В последние 20 лет обнаружены восемь новых смертельно опасных вирусов, угрожающих человеку, что актуализирует поиск компонентов антивирусной системы организма. Немногочисленные исследования показали, что антивирусная система организма человека сопряжена с врожденным иммунитетом и немедленно активируется при поступлении вируса в клетки, поэтому может быть названа антивирусной системой врожденного иммунитета.
Существование антивирусной системы врожденного иммунитета в организме человека признается некоторыми исследователями, но как составные части этой системы, так и ее функционирование в настоящее время в полной мере неясны. В то же время накопленный экспериментальный материал позволяет нам выделить основные части этой системы и построить модель ее функционирования. Ни в коей мере не претендуя на полноту охвата этого вопроса, мы полагаем, что антивирусная система врожденного иммунитета имеет два главных компонента: митохондриальный антивирусный сенсор — белок наружной мембраны митохондрий и нейтрофилы периферической крови, способные формировать нейтрофильные экстраклеточные ловушки.

Митохондриальный антивирусный сенсор

Митохондриальный антивирусный сенсор (mitochondrial antiviral signaling protein, MAVS) — это поверхностный белок наружной митохондриальной мембраны с прионоподобной активностью, который обладает способностью изменять конформацию при взаимодействии с вирусной РНК. Вирусная инфекция запускает образование агрегатов MAVS, который активно стимулирует иммунную сигнализацию [1]. Противовирусное действие этого белка весьма существенно зависит от скорости его обновления. Ингибирование убиквитинлигазы, отвечающей за ускоренное обновление MAVS, ослабляет иммунный ответ и увеличивает внутриклеточное инфицирование [2]. Мутации в MAVS, нарушающие его прионоподобную активность, также полностью отменяют его способность передавать сигналы иммунной активации в клетках млекопитающих. Результаты проведенных исследований показывают, что прионоподобная полимеризация является консервативным механизмом передачи сигнала активации врожденного иммунитета и при развитии воспаления [3, 4]. Значение MAVS продемонстрировано при заражении мышей дикого типа вирусом Эбола (EBOV). MAVS контролировал репликацию EBOV посредством экспрессии IFNα, ослаблял воспалительные реакции в селезенке и предотвращал гибель клеток печени. У MAVS(‒/‒)-мышей развивалось тяжелое воспаление, происходила вирусная репликация и снижение синтеза IFN-I [5]. Угроза, связанная с эпидемиями вируса Зика (ZIKV) и вызванными им серьезными осложнениями, подчеркивает растущую потребность в лучшем понимании патогенных механизмов ZIKV. При секвенировании РНК цельной крови от пациентов, инфицированных ZIKV, обнаружили, что программы транскрипционных антивирусных интерферон-стимулированных генов и врожденных иммунных сенсоров у пациентов, инфицированных ZIKV, оставались неактивными по сравнению с таковыми у здоровых доноров. У инфицированных пациентов ZIKV был способен подавлять индукцию IFN-I, а вирусный белок ZIKV NS4A непосредственно связывал MAVS и тем самым прерывал взаимодействие RIG-I/MAVS, ослабляя синтез IFN-I [6]. Некоторые внеклеточные патогены способны активировать внутриклеточные механизмы защиты, которые действуют против вирусных инфекций. Пневмолизин (Ply), основной фактор вирулентности Streptococcus pneumoniae, способен инициировать окислительное повреждение митохондрий, что вызывает выделение митохондриальной ДНК, которая опосредует экспрессию IFNβ в макрофагах. В ответ на пневмолизин макрофаги экспрессируют IFNβ с помощью стимулятора генов интерферона STING (stimulator of interferon genes) [7]. Активация главных внутриклеточных адаптерных белков противовирусной защиты MAVS и STING состоит в их фосфорилировании при участии определенных (серин-треониновых) протеинкиназ (IKK и/или TBK1) при поступлении в клетку патогенов [8]. Внутриклеточным сигналом инфицирования клетки служит необычный неканонический циклический динуклеотид 2',3'-cGAMP (cGAMP) [9]. В организме высших млекопитающих и человека синтезируется динуклеотид 2',3'-cGAMP, способный активировать главные внутриклеточные адаптерные белки противовирусной защиты MAVS и STING под влиянием фермента cGAMP- синтазы. Образование 2',3'-cGAMP катализирует cGAMP-синтаза (cGAS) при обнаружении цитозольной двухцепочечной ДНК, и он функционирует в качестве эндогенного индуктора врожденного иммунитета путем непосредственного связывания и активации адапторного белка — стимулятора генов интерферона (STING). Циклический динуклеотид 2',3'-cGAMP стимулирует секрецию интерферона-β (INFβ), основного сигнального пути защиты, который не зависит от активации рецепторов врожденного иммунитета (toll-подобных рецепторов, TLR) [10]. Вирус коровьей оспы в клетках человека индуцирует синтез специфичных нуклеаз под названием «поксины», способных катализировать расщепление 3'‒5'-связи, превращая циклический 2',3'-cGAMP в линейный Gp[2'- 5']Ap[3'] динуклеотид. Линейный гуанил-адениловый динуклеотид теряет способность активировать стимулятор генов интерферона STING, при этом противовирусные механизмы не действуют. Полученные результаты демонстрируют механизм того, как вирусы избегают врожденного иммунитета [11].

