На сегодняшний день одной из основных задач медицинской науки является поиск путей терапии и профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19. Среди перспективных вариантов управления коронавирусной инфекцией ученые рассматривают множество подходов. Очевидно, что самые эффективные инструменты должны быть нацелены на прямую нейтрализацию вирусной активности, включая проникновение вируса в клетку и размножение. В качестве подавляющих репликацию препаратов рассматривают субстанции, разработанные ранее для ингибирования вируса иммунодефицита человека (ритонавир, лопиновир) или вируса Эбола (ремдесивир) [1, 2]. Следует отметить, что вне зависимости от регистрации в качестве лекарственных средств (ремдесивир еще не прошел клинической апробации) их клиническая эффективность в отношении COVID-19 не имеет достоверных подтверждений [3]. Эффективность антикоронавирусных хинолинов с неясным механизмом действия также требует дополнительных доказательств.

Другое перспективное направление противодействия COVID-19 может быть связано с иммунотерапией и иммунопрофилактикой. Казалось бы, эффективность этого подхода подтверждается историей успешного применения сывороток и вакцин в борьбе со многими инфекциями, включая вирусные. Однако особенности возбудителя COVID-19 — вируса SARS-CoV-2 — требуют предельной осторожности в использовании пассивных и активных способов иммунизации.
Ниже мы попытались обосновать неоднозначность результатов, к которым может привести профилактическое или терапевтическое применение препаратов, содержащих антитела против вируса SARS-CoV-2.

Взаимодействие с вирусными S-протеинами

История изучения коронавирусов показывает, что среди поверхностных белков вириона главной мишенью для нейтрализации антителами служат открытые для взаимодействия S-протеины (spike-glycoproteins), отвечающие за соединение с рецепторами клеток-мишеней. Возможность их связывания и нейтрализации антителами была продемонстрирована на клеточных культурах и на животных в моделях тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) и ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) [4, 5]. Было замечено, что применение анти-S-IgG для нейтрализации MERS-Cov приводило к закреплению в вирусной популяции клонов с мутациями генов, кодирующих S-протеин, и, как следствие, — утрате способности антител к распознаванию S-протеинов и нейтрализации коронавируса [6].

Феномен усиления проникновения вируса в клетку

К сожалению, появление нераспознаваемых антителами клонов не стало единственным недостатком пассивной иммунотерапии/иммунопрофилактики. Катастрофические последствия применения антител против коронавирусов проявились в форме феномена «антитело-зависимого усиления вирусного проникновения в клетку» (antibody-dependent enhancement of virus entry). Суть феномена заключается в том, что некоторые варианты IgG-антител способны ускорять процесс заражения коронавирусом за счет связывания своими Fab-фрагментами с S-протеином вириона SARS-CoV, а другими доменами (Fc либо неустановленными сайтами) — с рецепторами (ангиотензин- превращающий фермент 2, дипептидилпептидаза 4, Fcϒ- рецептор) клеток хозяина (см. рисунок). Такая способность антител была продемонстрирована на моделях нескольких коронавирусных инфекций, включая SARS и MERS [7, 8].

Учитывая патогенетическое сходство SARS, MERS и COVID-19, с высокой долей вероятности можно предположить, что явление IgG-зависимого усиления проникновения вируса в клетку будет иметь место также и в случае с SARS-CoV-2. Существует мнение, что IgG- усиление проникновения коронавирусов происходит не только в эпителиальные, но и в другие клетки, в том числе в иммуноциты через рецепторы для иммуноглобулинов FcϒII (CD32) [9]. IgG-зависимое поражение клеток иммунной системы может быть причастно к патогенезу неконтролируемой иммуностимуляции и «цитокинового шторма» при SARS.

Считается, что далеко не всегда антитела способны усиливать проникновение коронавируса в клетку. Результат зависит от конкретного сайта связывания антитела на молекуле S-протеина, от субкласса IgG, от концентрации IgG и от уровня экспрессии клеточных рецепторов. Такую непредсказуемость необходимо учитывать, она не позволяет необдуманно использовать сыворотку переболевших COVID-19 пациентов либо искусственно полученные анти-S-антитела в качестве терапевтического средства. Все сказанное выше о неоднозначности использования IgG-антител для борьбы с SARS-CoV-2 можно проецировать и на вакцинопрофилактику этой инфекции. После вакцинации не исключена возможность продукции поликлональных антител, среди которых будут присутствовать варианты, индуцирующие антитело- зависимое усиление заражения клеток вирусами SARS-CoV-2.

На фоне стремительного распространения COVID-19 среди ученых-разработчиков появилась негативная тенденция — любой ценой опередить конкурентов в создании средств диагностики, терапии и профилактики новой коронавирусной инфекции. Подобную ситуацию наблюдали в СССР вскоре после появления вируса иммунодефицита человека. Стремясь опередить зарубежных конкурентов, некоторые медицинские коллективы Советского Союза приняли решение лечить пациентов со СПИД иммуностимуляторами. Врачи исходили из формальной и ошибочной логики: поскольку у человека развился иммунодефицит, нужно стимулировать иммунную систему пациента. Тогда жертвами врачебных амбиций стали десятки пациентов, поскольку иммуностимулирующая терапия необратимо ускоряла прогрессирование заболевания. Хочется надеяться, что подобная история не повторится в случае с COVID-19, а используемые для лечения препараты будут применять на основе достаточной доказательной базы.

ВЫВОДЫ

1. Антитела против S-протеинов коронавирусов могут вызывать не только нейтрализацию вирионов, но и усиление вирусного проникновения в клетки хозяина.
2. Несмотря на диктуемую эпидемиологической ситуацией срочность создания эффективных мер борьбы с COVID-19, внедрение методов терапии и профилактики COVID-19 необходимо осуществлять только на основе их научно доказанной эффективности и безопасности.