Болезнь Паркинсона (БП) является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием после болезни Альцгеймера. Число новых случаев во всем мире варьирует от 5 до 35 и более на 100 000 человек в год [1]. При БП вегетативная дисфункция может за много лет предшествовать возникновению основных двигательных симптомов заболевания. В продромальном периоде БП часто присутствует дисфункция желудочно-кишечного тракта и проявляется в виде запоров, гастропареза или тошноты [2].

Существует предположение, что при БП патологический процесс с накоплением белка α-синуклеина в ЦНС может начаться в нервной системе желудочно-кишечного тракта и распространиться рострокраниально через волокна блуждающего нерва (БлН) [3]. По данным патоморфологических исследований, в дорсальном двигательном ядре БлН потеря нейронов может доходить до 50% [4]. Агрегаты α-синуклеина выявляются в некоторых ядрах БлН уже на ранних стадиях БП [5]. Характерно, что субдиафрагмальная ваготомия связана с уменьшением риска последующего развития БП [6, 7]. В моделях на животных α-синуклеин, полученный из лизата головного мозга людей с БП, а также рекомбинантные формы α-синуклеина после инъекции в стенку кишечника транспортируются через БлН в ЦНС [8]. Патологический α-синуклеин был также обнаружен в корешках языкоглоточного и блуждающих нервов, в шейном и глоточном отделах БлН у пациентов с БП [9, 10]. С помощью ПЭТ с 11C-донепезилом было продемонстрировано снижение плотности ацетилхолинэстеразы желудочнокишечного тракта у пациентов с БП [11, 12]. Считается, что это отражает парасимпатическую денервацию, в основном происходящую от БлН. Таким образом, точная оценка дегенерации БлН может служить дополнительным инструментом для диагностики БП. Однако до сих пор неизвестно, связан ли нейродегенеративный процесс при БП с измеримой атрофией БлН in vivo.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) с использованием высокочастотных датчиков является методом выбора для визуализации периферических и черепных нервов; его наиболее часто используют в диагностике повреждений периферических нервов и при полинейропатиях. Так, атрофия БлН легкой и средней степени была обнаружена при УЗИ у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом и диабетической невропатией [13–15]. При ультразвуковом исследовании БлН у больных с БП площадь поперечного сканирования (ППС) обоих БлН была меньше у пациентов с БП, чем в группе контроля, что подтверждало предположение о текущем атрофическом процессе нервов [16]. В настоящее время идет активное обсуждение вопроса, имеет ли УЗИ высокого разрешения потенциал в качестве метода оценки атрофии БлН как возможного биомаркера БП. Данные литературы по этому вопросу весьма ограничены и противоречивы [4, 16–23].

Целью нашей работы было с помощью УЗИ оценить БлН у пациентов с БП, сопоставить с клинической картиной заболевания и величиной гиперэхогенного сигнала в области черной субстанции ножек среднего мозга.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Характеристика обследуемых пациентов

Научно-исследовательскую работу проводили в Научном центре неврологии с марта 2020 г. по март 2021 г. В исследование вошли 32 пациента с БП (15 мужчин и 17 женщин). Средний возраст больных основной группы составил 58 ± 10 лет. Клинические характеристики больных с БП представлены в табл. 1. Продолжительность заболевания составила от 1 года до 26 лет. Преобладала смешанная (акинетико-ригидно-дрожательная) форма нарушения (78%). Степень выраженности симптоматики определяли по шкале Хен и Яра (Hoehn & Yahr). Оценку тяжести состояния и двигательных функций проводили с учетом суммы баллов по унифицированной рейтинговой шкале БП (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS), часть III. Немоторные симптомы оценивали с использованием опросника немоторных симптомов БП (Non-motor Symptoms Questionnaire, NMSQ). Сахарный диабет 2-го типа (компенсированный на фоне лечения) имели четверо больных без клинических проявлений полинейропатии. Критериями включения пациентов в работу были: наличие у больного любой формы БП с выраженностью симптоматики по Hoehn & Yahr 1–3 стадии. Критерии исключения: наличие тяжелой формы сахарного диабета и клинических проявлений полинейропатии; отсутствие височных акустических окон для проведения транскраниальной ультразвуковой оценки структур головного мозга.

Группу контроля составили 32 человека, сопоставимые с основной группой по полу (16 мужчин и 16 женщин) и возрасту (59 ± 6 лет), не имеющие в анамнезе сахарного диабета, нарушения толерантности к глюкозе, неврологических, в том числе нейродегенеративных, заболеваний.