В распознавании внутриклеточных патогенов и продуцировании интерферонов I типа (IFN-I) наиболее важная роль принадлежит дендритным клеткам и макрофагам [12]. При инфицировании мышей респираторно- синцитиальным вирусом (RSV), который является основной причиной респираторных инфекционных заболеваний у младенцев и детей младшего возраста, идентифицировали альвеолярные макрофаги в качестве основного источника IFN-I [13]. Инфицирование генно-модифицированных Myd88/Trif/Mavs(-/-)-мышей, у которых была нарушена передача сигналов всеми TLR, RLR (RIG-I, MDA5, LGP2) и IL‒1R, а также другими рецепторами цитокинов, такими как рецептор IL18, показало, что у таких RSV-инфицированных животных ранняя продукция провоспалительных медиаторов полностью отсутствовала. Однако RSV- специфичные CD8+-T-лимфоциты были обнаружены в легочной ткани и дыхательных путях. RSV-инфицированные Myd88/Trif/Mavs(-/-)-мыши с выключенным врожденным иммунитетом преодолели инфекцию, но показали более высокую вирусную нагрузку, тяжелое и продолжительное воспаление, потерю веса. Эти данные демонстрируют определенный уровень избыточности в иммунной защите организма, а также то, что вовлечение цитотоксических Т-лимфоцитов в ответную реакцию обеспечивают клетки самой инфицированной ткани, продуцирующие INFγ [14]. В экспериментальной модели токсоплазмоза (Toxoplasma gondii) определили наличие нелимфоидного источника IFNγ у генетически измененных мышей, лишенных всех лимфоидных клеток из-за недостатков генов 2 and IL-2Rγc, активирующих рекомбинацию, которые также продуцировали IFNγ в ответ на инфицирование простейшим паразитом. Проточная цитометрия и морфологические исследования показали, что в этой экспериментальной модели источниками IFNγ являются нейтрофилы, а не NK-клетки и не CD8+-T-лимфоциты [15, 16]. Внутриклеточные патогены также индуцируют ускоренное образование IFNγ. Причем вирусное заражение не увеличивает экспрессию рецепторов врожденного иммунитета (TLR) в плазмацитоидных дендритных клетках. Мыши, инфицированные вирусом лимфоцитарного хориоменингита, развивали сильную TLR-независимую продукцию интерферона I типа (IFN-I) с помощью РНК- хеликаз и при участии MAVS [17].

MAVS индуцирует апоптоз

MAVS (IPS-1, VISA или Cardif) имеет решающее значение для защиты организма хозяина от вирусной инфекции благодаря не только индукции интерферонов I типа (IFN-I), но и апоптозу инфицированных клеток независимо от его функции в инициации продукции IFN-I. Причем MAVS(-/-)- фибробласты устойчивы к апоптозу, вызванному вирусом Сендай. Функциональный скрининг показывает, что белок (NSP15) коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) ингибирует MAVS-индуцированный апоптоз и это способ коронавируса уклониться от иммунитета [18]. В MAVS-дефицитных клетках снижается активация каспазы-8 и каспазы-3. После заражения РНК-содержащим вирусом MAVS не только вызывает противовирусный ответ типа I, но и рекрутирует каспазу-8 в митохондрии, чтобы обеспечить активацию каспазы-3 и апоптоз инфицированных клеток [19]. Вирус африканской чумы свиней увеличивает экспрессию MAVS в альвеолярных макрофагах. Экспрессия MAVS усиливалась под влиянием внутриклеточных активных форм кислорода (АФК). Кроме того, MAVS увеличивал индукцию противовирусных и провоспалительных цитокинов и апоптоз инфицированных клеток и ингибировал репликацию вируса [20].

