Болезнь Паркинсона (БП) и эссенциальный тремор (ЭТ) — широко распространенные двигательные расстройства, наиболее часто встречающиеся среди лиц старшей возрастной группы [1, 2]. В настоящее время диагноз обоих заболеваний является клиническим и основывается на совокупности их характерных неврологических проявлений. Так, согласно критериям диагностики БП, разработанных советом экспертов Международного общества по изучению расстройств движений в 2015 г., при наличии у пациента гипокинезии в сочетании с тремором покоя и/или мышечной ригидностью, наряду с наличием поддерживающих критериев и отсутствием абсолютных исключающих критериев, можно установить клинически достоверную или возможную БП [3]. Необходимо отметить, что помимо моторных проявлений, клиническая картина БП представлена немоторными симптомами, которые могут проявляться задолго до двигательных расстройств и прогрессировать по мере развития болезни [4].

В свою очередь, ЭТ, согласно новым критериям, разработанных экспертами Международного общества по изучению расстройств движений в 2017 г., определяется как синдром изолированного тремора продолжительностью не менее 3 лет, вовлекающего верхние конечности в момент движения, с тремором в других сегментах тела или без него [5]. Нередко на практике встречаются пациенты, клиническая картина заболевания которых выходит за рамки ЭТ и представлена такими дополнительными неврологическими проявлениями, как тремор покоя, нарушение тандемной ходьбы и т.д. Подобные случаи классифицируют как «ЭТ-плюс». Кроме двигательных нарушений, у многих пациентов с ЭТ описаны различные немоторные симптомы [2], которые обычно не обладают определенной клинической значимостью, но вызывают ряд сложностей при дифференцировании ЭТ и БП.

Полезными инструментами дифференциальной диагностики указанных двигательных расстройств являются методы радиоизотопной визуализации, например позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонно-эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), а также транскраниальная сонография (ТКС). Перечисленные методы позволяют оценить состояние черной субстанции (ЧС), которая является ключевой структурой-мишенью нейродегенеративного процесса при БП и остается сохранной при ЭТ [6, 7]. Однако наличие ряда объективных ограничений данных методов существенно осложняет их использование в неврологической клинической практике.

Применение магнитно-резонансной томографии (МРТ) для диагностики БП и проведения дифференциальной диагностики с недегенеративными формами паркинсонизма стало возможным по мере распространения высокопольных МР-томографов и дополнения стандартного протокола МР-исследования дополнительными режимами.

Известно, что дофаминергические нейроны ЧС организованы в особые клеточные кластеры — нигросомы [8]. При проведении МРТ высокого разрешения в режиме SWI (изображения, взвешенные по магнитной восприимчивости) нигросома-1, самая крупная из пяти описанных нигросом, представляет собой зону овальной формы слабо повышенной интенсивности МР-сигнала, расположенную в дорсальной части ЧС. Нигросома-1 разделяет ЧС на две доли, что внешне напоминает «ласточкин хвост», поэтому указанный МРТ-признак получил название «симптом ласточкиного хвоста» [9]. В последнее время показано, что локализация гиперинтенсивного сигнала нигросомы-1 внутри окружающих гипоинтенсивных структур ЧС может быть достаточно вариабельной и не всегда соответствует профилю «ласточкина хвоста» [10]. При БП наблюдается потеря дорсолатеральной нигральной гиперинтенсивности вследствие вовлечения нигросомы-1 в нейродегенеративный патологический процесс [9, 11]. Структурно-функциональные изменения при ЭТ описаны в мозжечке и в стволе головного мозга (преимущественно в голубом пятне) [12]. Несмотря на противоречивые результаты патоморфологических исследований и малоизученный патогенез ЭТ в целом, достоверных данных о наличии выраженных дегенеративных изменений ЧС, сопоставимых с таковыми при БП, не получено. Поэтому целью работ, проведенных отдельными группами зарубежных исследований, являлось определение диагностической значимости визуальной оценки изображений нигросомы-1 в дифференциальной диагностике БП c ЭТ. Полученные результаты продемонстрировали высокие чувствительность и специфичность данной методики, что наравне с отсутствием необходимости в постпроцессинговой обработке изображений делает этот метод доступным и эффективным для применения в клинической практике [13, 14].