Ультразвуковое исследование

Ультразвуковое исследование БлН у пациентов обеих групп проводили на приборе iU 22 (Philips; Нидерланды) линейным высокочастотным датчиком L17-5 в поперечной плоскости сканирования. С помощью ручной трассировки определяли площадь поперечного сечения (ППС) внутри гиперэхогенного ободка эпиневрия БлН с двух сторон на уровне дистальной части общей сонной артерии непосредственно проксимальнее области бифуркации (рис. 1). Во время обследования прикладывали минимальное давление датчиком, чтобы не допустить сдавления нерва. При необходимости активировали режим цветового допплеровского картирования, чтобы случайно не принять небольшой сосуд в этой гиперваскуляризованной области за БлН. ППС определяли с точностью до 0,1 мм². Для статистического анализа использовали среднее значение по сумме трех измерений ППС БлН с каждой стороны.

Транскраниальное УЗИ черной субстанции больным с БП выполняли на том же приборе фазированным секторным датчиком S5-1 по общепринятой методике, описанной ранее [24]. Исследование проводили через транстемпоральный доступ (височное ультразвуковое окно) с двух сторон в продольной плоскости сканирования. Получали изображение ножек среднего мозга, которые визуализируются в виде гипоэхогенной структуры, по форме, напоминающей бабочку, окруженную гиперэхогенными базальными цистернами. После этого изображение «замораживали» и увеличивали в 2–3 раза. В случае обнаружения сигнала повышенной эхогенности в области анатомического расположения черной субстанции (гиперэхогенность черной субстанции, или ГЧС) эту область обводили вручную курсором с последующим автоматическим расчетом площади (см²).

Статистический анализ

Статистический анализ проводили с использованием программы StatTech v. 2.3.0 («Статтех»; Россия). Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывали с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q₁; Q₃). Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполняли с помощью t-критерия Стьюдента. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью U-критерия Манна–Уитни.

Направление и тесноту корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивали с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применяли метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определяли по наивысшему значению индекса Юдена. Статистическая значимость была установлена на уровне р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнение размеров БлН с двух сторон в группе больных с БП и лиц контрольной группы показало, что ППС правого БлН была достоверно выше, чем левого БлН в обеих группах (p < 0,001) (табл. 2).

В группе больных БП не выявлено статистически значимых различий при сравнении ППС правого БлН с ППС левого БлН в зависимости от пола (p = 0,16 и p = 0,19 соответственно), хотя отмечена тенденция к уменьшению рассматриваемой величины у женщин для обеих сторон (табл. 2). Для лиц контрольной группы ППС БлН слева у женщин была меньше, чем у мужчин (р = 0,03), а для аналогичного показателя правого БлН таких различий не наблюдали (р = 0,08) (табл. 2).

Анализ результатов ультразвукового измерения ППС БлН у больных с БП и в контрольной группе (табл. 2) показал, что ППС левого БлН у больных с БП была ниже чем у лиц контрольной группы (р = 0,007), в то время как статистически значимых различий для правого БлН получить не удалось (р = 0,13), хотя была отмечена тенденция к уменьшению площади нерва в группе БП. У мужчин в группе больных с БП слева ППС БлН была ниже, чем у мужчин группы контроля, в то время как для правого БлН достоверной разницы в величине ППС выявлено не было (р = 0,09). У женщин разницы в величине ППС правого и левого БлН не выявлено (р = 0,61 и р = 0,39 соответственно).

В связи с выявленными различиями ППС левого БлН между группой БП и контрольной группой мы провели ROCанализ для выявления порогового значения ППС левого БлН с определением чувствительности и специфичности (рис. 2). Пороговое значение показателя «ППС левого БлН» в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 2,10 мм² с чувствительностью и специфичностью модели, равными 59,4 и 75,0% соответственно.

При анализе группы больных с БП не выявлено зависимости ППС БлН от возраста, продолжительности и стадии заболевания, количества баллов по моторной (UPDRS-III) и немоторной (NMSQ) шкалам (р > 0,05). При анализе группы БП в зависимости от формы заболевания были установлены различия для ППС левого БлН: его величина была меньше при акинетико-ригидной форме (p = 0,043), в то время как для ППС правого БлН отмечена лишь тенденция к его снижению (p = 0,064) (табл. 3).

