хроническая анемия, боли внизу живота, сдавление соседних органов и ухудшение их функций в виде нарушения работы мочевыделительной системы и желудочно-кишечного тракта. Основным методом лечения является удаление матки, с чем не всегда согласны пациентки и врачи [1]. В последние годы признание получают органосохраняющие методики [2]. Хирургические вмешательства, например миомэктомию лапароскопическим, лапаротомическим, влагалищным доступом, проводят под наркозом. Существует малоинвазивная эндоваскулярная методика без наркоза и разреза — эмболизация маточных артерий (ЭМА). Данный эндоваскулярный метод малоинвазивен, не требует наркоза, что привлекательно для пациенток и врачей. В результате эмболизации сосудов миомы матки нарушается питание узла, что приводит к его острой гипоксии и некрозу, ацидозу и всасыванию продуктов распада тканей в общий кровоток организма. В ответ на это у 96% пациенток в раннем послеперационном периоде (8–36 ч) развивается разной степени тяжести постэмболизационный синдром (ПЭС) [3]. Тяжесть развившегося ПЭС оценивали по шкале Ю. Э. Доброхотовой и соавт. [3]. Лечение ПЭС легкой и средней степеней тяжести ограничено назначением ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств внутрь, госпитализацией на 1–3 дня. При развитии тяжелой степени ПЭС показаны наркотические анальгетики, инфузионная терапия с антибиотиками, коррекция свертывающей системы, при необходимости — катетеризация мочевого пузыря и другие методы. При тяжелом ПЭС возникает риск развития грозных осложнений в виде метроррагии, пиометры, септических и тромбоэмболических осложнений, способных привести к органоуносящей операции [4–6]. В связи с этим актуальным остается вопрос о своевременном начале коррекционной терапии при тяжелом ПЭС, что будет способствовать более легкому течению, послужит профилактикой осложнений и создаст у пациентки благоприятное мнение о данном методе лечения. Были предложены методики снижения болевого синдрома в раннем послеоперационном периоде, так как он является ведущим симптомом. Во время проведения процедуры ЭМА перед введением эмболов предложено вводить 100 мг (2,5 мл) актовегина с целью увеличения паренхиматозного кровотока в матке, тем самым уменьшать проявления ПЭС [7]. Другие авторы рекомендуют точно рассчитывать минимальное количество порций эмболизата, что позволит снизить число осложнений, связанных с передозировкой частиц, а также стоимость процедуры за счет цены эмболов [8]. Снижает выраженность ПЭС применение венопротектерной терапии в послеоперационном периоде, особенно у больных с миомой матки, страдающих венозно-лимфатической недостаточностью нижних конечностей [9]. В нашем исследовании мы проанализировали анамнез пациенток, поступивших на ЭМА, и выявили, что статистически значимы такие факторы, влияющие на течение ПЭС, как возраст, ИМТ и расположение узлов. Последний служит качественной характеристикой, поэтому в прогностические модели были включены антропометрические данные (количественные). Среди методов обследования выделен метод лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) как впервые использовавшийся нами в остром периоде у пациенток с миомой матки до проведения ЭМА. В доступной литературе имеются данные об изучении кожной микроциркуляции у гинекологических больных при хронически развивающихся заболеваниях, при острых — мы не встретили [10]. Так как ПЭС — это реакция организма на процедуру ЭМА, он является системным ответом. ЛДФ отражает изменения кожной микроциркуляции, что характеризует организм в целом [11]. Развитие именно тяжелого ПЭС сопряжено с риском развития осложнений и более выраженным влиянием на общее самочувствие пациенток, чем развитие легкого и среднего ПЭС. Целью работы было определить прогностические критерии развития тяжелого ПЭС по антропометрическим данным и особенностям кожной микроциркуляции перед процедурой ЭМА.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