У мышей с дефицитом MAVS вирус гепатита А вызывает гистологические признаки повреждения печени, инфильтрацию лейкоцитов и выделения ферментов печени в кровь [21]. Обнаружена микроРНК miR- 33/33*, способная увеличивать вирусную репликацию и летальность, в то же время ослабляющая синтез интерферона I типа как in vitro, так и in vivo. Дальнейшие исследования показали, что эта микроРНК предотвращает MAVS от образования активированных агрегатов и является негативным регулятором антивирусной системы врожденного иммунитета [22]. Эти и ряд других работ показывают критическую роль MAVS в вирус- индуцированном апоптозе. Вирусная инфекция запускает защитные механизмы организма, центральным звеном которых является MAVS. Стратегия антивирусной защиты организма заключается в запуске апоптоза клеток, инфицированных РНК-содержащими вирусами. Описанная стратегия защиты может быть реализована только при наличии функционально полноценного MAVS.

Подавление воспаления путем ограничения (сокращения) числа апоптозирующих клеток

Однако после синтеза в клетке и транспорта в наружную митохондриальную мембрану MAVS с течением времени подвергается модификации. Суть модификации этого ключевого сенсора вирусной РНК заключается в его геранилировании (присоединении двух остатков геранилдифосфата) с последующим пальмитоилированием (присоединением двух остатков пальмитиновой кислоты). Такой модифицированный MAVS не способен к агрегации под влиянием вирусной РНК и не способен к активации и агрегации с последующим развитием апоптоза вирус- инфицированной клетки [23]. Геранилдифосфат — линейная десятиуглеродная молекула, состоящая из двух остатков изопрена, образуется в организме в ходе синтеза холестерола, поэтому профилактическое лечение коронавирусной инфекции может состоять в фармакологическом ингибировании пути синтеза холестерола с помощью статинов. Своевременное применение профилактической терапии против текущей коронавирусной инфекции (COVID-19) позволит избежать тяжелого течения заболевания и осложнений. Воспалительный процесс при функционально полноценном MAVS, как мы полагаем, будет локализован в области верхних дыхательных путей и не получит распространения в организме. Важный и актуальный вопрос о прогнозировании тяжести течения, осложнений и исхода коронавирусной инфекции может быть решен после разработки теста на наличие геранилированного MAVS. Неинфицированные люди с высоким уровнем модифицированного (геранилированного) MAVS могут составлять группу риска в отношении коронавирусной инфекции (SARS-CoV-2) и нуждаться в изоляции и назначении профилактической терапии.

Нейтрофильные экстраклеточные ловушки

Нейтрофильные экстраклеточные ловушки — это форма реагирования предварительно активированных нейтрофилов на контактные взаимодействия с клетками, находящимися в состоянии апоптоза. Нейтрофилы периферической крови предварительно активируются, получая сигналы активации через различные рецепторы врожденного иммунитета (TLR). На этапе активации нейтрофилы взаимодействуют с различными молекулами патогенов или модифицированными молекулами собственного организма, которые распознают TLR как патогены. В ходе активации нейтрофилов происходит экспрессия генома, развивается синтез цитокинов, ферментов, осуществляется генерация АФК. Однако этого недостаточно для формирования нейтрофильных экстраклеточных ловушек.
Раскрытие нейтрофильных экстраклеточных ловушек происходит после контактных взаимодействий с апоптозирующимися клетками или их остатками. Сеть из волокон нейтрофильной ДНК захватывает и удерживает апоптозирующиеся клетки, а затем другие интактные нейтрофилы и моноциты фагоцитируют эту структуру, гидролизуя ее компоненты и презентируя антигены. Интересно, что после фагоцитоза клетки к раскрытию нейтрофильных экстраклеточных ловушек уже не способны [24–27]. Сигнальная молекула, заставляющая активированные нейтрофилы формировать нейтрофильные экстраклеточные ловушки, — мембранный липид фосфатидилсерин, локализованный на поверхности апоптозирующихся клеток. Развитие апоптоза клетки сопряжено с инверсией фосфатидилсерина, в норме расположенного на внутренней поверхности клеточной мембраны. Перемещение фосфатидилсерина с внутренней стороны клеточной мембраны на ее наружную поверхность происходит с помощью фосфолипидной скрамблазы-1 (PLSCR1) и является апоптотическим сигналом для активированных нейтрофилов к раскрытию нейтрофильных экстраклеточных ловушек [26].