Ранее не проводили исследования, касающиеся анализа описанного нейровизуализационного паттерна изменений ЧС при двигательных расстройствах на российской группе пациентов. Целью работы было оценить дифференциально-диагностическую роль потери дорсолатеральной нигральной гиперинтенсивности в качестве биомаркера при сопоставлении БП с фенотипически схожим двигательным расстройством — ЭТ.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Участники

Набор участников для проведения данного исследования осуществлялся из пациентов, находящихся как на стационарном, так и на амбулаторном лечении в ФГБНУ НЦН в период с января по октябрь 2020 г. В исследование были включены 20 пациентов с дрожательной/смешанной формой БП (1-я группа) и 10 пациентов с ЭТ (2-я группа). Диагноз устанавливали на основании действующих критериев для каждого заболевания. Стадийность БП определяли с помощью функциональной шкалы HoehnYahr: 40% пациентов были с 1-й стадией (n = 8), 30% пациентов — со 2-й стадией (n = 6), 30% пациентов — с 3-й стадией (n = 6). Все участники подписали добровольное информированное согласие на обследование и обработку персональных данных.

Критерии исключения из исследования: другие неврологические/психические заболевания в анамнезе; злоупотребление психоактивными веществами, алкоголем; прием треморогенных препаратов; метаболические нарушения, ассоциированные с тремором; выявление у пациента структурных повреждений головного мозга (опухоль, инфаркт, последствия черепно-мозговой травмы) и наличие артефактов, мешающих дальнейшему анализу МРТ-изображений; возраст менее 18 лет и старше 80 лет.

Протокол МРТ и анализ полученных изображений

Протокол визуализации

Все МРТ-изображения получены на томографе с величиной магнитной индукции 3 Тесла (Siemens MAGNETOM Verio) с использованием 8-канальной головной катушки. Для визуализации нигросомы-1 использовали протокол, включающий в себя режим SWI со следующими параметрами: TR — 27 мс, TE — 20 мс, толщина среза — 1,5 мм, dist. factor — 20%, FoV — 172 × 230 мм², время — 2 мин 59 с. Кроме этого, были получены изображения в режимах T2, T1 MPR, Т2 FLAIR и DWI с целью исключения других причин паркинсонизма. Плоскость аксиальных срезов была параллельна линии, соединяющей переднюю и заднюю спайку с захватом всех структур головного мозга.

Качественный анализ полученных изображений

На полученных МР-изображениях нигросома-1 выглядела как зона овальной формы слабо повышенной интенсивности МР-сигнала в режиме SWI, расположенная в дорсальной части гипоинтенсивного участка среднего мозга (ЧС). Визуальный анализ изображений нигросомы-1 проводили с использованием четырехчленной порядковой шкалы по следующим критериям: 0 баллов — норма (нигросома-1 визуализируется с двух сторон), 1 балл — неинформативное в диагностическом отношении изображение (нечеткая одно/двусторонняя визуализация или уменьшение объема (неполное исчезновение) нигросомы-1), 2 балла — патология (отсутствие нигросомы-1 с одной стороны), 3 балла — патология (отсутствие нигросомы-1 с двух сторон). Для наглядности представлены МРТ-изображения четырех пациентов с разным паттерном визуализации нигросомы-1 (рис. 1). Качественный анализ проводили два специалиста в области лучевой диагностики независимо друг от друга, без доступа к персональным данным пациентов. В случае возникновения значимых противоречий в заключениях, полученных двумя экспертами, окончательное решение принимали в пользу заключения специалиста с большим стажем работы.

Статистический анализ

Полученные результаты представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей (Med, lq, uq). Для сравнения демографических данных двух групп (пол, возраст, длительность заболевания) использовали точный критерий Фишера и U-критерий Манна–Уитни. Сравнение рейтингового распределения визуализации нигросомы-1 в зависимости от вида нозологии проводили с помощью критерия хи-квадрата Пирсона. Для всех статистических тестов использовали двусторонний критический уровень значимости р < 0,05. Анализ данных выполяли с помощью программы StatTech v1.1.0, SPSS Statistics.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Демографические данные

Среди пациентов с БП и ЭТ не выявили существенных различий по гендерному и возрастному составу (p = 0,246, p = 0,082). Продолжительность болезни была значительно больше среди пациентов с ЭТ по сравнению с пациентами с БП (p < 0,003). Анализ зависимости заболевания от пола проводили с помощью точного критерия Фишера, зависимости возраста и длительности заболевания — с помощью U-критерия Манна–Уитни. Демографические данные всех участников исследования представлены в таблице (таблица).