С 2016 по 2019 г. в ЧУЗ КБ «РЖД-Медицина» г. Самара была обследована 81 пациентка 18–50 лет с симптомной растущей миомой матки от 7 до 17 недель, с размерами узлов от 21 до 115 мм. Средний возраст наблюдаемых составил 39 ± 6 лет.
Критерии включения пациенток в исследование: наличие прогрессирующей миомы матки; наличие клинической симптоматики в виде менометроррагий, тянущих болей внизу живота; наличие симптома сдавления соседних органов с проявлениями в виде учащенного мочеиспускания и запоров; отсутствие в анамнезе эффекта от консервативной терапии; желание женщины сохранить матку по различным причинам, среди которых психологический комфорт, возможные повторные репродуктивные планы, большой риск оперативных вмешательств, «страх» перед наркозом и операцией.
В связи с наличием показаний всем поступившим женщинам выполнено лечение методом ЭМА. В раннем послеоперационном периоде все исследуемые были распределены на три группы по степени тяжести развившегося ПЭС: легкой степени (I группа) — 36 (44,44%) пациенток, умеренной степени (II группа) — 30 (37,04%), выраженной степени (III группа) — 15 (18,52%). При выявлении множественной миомы оценивали доминантный узел. Миома матки с одиночным узлом размерами 30–110 мм была выявлена у 41 (50,6%) пациентки, у остальных 40 (49,4%) — множественная миома матки с размерами узлов от 21 до 115 мм, статистически значимых различий в группах не было (р = 0,705; χ2 = 0,7).

Критерии исключения из исследования по факторам, влияющим на проведение ЭМА: наличие воспалительных заболеваний малого таза; указание в анамнезе на прием агонистов гонадотропин-рилизинг гормонов или гормональных препаратов (гормональная контрацепция или заместительная терапия) менее чем в течение последних трех месяцев перед исследованием; злокачественные заболевания малого таза; аденомиоз III степени; аллергическая реакция на контрастные вещества; отрицательный тест Аллена; наличие артериовенозного шунта для проведения гемодиализа; болезнь Бюргера.
Критерии исключения из исследования по факторам, влияющим на результаты ЛДФ: наличие заболевания сердечно-сосудистой системы и атеросклеротических изменений сосудов тяжелой степени; сахарный диабет; хроническая венозная недостаточность; болезнь Рейно; облитерирующий эндоартериит; наличие травм; деформации и инфекционные поражения ногтевых фаланг [11].

Пациенткам с субмукозными и субсерозными узлами (типы 0, 1, 6 и 7 по FIGO, 2011 г.) вместо ЭМА рекомендовали другие методы лечения: миомэктомию методом резектоскопии, лапароскопии, влагалищным доступом. Процедуру ЭМА выполняли через бедренную артерию (по методике Сельдингера) 63 пациенткам и через лучевую артерию 18 пациенткам с применением микросфер «Embosphere» (Biosphere Medikal; США) размерами 500– 1200 мкм. Выбор метода выполнения ЭМА, количество флаконов и размеров эмболов определял рентгенхирург после консультации пациентки и в ходе проведения диагностических и лечебных артериальных вмешательств.
Пациенток обследовали по общепринятым критериям: общеклиническое обследование, УЗИ малого таза с цветным доплеровским картированием, консультации гинеколога, терапевта и рентгенхирурга, диагностическое выскабливание полости матки или аспирация эндометрия с гистологическим исследованием. В раннем послеоперационном периоде у пациенток развивается симптомокомплекс, называемый «постэмболизационным синдромом» (ПЭС), характеризующийся болями различной интенсивности; повышением температуры тела; увеличением СОЭ; развитием лейкоцитоза; нарушением работы сердечно-сосудистой (тахикардия), желудочно-кишечной (тошнота, рвота, парез кишечника), мочевыделительной (задержка мочеиспускания) систем; свертывающей системы (гиперфибриногенемия); появлением кровянистых выделений.