Избыточное образование нейтрофильных экстраклеточных ловушек вызывает гемокоагуляцию

Вместе с тем воздействие фосфатидилсерина на активированные нейтрофилы является ключевым событием в патогенезе микрососудистой дисфункции. Проведенные исследования выявляют ранее непризнанную связь между гиперкоагуляцией и присутствием фосфатидилсерина в циркуляции, что обусловливает очевидный тромботический риск [28, 29]. Тромботические осложнения представляют серьезную опасность в целом ряде заболеваний. С момента открытия нейтрофильных экстраклеточных ловушек взгляд на патофизиологию тромбозов существенно изменился. Генерируемые нейтрофилами сети, состоящие из деконденсированного хроматина в виде волокон, способствуют образованию тромба, служа каркасом, активирующим тромбоциты и коагуляцию. Тромбогенное поражение сосудов, обусловленное избыточным образованием нейтрофильных экстраклеточных ловушек, было описано при различных условиях тромбоза, включая инсульт, инфаркт миокарда и тромбоз глубоких вен [30]. Для преодоления тромбогенного поражения сосудов предложено использовать ДНКазу I, которая ограничит избыточное образование волокон деконденсированного хроматина и ускорит их гидролиз [31]. Механизмы, лежащие в основе развития системной коагулопатии и приобретенной тромбофилии, характеризующейся в большинстве случаев склонностью к венозному, артериальному и микрососудистому тромбозу, при пандемии, вызванной COVID-19, неясны. Врачи и исследователи находятся на этапе сбора и анализа информации об этой опасной инфекции [32].

В патогенезе коронавирусной инфекции (COVID-19) просматривается отчетливая связь между развитием системной коагулопатии и формированием нейтрофильных экстраклеточных ловушек. Причем наиболее тяжелые в клиническом отношении пациенты это те, у которых развивается вирус-индуцированный апоптоз только в части инфицированных клеток. Эти клетки экспрессируют фосфатидилсерин на поверхности и индуцируют раскрытие нейтрофильных экстраклеточных ловушек, которые захватывают апоптозирующие клетки и их остатки. Другая часть инфицированных клеток не входит в апоптоз из-за функциональной недостаточности MAVS. Эти клетки участвуют в вирусной репликации и поддерживают распространение вируса по организму. Распространение вируса по организму увеличивает число апоптозирующихся клеток и, соответственно, количество раскрывающихся нейтрофильных экстраклеточных ловушек. Нейтрофилы при формировании экстраклеточных ловушек секретируют воспалительные цитокины, ферменты, АФК, пептиды с порообразующей активностью. Часть секретируемых продуктов — АФК, пептиды с порообразующей активностью (такие как LL-37), TNFα предназначены для повреждения и уничтожения микроорганизмов. Но в отсутствии бактериальной инфекции повреждению подвергаются собственные ткани и клетки крови. Эндотелиоциты капилляров малого круга становятся пористыми, что ведет к интерстициальному отеку в легких, развитию вирусной пневмонии, а увеличение проницаемости мембран эритроцитов и тромбоцитов вызывает потерю гемоглобина и гемокоагуляцию. Эту нашу концепцию поддерживают исследования больных с COVID-19 с пневмонией, у которых обнаружили нейтрофильные экстраклеточные ловушки в микрососудах малого круга вместе с поврежденными эндотелиальными клетками и отложениями фибрина [33].