При транскраниальном УЗИ ГЧС была выявлена у 27 (84%) пациентов. Площадь гиперэхогенного сигнала с правой стороны составила 0,23 (0,15; 0,26) см², с левой стороны — 0,22 (0,15; 0,27)  см². Анализ взаимосвязи ППС БлН с двух сторон и площади ГЧС с двух сторон показал умеренную обратную корреляционную зависимость ППС левого БлН с величиной площади ГЧС как с левой стороны (R = –0,38; р = 0,03), так и с правой стороны (R = –0,36; р = 0,04) (рис. 3). Аналогичная взаимосвязь для ППС правого БлН выявлена на уровне тенденции: корреляция для площади ГЧС справа: R = –0,352, р = 0,05; слева: R = –0,28, р = 0,12.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В нашем исследовании ППС правого БлН была достоверно больше, чем левого как в группе БП, так и в группе контроля. Эта же закономерность отмечена у мужчин и женщин в обеих группах. Схожие данные были получены в работах, где представлены референтные значения ППС БлН у здоровых лиц в популяции [25] и практически во всех работах, посвященных ультразвуковой оценке БлН при БП [4, 17–20, 22]. Это соответствует разнице между правым и левым БлН, определяемой при морфологическом исследовании [26]. Правый БлН содержит приблизительно на 20% больше нервных волокон, чем левый [27]. Эта асимметрия, вероятно, может быть обусловлена разной иннервацией непарных органов брюшной полости [28]. Правый БлН преимущественно иннервирует части тонкой кишки, толстой кишки, а также переднее сплетение желудка, левый БлН заканчивается в переднем сплетении желудка с дальнейшими ответвлениями в желудок, печень и верхнюю часть двенадцатиперстной кишки.

Что касается гендерных различий, то в нашем исследовании ППС БлН была меньше у женщин, причем как у больных с БП, так и у здоровых испытуемых (p < 0,001). Такие же данные были получены и в самом крупном исследовании [4], в котором УЗИ БлН было проведено 63 больным с БП и 56 лицам контрольной группы. Однако по другим данным, ППС БлН была больше у женщин, чем у мужчин [19].

По нашим результатам, ППС левого БлН у больных БП была ниже, чем у лиц группы сравнения (р < 0,05), в то время как достоверных различий для правого БлН получено не было, хотя отмечена тенденция к уменьшению площади нерва в группе БП. Анализ литературы (нами найдено восемь исследований, посвященных ультразвуковой оценке БлН при БП) дает противоречивые данные, несмотря на то, что при обследовании использовались высокочастотные датчики высокого разрешения (частота линейных датчиков от 12 до 19 МГц) (табл. 4). В четырех исследованиях была выявлена значительная атрофия как левого, так и правого БлН у пациентов с БП [16, 19, 20, 23]. Напротив, в других четырех работах сообщалось об отсутствии различий между пациентами с БП и здоровыми лицами в контрольных группах [4, 18, 21, 22]. Однако в работе, где исходно не было найдено различий в ППС БлН между больными БП и контрольной группой [4], при введении поправки на пол оказалось, что в группе БП у женщин площадь нерва была значительно меньше для правого БлН (р = 0,041), а не для левого. В нашей работе наоборот, только у мужчин в группе БП площадь БлН слева была достоверно ниже, чем у мужчин группы контроля, в то время как для правого БлН достоверной разницы в величине ППС выявлено не было.

Среднее значение ППС БлН в нашей работе было снижено у больных БП примерно на 8% справа и на 15% слева по сравнению с контролем. В других исследованиях, в которых сообщалось о статистически значимом снижении площади БлН, этот разброс колебался в пределах 10–30% [16, 17, 19, 20, 23]. Мы провели ROCанализ для выявления порогового значения ППС для левого БлН, который, по нашим данным, был достоверно ниже в группе БП. Величина < 2,10 мм² прогнозируется как показатель, указывающий на признаки атрофии БлН у больных с БП с чувствительностью 59% и специфичностью 75%. На 60 здоровых добровольцах показано, что ППС БлН составила справа 3,0 ± 0,7 (1,7– 4,3) мм² и слева 2,3 ± 0,6 (1,1–3,5) мм² [25]. Зная, что нормальная величина ППС БлН колеблется от 1 до 4 мм², и учитывая низкую чувствительность данного показателя, мы считаем, что полученная нами пороговая величина не может быть использована в клинической практике для такой небольшой по калибру анатомической структуры. Следует отметить, что в анализируемых нами работах авторы использовали разные уровни для измерения площади нерва, что могло повлиять на результаты в связи с определенной анатомической вариабельностью толщины нерва на протяжении участка, идущего на шее. Так, одни исследователи проводили измерение на уровне дистального конца общей сонной артерии (как и мы в своей работе) [16, 21], другие — на уровне щитовидного хряща [4, 19], некоторые вообще не указывали уровень измерения [18]. Однако только данное различие в методологии, вероятно, не может полностью объяснить тот факт, что в некоторых исследованиях была обнаружена значительная атрофия БлН у пациентов с БП, тогда как в других этого не наблюдалось. Противоречивость результатов разных работ можно объяснить и тем, что разница в измерении ППС БлН при УЗИ невелика, зависит от технических характеристик прибора, частоты датчика и опыта врача.