Оценку состояния системы микроциркуляции проводили до ЭМА методом ЛДФ с проведением окклюзионной пробы (ОП) как самой приближенной к процедуре ЭМА на аппарате ЛАКК-О2 («Лазма»; Россия). Исследование выполняли после акклиматизации, длящейся в течение 30 мин в помещении с температурой 21–24 °С. Перед исследованием пациенткам запрещали курение, прием пищи и напитков, влияющих на микроциркуляцию. Исследование проводили в одном и том же помещении в одно и то же время суток (обед с 12–13 ч; исследование с 15 до 17 ч), вне менструации. Пациентка находилась в положении сидя, верхняя конечность в легком сгибании размещена на столе, датчик устанавливали в области эпонихия 3-го пальца правой руки, при этом рука находилась на уровне сердца. При ОП манжету тонометра фиксировали на плече правой руки. Пробу проводили по следующей схеме: в течение одной минуты осуществляли регистрацию исходного уровня кровотока, запись останавливали. Затем создавали окклюзию путем быстрого нагнетания давления в манжете до уровня 230–250 мм рт. ст. и проводили дальнейшую регистрацию потока крови в течение 3 мин периода окклюзии. По истечении трехминутной окклюзии воздух из манжеты быстро выпускали, в течение последующих 6 мин регистрировали реакцию перфузии в ходе восстановления кровотока [11].

Данные, полученные при исследовании, обрабатывали с помощью программного обеспечения, входящего в комплект к используемому оборудованию. Оценивали следующие показатели: М — среднее арифметическое значение показателя микроциркуляции, измеряемое в перфузионных единицах (пф. ед.); σ — среднее квадратичное отклонение (СКО) амплитуды колебаний кровотока от среднего арифметического значения М; с помощью вейвлет-преобразования показатели UVLF, VLF, LF, HF, CF — колебания кровотока соответственно эндотелиального, нейрогенного, миогенного, дыхательного, сердечного частотных диапазонов (пф. ед.); РКК — резерв капиллярного кровотока; угол α — угол подъема кривой реактивной гиперемии; I — индекс удельного потребления кислорода в ткани; Rc — внутрисосудистое сопротивление.
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы SPSS 21 (IBM SPSS, США). Описательные статистики для количественных показателей представляли в виде среднего значения М и стандартного отклонения M ± СКО, либо в случае скошенной формы распределения — в виде медиан и межквартильного размаха. Для сравнения групп применяли однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) либо его непараметрический аналог — анализ Краскела–Уоллиса с последующим межгрупповым сравнением по критерию Манна–Уитни–Уилкоксона с поправкой Бонферрони. Для сравнения номинальных признаков применяли критерий χ2 Пирсона. Для оценки вклада отдельных признаков в риск развития тяжелой формы ПЭС применяли одномерную и многомерную логистическую регрессию. Качество прогнозирования оценивали с помощью ROC-анализа. Статистически значимыми результаты считали при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Статистически значимых различий в клинико-диагностическом анамнезе, жалобах, данных обследования, размерах миомы матки (pANOVA = 0,607), размерах доминантного узла (pANOVA = 0,897) в исследуемых группах до ЭМА не выявлено. По локализации и количеству миоматозных узлов имелись различия (табл. 1).
Установлено, что у женщин с исходно низким кожным микрокровотоком М (7,90 пф. ед.) и высокой вариабельностью перфузии СКО (3,35 пф. ед.) после эмболизации развивается тяжелая степень ПЭС (табл. 2). Амплитудно-частотный спектр колебаний кровотока в покое не имеет диагностического значения, а при проведении ОП эндотелиальные и нейрогенные составляющие (активные механизмы микроциркуляции, связанные с притоком крови) могут быть предикторами тяжелого ПЭС. В частности, UVLF-колебания в ОП (эндотелиальные) в III группе исследуемых составили 1,76 пф. ед., что значительно ниже значений I группы (3,15 пф. ед.; p1–3 < 0,001) и II группы (2,76 пф. ед.; p2–3 = 0,002); и VLF-колебания в ОП (нейрогенные) в группе с тяжелым ПЭС ниже, чем в группах с легким (p1–3 = 0,001) и средним (p2–3 = 0,006) течением ПЭС.
Выявленные статистически значимые различия в антропометрических характеристиках (возраст, ИМТ), а также показателях кожного микрокровотока (М в покое, СКО в покое, РКК в ОП, угол α в ОП, UVLF в ОП, VLF в ОП, Rc в ОП) до вмешательства послужили основой для выявления наиболее существенных факторов риска и предикторов (см. табл. 2). Математическим инструментом для оценки степени влияния изучаемых протективных факторов на ПЭС была логистическая регрессия. Прогнозирование риска развития тяжелой формы ПЭС по сравнению с легкой или средней степенями тяжести осуществляли, не разделяя последние две категории. На первом этапе были построены одномерные модели для основных показателей кровотока методом принудительного включения предикторов (табл. 3).