Развитие иммунодефицита при коронавирусной инфекции

Исследование клеток крови больных с тяжелой коронавирусной инфекцией (COVID-19) показало, что у них снижено число лимфоцитов и повышено число лейкоцитов.
Общее число Т-лимфоцитов было значительно сниженным за счет как CD4+-, так и CD8+-клеток по сравнению с уровнем здоровых доноров [34]. Причем степень возникающего иммунодефицита зависит от тяжести и продолжительности заболевания. Продолжительное инфекционное воспаление вызывает существенные сдвиги в популяционном и субпопуляционном составах лимфоцитов и вызывает развитие Т-клеточного иммунодефицита. В основе снижения содержания Т-лимфоцитов, а также субпопуляций CD4+- и CD8+-клеток периферической крови лежит недостаточный уровень экспрессии активационных антигенов лимфоцитов (CD25, CD71, HLA-DR) и увеличенная экспрессия рецептора запуска активационного апоптоза CD95 [35–37]. Действие этих факторов вызывает ускоренную элиминацию Т-лимфоцитов и обусловливает развитие иммунодефицита. Эти наблюдения показывают, что стратегия лечения больных должна быть направлена на сокращение времени воспаления.

Нарушение синтеза IgG при коронавирусной инфекции

Формирование продуктивного иммунитета при коронавирусной инфекции (COVID-19) представляет для врачей и исследователей практически неразрешимую задачу. Не проводя подробный анализ результатов скрининга на антитела у больных после перенесенной коронавирусной инфекции, можно выделить главные черты недостаточности в образовании иммуноглобулинов. Это прежде всего отсутствие вирусспецифичного IgG у части больных, низкий титр IgG специфичных антител, а у некоторых пациентов и чрезвычайно ослабленный иммунный ответ, который все-таки вызывает образование вирусспецифичного IgG, но в некоторых случаях только через 4–5 и более недель после поступления в стационар. Так, сообщается, что из шести обследованных пациентов высокий титр вирус-нейтрализующих антител имели пятеро

заболевших [38]. В ходе обследования 208 образцов плазмы через 14 дней после начала заболевания обнаружили наличие вирус-специфичных IgM и IgG у 85,4 и 77,9% больных соответственно [39]. Будучи не в состоянии проанализировать полученные данные авторы приводят отдельные наблюдения, из которых следует, что вирусспецифичные IgM- и IgG-антитела у отдельных больных регистрировались через 6, 11, 18, 23, 24, 35 и 43 дня после поступления в отделение интенсивной терапии. Как можно заметить из приводимых данных, поздний срок появления специфичных IgG совпадает с более высокой вирусной нагрузкой пациентов [40]. Результаты исследований показывают, что коронавирусная инфекция (SARS-CoV-2) сопровождается явными нарушениями процесса продуцирования специфичных иммуноглобулинов и в этом состоит основное звено иммунопатогенеза. Причина наблюдаемых нарушений может быть связана, как ни парадоксально, с избыточным формированием нейтрофильных экстраклеточных ловушек при коронавирусной инфекции. Формирование сети из волокон ДНК сопровождается секрецией ряда соединений, в том числе секрецией ферментов. Главные секретируемые ферменты — NADPH-оксидаза, миелопероксидаза, аргиназа. Физиологическое значение NADPH-оксидазы, миелопероксидазы установлено и состоит в генерации радикалов кислорода и азота, повреждающих и инактивирующих различные патогены. Роль аргиназы состоит в нарушении антигенной презентации антигенпрезентирующими клетками и ингибированию Т-лимфоцитов с хелперно-индукторной функцией (CD4+-клетки) в начальный период воспаления. Модулирующая (ингибирующая) адаптивный иммунитет роль аргиназы уже описана [41]. Исследуя ранние стадии воспаления, обнаружили выраженную реципроктность в отношении активации врожденного и адаптивного иммунитета. Физиологическая роль секретируемой нейтрофилами аргиназы состоит в организации правильной и последовательной активации двух частей иммунной системы [42, 43]. Однако продолжительное воспаление опасно не только повреждением собственных тканей и развитием гемокоагуляции. Происходит, как можно судить, выраженное продолжительное подавление адаптивного иммунитета, в результате которого образуется недостаточно вирусспецифичных иммуноглобулинов у некоторых больных.

Особенность коронавирусной инфекции (COVID-19) состоит в том, что повреждаемые эндотелиальные клетки капилляров малого круга также содержат аргиназу. Поэтому при воспалении, сопровождающем коронавирусную инфекцию, аргиназа поступает в кровь из двух источников — нейтрофилов и эндотелиальных клеток. Подавление адаптивного иммунитета при этой инфекции особенно выражено. Преодоление ингибирования адаптивного иммунитета у больных с целью активации иммуногенеза может быть достигнуто, на наш взгляд, применением ингибиторов аргиназы (таких как валин) в острый период заболевания.

