Этиологическая диагностика экзантем на фоне коронавирусной инфекции (КВИ), вызываемой вирусом SARS-CoV-2 (COVID-19), является сложной задачей [1–3]. Данная проблема особенно актуальна в эпидемиологический период, когда необходимо соблюдать требования по дистанцированию и использованию средств индивидуальной защиты, в том числе при осмотре кожного покрова и слизистой оболочки полости рта у пациентов с COVID-19 [2, 4].
При тяжелом течении КВИ требуется назначение системной терапии несколькими препаратами без отмены жизненно необходимых, которые больные уже принимают по поводу сопутствующей патологии [5]. Эффективная стратегия фармакотерапии больных КВИ должна учитывать не только сопутствующую патологию, но и возможные нежелательные реакции, в том числе со стороны кожного покрова. Из таких реакций наиболее распространены лекарственные экзантемы (ЛЭ), которые трудно диагностировать на ранней стадии развития; еще труднее установить причинно-следственную связь ЛЭ с приемом конкретного лекарственного препарата в случае назначения нескольких средств одновременно [6–8].

С момента начала пандемии КВИ в литературе были описаны разные кожные проявления у больных, однако специфические кожные симптомы, помогающие верифицировать диагноз КВИ, выделить пока трудно [1, 9–11]. Кожные проявления при КВИ требуют дальнейшего наблюдения, систематизации и изучения возможной связи с тяжестью процесса.

Описание клинического случая

Больная Ч., 92 года, заболела остро с появлением кашля, слабости, повышения температуры тела до 37,8 °С. Через два дня состояние резко ухудшилось, появилась одышка, озноб. Бригадой врачей скоро медицинской помощи доставлена в стационар. Со слов пациентки, контактов с пациентами с симптомами ОРВИ, похожими на COVID-19, за последние 14 дней не было. Проживает в семье с племянницей, племянница здорова. В анамнезе гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, постоянная форма фибрилляции предсердий, желчекаменная болезнь. Аллергический анамнез не отягощен. Лекарственную непереносимость отрицает.

При поступлении состояние было тяжелое. Кожный покров и видимые слизистые имели физиологическую окраску и влажность. Склеры обычной окраски. Периферические лимфоузлы не увеличены. Отеки отсутствовали. Грудная клетка цилиндрической формы, симметрична. Показатель SpО₂ составлял 70%, на фоне инсуффляции увлажненного кислорода со скоростью 10 л/мин его значение достигало 95%. Аускультацию легких и сердца не проводили в связи с эпидемической обстановкой. АД — 160/80 мм рт. ст. ЧСС — 80 уд./мин. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Симптомы раздражения брюшины отсутствовали. Стул регулярный. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Дизурии нет. Неврологический статус без особенностей.

Компьютерная томография (КТ): картина внебольничной полисегментарной вирусной пневмонии (КТ-3) на фоне начальных проявлений гемодинамических нарушений (интерстициальный отек легких). Результаты анализа крови: лейкоциты 9,7 × 109/л, абсолютная и относительная лимфопения (0,7 × 109/л; 7,2%), относительная моноцитопения (1,3%), абсолютный и относительный гранулоцитоз (8,9 × 109/л; 91,5%). Результаты биохимического анализа крови: повышение С-реактивного белка до 67 мг/л, АСТ — до 56 Ед/л, АЛТ — до 41 Ед/л, D-димера — до 1817 нг/мл.

Исследование методом ПЦР соскоба из носо- и ротоглотки выявило РНК коронавируса SARS-CoV-2. Исследование проб пациентки Ч. проводили с помощью набора реагентов, предназначенных для выявления РНК вирусов SARS-CoV-2 и подобных SARS-CoV (качественный формат) в биологическом материале человека методом обратной транскрипции и ПЦР в режиме реального времени («ДНК-Технология ТС»; Россия).
Биологические образцы для тестирования методом ПЦР отбирали из носоглотки и ротоглотки.