В ходе проведенного исследования нам удалось выделить ряд прогностических критериев развития тяжелого течения ПЭС в раннем послеоперационном периоде после проведения ЭМА. Среди антропометрических признаков статистически значимыми факторами, влияющими на течение ПЭС, оказались возраст женщины и ИМТ. У обоих показателей отношения шансов меньше единицы: для возраста ОШ = 0,87 (0,79–0,96), а для ИМТ ОШ = 0,77 (0,63–0,94), что позволяет характеризовать их как протективные факторы. Согласно построенным математическим моделям, чем больше возраст и чем больше ИМТ пациентки, тем меньше у нее риск ПЭС. Для того чтобы выяснить, какие именно пороговые значения изучаемых признаков наилучшим образом прогнозируют развитие ПЭС, а также для количественной оценки предиктивных способностей каждого из изученных признаков были построены ROC-кривые (рис. 1), проанализированы их координаты и соответствующие значения чувствительности и специфичности. Установлено, что возраст женщины 38,5 лет и младше является фактором риска тяжелой ПЭС с чувствительностью 80% и специфичностью 71%. Следующим фактором риска развития тяжелого ПЭС является ИМТ. Согласно полученным данным, женщины с нормальной массой тела и с дефицитом массы тела оказываются в группе риска по тяжелому течению ПЭС. При пороговом значении ИМТ, равном 25 кг/м2, чувствительность прогнозирования тяжелого ПЭС составила 80%, специфичность — 62%. Площадь под графиком характеристической кривой для возраста составила 0,76 ± 0,068 (р = 0,002), для ИМТ — 0,74 ± 0,073 (р = 0,003).
Из особенностей кровотока в покое высокоинформативным оказался показатель микроциркуляции М, площадь под ROC-кривой для которого составила 0,81 ± 0,05 (р < 0,001). Анализ координат ROC-кривой для М показал, что хорошей пороговой точкой является значение 9,55 пф. ед. У женщин с показателем перфузии в покое до планируемого вмешательства ниже 9,55 пф. ед. можно ожидать тяжелую форму ПЭС с чувствительностью 73% и специфичностью 83%. Выделение отдельных колебаний в микроциркуляторном русле с помощью вейвлет-анализа в состоянии покоя без дополнительных проб прогностической ценности для диагностики тяжелого ПЭС не имело.