Бессимптомное течение коронавирусной инфекции

Ряд вирусных заболеваний и в том числе коронавирусная инфекция имеют бессимптомное течение. Опасность этих больных для окружающих состоит в том, что они являются бессимптомными вирусоносителями и способны заражать других людей. Важно также, что антитела у некоторых таких больных не образуются, и после преодоления инфекции они сами способны заболеть повторно. Так, в группе из 112 COVID- 19-позитивных пациентов, из которых 38 имели бессимптомный характер течения заболевания, IgM- антитела были найдены у 22 больных, семь пациентов этой группы имели IgG-антитела, а девять вирус-позитивных бессимптомных больных не имели вирусспецифичных антител [44]. Описана группа из 24 бессимптомных носителей вируса SARS-CoV-2. После их госпитализации в пяти случаях (20,8%) появились симптомы (лихорадка, кашель, усталость), в 12 случаях (50,0%) были найдены типичные КТ-изображения матового стекла, а в пяти (20,8%) обнаружены полосы затемнения в легких. Ни в одном из 24 случаев не было выявлено тяжелой пневмонии. Но у некоторых членов семей этих бессимптомных носителей в дальнейшем возникло тяжелое коронавирусное воспаление легких [45]. Исследование распространения коронавирусной инфекции среди новобранцев Швейцарских вооруженных сил в кантоне Тичино (южный кантон Швейцарии на границе с Италией) показывает, что молодые здоровые люди часто демонстрируют умеренное течение COVID-19 с быстрым ослаблением симптомов, но они были постоянными носителями SARS-CoV-2 [46].

Бессимптомное течение заболевания — активация альтернативного пути удаления вируса из организма

Бессимптомное течение заболевания COVID-19 связано с активацией аутофагии. Аутофагия — обновление многих клеточных структур — включается при попадании клетки в стрессовые условия. Одновременно это и способ преодоления вирусной инфекции за счет ускоренного гидролиза клеточных белков и других компонентов с последующим их синтезом. Аутофагия является одной из первых линий клеточной защиты от вторжения микроорганизмов, включая вирусы [47]. Многие вирусы эволюционировали до такой степени, что используют аутофагию для собственного развития. Они приобрели способность или ингибировать аутофагию в клетке, ускользая от клеточного гидролиза своих компонентов, или, что встречается чаще, использовать аутофагосомы для репликации и сборки вирусных частиц. Причем некоторые вирусы даже способны вызывать дополнительную активацию аутофагии в инфицированной клетке для собственного развития. Так, пикорнавирусы используют клеточный аппарат для размножения, а затем ингибируют слияние аутофагосом с лизосомами, что приводит к увеличению формирования вирусных частиц [48]. Энтеровирус A71 (EV-A71) активирует аутофагию при инфицировании как in vitro, так и in vivo. EV-A71 запускает формирование аутолизосом во время инфекции в клетках рабдомиосаркомы человека, что облегчает его репликацию [49]. Вирус Зика (ZIKV) при инфицировании эндотелиальных клеток пупочной вены человека запускает клеточную аутофагию и увеличивает репликацию, используя для этого аутофагосомы. Применение ингибиторов образования аутофагосом значительно снижает образование вирусных частиц [50, 51]. Вирус Узуту (USUV) — африканский флавивирус, переносимый комарами, тесно связанный с вирусом лихорадки Западного Нила и вирусом японского энцефалита, в число переносчиков которого входят в основном комары и птицы. Циркуляция USUV в Африке была обнаружена более 50 лет назад, но в последнее десятилетие она появилась в Европе, вызвав эпизоды птичьей смертности и некоторые случаи тяжелых заболеваний среди людей. USUV- инфекция тоже стимулирует аутофагический процесс. Фармакологическая модуляция пути аутофагии с помощью индуктора аутофагии рапамицина приводила к увеличению выхода вируса. В то же время лечение 3-метиладенином или вортманнином, двумя различными ингибиторами фосфатидилинозитол-3-киназ, участвующих в аутофагии, приводило к снижению выхода вирусных частиц [52].