В нашем исследовании не получено взаимосвязи с большинством клинических характеристик заболевания. Практически во всех анализируемых нами аналогичных работах не было обнаружено связи между ППС БлН и возрастом пациентов, стадией по Hoehn & Yahr, продолжительностью заболевания, суммой баллов по шкале UPDRS-III, когнитивной оценкой, желудочнокишечными и другими немоторными симптомами [4, 17, 18, 20–23]. Отсутствие корреляций может быть объяснено прогрессирующей дегенерацией дорсального двигательного ядра БлН уже на ранних клинических стадиях заболевания [29]. Однако есть публикации, указывающие на взаимосвязь калибра БлН с клиническими проявлениями БП. Так, сообщалось, что ППС левого БлН коррелировала с тяжестью симптомов по шкале UPDRS-III (r = 0,58; p = 0,007), в отличие от ППС правого БлН (p = 0,53) [19]. Кроме того, ППС правого БлН коррелировало с брадикинезией, оцененной с помощью UPDRS-III (r = 0,53; р = 0,003) [18]. Свои находки авторы объясняют тем, что подтипы БП с превалирующей брадикинезией, по-видимому, связаны с более широко распространенной патологией телец Леви в ЦНС. Наши данные подтверждают это, поскольку величина калибра нерва была связана с формой заболевания: ППС левого БлН оказалась меньше при акинетико-ригидной форме (p = 0,05), в то время как для правого БлН была отмечена только тенденция к его снижению (p = 0,06).

Что касается немоторных проявлений БП, то имеется единственное сообщение о значительной обратной корреляции между ППС правого и левого БлН с тяжестью вегетативных симптомов по опроснику немоторных симптомов NMSQ (r = –0,46; p = 0,003) у больных БП [19]. Кроме того, ППС правого, но не левого БлН прямо коррелировала с парасимпатической областью вариабельности сердечного ритма (r = 0,58; p = 0,001), в то время как ППС левого БлН коррелировала с тяжестью симптомов по шкале UPDRS-III (r = 0,58; p = 0,007). Одним из возможных объяснений этого несоответствия результатам других работ является тщательный отбор пациентов в данной работе — в ней были исключены все сопутствующие заболевания, которые могут быть связаны с невропатией БлН.

В нашей работе была изучена взаимосвязь ППС БлН с таким биомеркером БП, как ГЧС в ножках среднего мозга, который оценивали при проведении транскраниального УЗИ. Проведенный анализ показал умеренную обратную корреляцию ППС левого БлН с величиной площади ГЧС с обеих сторон (р < 0,04). На уровне тенденции была отмечена аналогичная корреляция для правого БлН. Полученные данные, по-видимому, отражают общий нейродегенеративный процесс, происходящий в БлН и дофаминергических нейронах черной субстанции при БП. Ранее проведенные нами исследования показали, что величина площади ГЧС, так же, как и величина ППС БлН в настоящей работе, не коррелирует ни длительностью, ни с тяжестью заболевания. Такая стабильность маркеров позволяет предполагать, что данные изменения могут иметь место уже на самых ранних стадиях заболевания [23, 30].

ВЫВОДЫ

УЗИ пациентов с БП показало атрофические изменения БлН при данном заболевании, а также взаимосвязь ППС БлН с клинической формой БП и ультразвуковыми изменениями черной субстанции головного мозга. Однако небольшая чувствительность метода оценки БлН для диагностики случаев БП не позволяет на настоящий момент предлагать ультразвук в качестве диагностического метода в широкой клинической практике, а величина ППС не может быть убедительным маркером поражения БлН.