Проведение окклюзионной пробы, позволяющее моделировать ответ организма на острую гипоксию, показало высокий прогностический потенциал угла восстановления α (площадь под ROC-кривой 0,87 ± 0,059; р < 0,001) (рис. 1Г). Быстрое восстановление после трехминутной окклюзии уменьшает риск тяжелого ПЭС (ОШ = 0,85 (0,78–0,93); р < 0,001). Оптимальной пороговой точкой, на наш взгляд, является значение α, равное 48, при котором чувствительность и специфичность прогноза равны 80%.
На следующем этапе были разработаны многомерные прогностические модели логистической регрессии с помощью пошагового отбора потенциальных предикторов (табл. 4). Поскольку различные показатели кровотока получаются из обработки одного сигнала, а некоторые являются производным от первичных показателей, все они в той или иной степени взаимосвязаны. Поэтому предложено несколько моделей сопоставимого качества (рис. 2).
Модель 1 построена по антропометрическим данным. Качество прогнозирования при пороговой вероятности 0,25: чувствительность — 67%, специфичность — 88%. Оба признака имеют ОШ меньше единицы, следовательно, их высокие значения являются протективными факторами; AUC — 0,81 ± 0,058 (р < 0,001).
Модель 2 построена по антропометрическим данным и по состоянию кровотока в покое. В результате пошагового отбора в нее были включены только возраст и М. Качество прогнозирования при пороговой вероятности 0,35: чувствительность — 73%, специфичность — 89%; AUC — 0,89 ± 0,04 (р < 0,001).
Модель 3 построена по антропометрическим данным и неспектральным показателям ОП (углу α и РКК). Угол α наиболее сильно влияет на исход признаков: его снижение ассоциировано с повышением риска тяжелой формы ПЭС. Качество прогнозирования при пороговой вероятности 0,25: чувствительность — 87%, специфичность — 91%; AUC — 0,93 ± 0,042 (р < 0,001).
Модель 4 близка по сути к модели 3. Для ее создания в качестве потенциальных предикторов использованы спектральные показатели ЛДФ в ОП по результатам вейвлет-анализа исходного сигнала. Согласно данной модели, наиболее существенным протективным фактором являются эндотелиальные колебания: их высокие значения снижают риск тяжелого формы ПЭС: ОШ — 0,09 (95% ДИ: 0,02–0,47), что хорошо согласуется с выявленным ранее аналогичным эффектом угла α, который также отражает интенсивность восстановления кровотока после ОП. Повышают риск тяжелого ПЭС высокие значения I и Rc. Качество прогнозирования при пороговой вероятности 0,25: чувствительность — 87%, специфичность — 98%; AUC — 0,94 ± 0,056 (р < 0,001).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

По результатам других авторов, ПЭС тяжелой степени развивается у 10,2% пациенток, перенесших ЭМА [3], по нашим данным — у 18,52%, что может быть связано с тем, что у нас было больше критериев исключения в связи с проведением ЛДФ, т. е. заболевания препятствующие (искажающие) исследованию микрокровотока в ногтевом ложе. Известно, что реакция на один и тот же раздражитель выражена у людей молодого возраста больше, чем у представителей старшего поколения [12], о чем, например, свидетельствует самооценка боли по шкале ВАШ. Возможно этим объясняется, что в группе с тяжелым течением ПЭС средний возраст пациенток был меньше (35,07 ± 5,74 года), что отнесли к факторам риска (р = 0,005). ИМТ менее 25 кг/м2 также являлся фактором риска развития тяжелого ПЭС. По данным нашего исследования, при избыточном весе микроциркуляция выше, что способствует более легкому течению ПЭС, а все системы организма работают в повышенном регуляторном и компенсаторном режиме, в связи с чем метаболическая нагрузка, возникающая после ЭМА, переносится легче [12]. По другим данным, у 2,8% пациенток с размером миомы матки до 12 недель и у 7,3% с миомой более 12 недель после ЭМА возникал стойкий парез кишечника с рвотой, что связывают с рефлекторным действием ишемизированных участков матки на близлежащие интимно расположенные органы или транзиторной ишемией кишечника в результате случайной частичной эмболизации верхней брыжеечной артерии [3]. В проведенном нами исследовании средние размеры доминантного узла были небольшими и статистически не различались в группах (см. табл. 1) в силу дизайна исследования, хотя по данным исследования размеры узла коррелируют с выраженностью болевого синдрома [13]. Мы отметили, что расположение миоматозных узлов влияет на течение послеоперационного периода. Фактором риска развития стало преобладание субсерозно-мышечной локализации узлов в группе пациенток с тяжелым течением ПЭС, так как ишемизированные узлы раздражают петли кишечника, приводят к тошноте, вздутию живота и другим признакам желудочно-кишечных нарушений после ЭМА, тем самым утяжеляя течение ПЭС в раннем послеоперационном периоде (см. табл. 1). К увеличению количества и длительности кровянистых выделений (один из симптомов ПЭС) приводят миомы матки с субмукозно-интерстициальным расположением узлов, которые преобладали в III группе [14].