В индуцированной вирусом аутофагии принимают участие RIG-I (retinoic acid-inducible gene 1), обнаруживающий вирусные инфекции путем распознавания вирусной РНК, MAVS и TRAF6 (TNF receptor-associated factor 6) — цитозольный адаптерный белок, относящийся к семейству факторов, связанных с рецептором фактора некроза опухолей α. Дефицит в клетках любого из этих белков нарушает запуск аутофагии [53]. Эти и многие другие примеры показывают, что вирусы, длительное время циркулирующие в человеческой популяции, используют механизмы аутофагии для собственного развития. А SARS-CoV-2 таких механизмов видимо пока не имеет. Несмотря на то что прямых данных о взаимодействии SARS-CoV-2 с белками аутофагии или аутофагосомами не получено, характер бессимптомного течения COVID-19 указывает, что аутофагия при этом заболевании все-таки выполняет свою сдерживающую роль и препятствует распространению вируса по организму.

Активация аутофагии вызывает некротическую гибель клеток, инфицированных вирусом

Кратковременная активация аутофагии способствует выживаемости клеток при недостаточном поступлении необходимых метаболитов. Активация аутофагии, индуцированная вирусом, продолжается длительное время и ведет к некротической гибели клеток [54–57]. Такие клетки не экспонируют на своей поверхности фосфатидилсерин и не способны вызывать раскрытие нейтрофильных экстраклеточных ловушек. Поэтому секреции воспалительных цитокинов не происходит. Удаление таких инфицированных дегенерирующих клеток развивается за счет фагоцитоза моноцитов/макрофагов, секретирующих противовоспалительные цитокины.

Бессимптомное течение заболевания обусловлено реакцией антивирусной системы врожденного иммунитета по альтернативному пути. Результаты проведенного исследования представлены в таблица.

Поляризация М0-макрофагов в М2-фенотип, продуцирующий противовоспалительные цитокины, развивается при дефиците IFNγ, а в присутствии IFNγ дифференциация макрофагов в М2-фенотип напротив ослабляется [58, 59], чем можно объяснить присутствие противовоспалительных цитокинов при недостаточности формирования нейтрофильных экстраклеточных ловушек.

Стратегия лечения бессимптомных COVID-19- пациентов может быть направлена на активацию апоптоза в инфицированных вирусом клетках. Для этого может быть использован ресвератрол, который способен индуцировать апоптоз, одновременно ингибируя антиапоптотический белок Bcl2, и усиливая экспрессию р53 в нормальных и опухолевых клетках человека [60–62].
Мы призываем врачей и исследователей экспериментально проверить теоретическую основу нашей концепции и методы лечения COVID-19, вытекающие из предложенной нами антивирусной системы врожденного иммунитета.

ВЫВОДЫ

Представленные данные позволяют описать составные части и функционирование антивирусной системы врожденного иммунитета в организме человека. Мы полагаем, что антивирусная система врожденного иммунитета имеет два главных компонента: это MAVS — белок наружной мембраны митохондрий и нейтрофилы периферической крови, способные формировать нейтрофильные экстраклеточные ловушки. В зависимости от пути активации MAVS при инфицировании клетки РНК-содержащим вирусом (SARS-CoV-2) развиваются два возможных варианта ее гибели — апоптоз или дегенерация клеток. Эти варианты преобладающей клеточной гибели определяют вид воспаления и характер течения заболевания. Развитие вирус-индуцированного апоптоза инфицированных клеток вызывает формирование нейтрофильных экстраклеточных ловушек, секрецию воспалительных цитокинов, генерацию АФК, тканевое повреждение, гемокоагуляцию и развитие острого воспалительного процесса в форме COVID-19- пневмонии. Нарушение прионоподобной реакции MAVS в ответ на вирусное инфицирование клетки запускает альтернативный путь активации аутофагии. Клетки в условиях продолжительной активации аутофагии испытывают некротические изменения и элиминируются из организма моноцитами/макрофагами, которые секретируют противовоспалительные цитокины. Такой тип реакции антивирусной системы врожденного иммунитета соответствует бессимптомному течению заболевания.
Приведенные основные этапы патогенеза коронавирусной инфекции дают возможность предложить патогенетически обоснованную терапию, которая сможет существенно ослабить тяжесть заболевания, активировать продуктивный иммунитет и понизить летальность.