Вирусную РНК экстрагировали из 400 мкл клинических образцов, применяя ручную методику, с использованием комплекта реагентов для выделения нуклеиновых кислот в комплектации ПРОБА-НК («ДНК-Технология»; Россия) и элюировали в 50 мкл РНК буфера.
В наборе RT-PCR SARS-CoV-2/SARS-CoV («ДНК- Технология ТС»; Россия) в качестве мишеней выбраны три участка генома: специфичные для коронавируса SARS-CoV-2 участки (канал детекции Cy5/Red) и гена E (канал детекции Rox/Orange), а также консервативный участок гена Е (канал детекции Fam/Green), общий для группы коронавирусов подобных SARS-CoV (включая SARS-CoV и SARS-CoV-2).
Анализ включает гетерологичную систему амплификации (внутренний контрольный образец (РНК-ВК) — канал детекции Hex/Yellow) для выявления возможного ингибирования ОТ-ПЦР и подтверждения целостности набора реагентов. В состав набора входит положительный контрольный образец. Детекцию проводили на амплификаторе «ДТпрайм» ( «ДНК-Технология»; Россия).

Исследовали четыре биологических образца. Взятие проб производили 28.05.20; 03.06.20; 09.06.20; 16.06.20.
В образце от 28.05.20 (первые сутки) выявлен ранний экспоненциальный рост флуоресценции по каналам детекции Fam/Green (консервативный участок гена Е; рис. 1) Ct = 24,6, что указывает на обнаружение РНК коронавирусов подобных SARS-CoV.

По каналу детекции Rox/Orange (ген E SARS-CoV-2; рис. 2) Ct = 24,5.

По каналу Cy5/Red (ген N SARS-CoV-2; рис. 3) Ct = 23,9 — РНК коронавируса SARS-CoV-2.

Отсутствие детекции по каналу Hex/Yellow (рис. 4) (при наличии в постановке валидного отрицательного и положительных контролей) косвенно свидетельствует о высоком содержании РНК вируса SARS-CoV-2 в данной пробе. В образце от 03.06.20 (седьмые сутки) выявлен рост флуоресценции по каналам детекции Fam/Green (коронавирусов подобных SARS-CoV) Ct = 37,4; Hex/Yellow (ВК) Ct = 31,0; Rox/Orange (ген E SARS-CoV-2) Ct = 37,5, Cy5/Red (ген N SARS-CoV-2) Ct = 38.1 — РНК коронавируса SARS-CoV-2.

В образце от 09.06.20 (13-е сутки) выявлен рост флуоресценции по каналам детекции Fam/Green (коронавирусов подобных SARS-CoV) Ct = 31,9; Hex/Yellow (ВК) Ct = 30,0; Rox/Orange (ген E SARS-CoV-2) Ct = 32,1; Cy5/Red (ген N SARS-CoV-2) Ct = 31,8 — РНК коронавируса SARS-CoV-2.

В образце от 20.06.20 (20-е сутки) выявлен рост флуоресценции по каналам детекции Fam/Green (коронавирусов подобных SARS-CoV) Ct = 34,6; Hex/Yellow (ВК) Ct = 31,0; Rox/Orange (ген E SARS-CoV-2) Ct = 34,5; Cy5/Red (ген N SARS-CoV-2) Ct = 34,7 — РНК коронавируса SARS-CoV-2.

Ген Е и ген N SARS-CoV-2 были обнаружены в каждом из четырех образцов.

С учетом данных анамнеза, клинической картины, лабораторных и инструментальных методов обследования поставлен диагноз: КВИ, вызванная COVID-19, подтвержденная, тяжелое течение. Внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония. По тяжести состояния пациентка госпитализирована в отделение реанимации и интенсивной терапии, где получала раствор натрия хлорида 0,9%, амоксициллин + клавулановую кислоту, моксифлоксацин, парацетамол, аскорбиновую кислоту, ацетилцистеин, омепразол, бисопролол, эноксапарин натрия. Через два дня состояние стабилизировалось, пациентка была переведена в терапевтическое отделение. На девятый день лечения на теле пациентки появились умеренно зудящие макулезные высыпания с тенденцией к слиянию (рис. 5–рис. 7). Соматический статус без отрицательной динамики. После окончания курса антибактериальной терапии был назначен дексаметазон 16 мг/сут. внутримышечно и хлоропирамин 20 мг — 2 раза/сут. внутримышечно. На 15-й день лечения на фоне проводимой терапии кожные высыпания регрессировали. При КТ грудной клетки была выявлена положительная динамика. На 20-й день лечения пациентку выписали домой в удовлетворительном состоянии.