У женщин с показателем перфузии в покое до планируемого вмешательства ниже 9,55 пф. ед. чаще развивается тяжелая форма ПЭС. Более низким был показатель М у большинства женщин с тяжелой формой ПЭС в последующем по сравнению с легкой: 53,3% против 11,1% (р = 0,004) и 23,3% (р = 0,094). У других исследователей, аналогично нашим данным, низкий показатель М тоже стал фактором риска развития послеоперационных осложнений, в сравнении с группой с высоким М [15]. Этим можно объяснить тот факт, что у пациенток со сниженным М для сохранения нормальной функции микроциркуляции в условиях изменения метаболических потребностей организма при развитии тяжелой степени ПЭС происходит увеличение микроциркуляции и ее регуляции (для этого необходимо время). Можно предположить, что у пациенток с высоким М вероятность развития тяжелого ПЭС ниже, так как микроциркуляция во всем организме в целом уже хорошая и не требуется время для подключения механизмов регуляции для поддержания гомеостаза [12, 16]. Колебания кровотока UVLF, VLF, LF, HF, CF (табл. 3) прогностического значения в покое не имели, при проведении ОП были выявлены изменения в эндотелиальных и нейрогенных колебаниях кровотока [17]. Так как ОП отражает интенсивность восстановления кровотока и резервные возможности микроциркуляторного русла, оцениваемые показатели обладают хорошей прогностической способностью. После трехминутного прекращения кровотока при декомпрессии кровоток в артерии восстанавливается и развивается реактивная гиперемия (РКК, угол α, индекс потребления кислорода), которая через нейрогенную реакцию приводит к стимуляции выработки эндотелием оксида азота, вызывающего вазодилатацию [11, 16]. Медленное восстановление микрокровотока является фактором риска развития тяжелого ПЭС. На основании полученных показателей были сформированы многомерные прогностические модели.

ВЫВОДЫ

В ходе исследования нам удалось сформировать четыре прогностические модели развития тяжелого ПЭС. В состав многомерных моделей входят факторы риска развития тяжелого ПЭС. Из антропометрических данных в модели включены возраст пациенток младше 38,5 лет и ИМТ ниже 25 кг/м2. Из показателей микроциркуляции, полученных с помощью ЛДФ, необходимо обратить внимание на фоновый уровень микроциркуляции; при М в покое менее 9,55 пф. ед. высок риск развития тяжелого ПЭС. Модели 1 и 2 с антропометрическими характеристиками и фоновым уровнем М имеют AUC в пределах, равных 0,8–0,9, что можно охарактеризовать как «очень хорошее». В модели 3 и 4 с AUC в пределах 0,9–1,0 («отличное») использованы показатели микроциркуляции при нагрузке (ОП) до ЭМА, которые имеют хорошую прогностическую ценность. Чем выше в моделях значения I в ОП, Rc в ОП и РКК в ОП, тем выше риск развития тяжелой формы ПЭС. И наоборот, низкие показатели угла α в ОП и эндотелиальных колебаний UVLF в моделях ассоциированы с повышенным риском тяжелого ПЭС. Применяя эти прогностические модели в практической работе, врач может провести консультацию о возможном течении ПЭС и запланировать схему лечения в более ранний период после ЭМА, тем самым облегчив самочувствие пациенток в послеоперационном периоде.