Обсуждение клинического случая

На сегодняшний день в литературе представлены разные клинические наблюдения, методические рекомендации, посвещенные ведению пациентов с КВИ [12, 13].
Особый интерес вызывают описания кожных проявлений инфекции, имеющих разные морфологический характер и временной период. Возможные причины кожных изменений в настоящее время изучают, а их точная диагностика необходима для выработки верной тактики ведения пациента [4].
Так, сообщалось о наличии кожных проявлений у 18 из 88 (20,4%) госпитализированных пациентов с тяжелым течением КВИ в виде «эритематозной сыпи», «широко распространенной крапивницы» и «везикул, похожих на ветряную оспу», причем у восьми пациентов сыпь появилась в начале заболевания, у 10 — после госпитализации [14].
Описаны петехиальные и пурпурные высыпания, преходящие ретикулярные ливедо и акроишемические изменения [15]. Остается открытым вопрос, связаны ли эти проявления напрямую с COVID-19, поскольку и вирусные инфекции, и нежелательные лекарственные реакции являются частыми причинами экзантем.

Мы наблюдали пациентку старческого возраста с тяжелым течением КВИ и наличием сопутствующей патологии. На девятый день лечения на теле пациентки появились умеренно зудящие макулезные высыпания с тенденцией к слиянию. Установить взаимосвязь кожных проявлений, представляющих собой инфекционно- аллергическое поражение кожи, с COVID-19 представляется сложным. Литературные данные свидетельствуют о появлении многообразных кожных реакций в период со второго дня до второй недели заболевания.

Важным критерием для различия между вирусными инфекциями и нежелательными лекарственными реакциями является наличие энантемы. Как показывает практика, из-за проблемы безопасности многих пациентов с симптомами КВИ не обследовали согласно общепринятому физикальному осмотру, включающему обследование полости рта. Так, при наблюдении 21 пациента с подтвержденным с помощью ПЦР COVID-19 и кожной сыпью, шесть (29%) имели энантему [15], четыре из шести (66%) были женщины, ни у одного пациента не было эритематовезикулярной энантемы. Средний период от момента появления симптомов COVID-19 и кожно- слизистых очагов поражения составил 12,3 дня (от двух до 24 дней). По мнению авторов этого наблюдения, определение морфологии сыпи, сопутствующих симптомов и наличия энантемы может быть полезным при проведении дифференциального диагноза между вирусным и лекарственным поражением кожи. Наличие пустул и пятен позволяет предположить лекарственную этиологию, в то время как петехии или везикулы с локализацией на ягодицах или акральных участках конечностей в комбинации с энантемой свидетельствуют в пользу инфекционной этиологии, особенно вирусной [15]. Некоторые гистологические особенности (паракератоз, спонгиоз, экстравазация эритроцитов) могут предположительно указывать на вирусный генез заболевания [16].

Особенностью нашего наблюдения является необходимость применения множественных ЛП у пациентки старческого возраста, что увеличивает риск развития лекарственных взаимодействий. Еще одно весомое подтверждение ЛЭ — появление сыпи после назначения лекарственной терапии, в состав которой входили β-лактамные антибактериальные препараты и фторхинолоны.

Нельзя исключить и вероятность развития кожных проявлений на фоне присоединения бактериальной инфекции и иммунносупрессивного статуса пациентки. В пользу последней версии свидетельствует сохранение антигена до 20-х суток, что свидетельствует о снижении иммунного ответа. В силу инволютивных изменений в стареющем организме снижается активность иммуннокомпетентных клеток.

С дерматологическими симптомами может ассоциироваться высокая вирусная нагрузка, что позволяет рассматривать отсроченное (на девятые сутки болезни) появление кожных симптомов в качестве «маркера» осложненного течения заболевания, которые регрессировали по мере улучшения состояния пациента.

ВЫВОДЫ

Клиническое наблюдение свидетельствует о сложности дифференциальной диагностики кожных проявлений на фоне новой КВИ. Особенно сложно определить их истинный характер у лиц старческого возраста с множественной патологией, требующей назначения многих ЛП, способных привести к ЛЭ. Следует помнить и об особенностях инволютивных процессов, сопровождающихся снижением иммунитета. Отсроченное появление кожных изменений возможно рассматривать как «маркер» тяжести заболевания.