Данные нейровизуализации

У всех пациентов с ЭТ нигросома-1 четко визуализировалась с обеих сторон (n = 10), соответственно, всем представителям 2-й группы присвоили 0 баллов (100%).

Среди пациентов с БП отсутствие нигросомы-1 зарегистрировали у 70% участников исследования (n = 14), при этом соотношение одно- и двусторонней потери дорсолатеральной нигральной интенсивности составило 1 : 1. Соответственно, семи пациентам с БП присвоили 2 балла (35%), семи пациентам — 3 балла (35%).

Нигросомы оказались сохранными (0 баллов) у четырех пациентов с БП (20%), а оставшимся двум пациентам (10%) присвоили 1 балл, поскольку в ходе качественного анализа у них отмечали одностороннее уменьшение объема нигросомы-1, что рассматривалось нами как малоинформативный диагностический результат. При сравнении двух групп выявили значительную разницу в процентном соотношении результатов (p < 0,001 при использовании критерия χ² Пирсона).

Таким образом, показана высокая диагностическая значимость визуализации нигросомы-1 при дифференцировании БП и ЭТ: чувствительность и специфичность данного метода составили 70% и 100% соответственно. Полученные результаты представлены на рис. 2.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В неврологической практике диагностика БП на ранних стадиях, а также дифференцирование данной патологии с клинически схожими заболеваниями нередко вызывает ряд определенных трудностей. Целью данного исследования являлась оценка значимости визуализации нигросомы-1 ЧС в дифференциальной диагностике БП и ЭТ.

С момента открытия неоднородности структуры компактной части ЧС (подразделение на нигросомы и матрикс в соответствии со специфическими свойствами иммуногистохимического окрашивания), а также патоморфологически подтвержденной стадийности вовлечения нигросом в нейродегенеративный процесс при БП прошло более 20 лет [8, 15]. Неинвазивная визуализация нигросомы-1 стала возможна только с распространением высокопольных томографов и дополнением стандартного протокола МР-исследования головного мозга режимом SWI [9, 16]. SWI (Susceptibility Weighted Imaging) — трехмерная импульсная последовательность МРТ, с помощью которой получают изображения, взвешенные по неоднородности магнитного поля. Основной принцип данной методики заключается в том, что такие вещества, как железо, кальций, дезоксигемоглобин, способны усиливать локальное магнитное поле, и, следовательно, создавать положительный фазовый сдвиг по сравнению с окружающими тканями головного мозга. Ткани, содержащие данные парамагнитные вещества, на SWIтомограммах представлены как участки с гипоинтенсивным МР-сигналом [17, 18].

У здоровых людей ЧС на МРТ-изображениях в режиме SWI представлена как гипоинтенсивный участок среднего мозга, дорсально разделенный на две части зоной овальной формы слабо гиперинтенсивного МР-сигнала. Гистопатологическое исследование подтвердило, что эта дорсолатеральная нигральная гиперинтенсивность соответствует нигросоме-1, а повышение сигнала, вероятно, связано с низким содержанием железа в этой области, по сравнению с окружающей ее ЧС [19].

При БП наблюдается отсутствие визуализации нигросомы-1, что может быть связано не только с утратой дофаминергических нейронов, но и с параллельно протекающим процессом значительного накопления железа [20, 21]. Потеря дорсолатеральной нигральной гиперинтенсивности рассматривается в настоящее время как один из наиболее перспективных биомаркеров БП. Так, согласно результатам недавно проведенного метаанализа, диагностическая точность визуализации нигросомы-1 при дифференцировании пациентов с идиопатической БП от здоровых лиц обладает высокими чувствительностью и специфичностью [22].

Оценка информативности данного нейро- визуализационного маркера при дифференцировании БП от ЭТ проводилась в двух исследованиях, опубликованных в 2019 г. Jin L. и соавторы проанализировали МРТизображения 68 пациентов с БП, 25 пациентов с ЭТ и 34 пациента из группы контроля и показали высокую чувствительность и специфичность (79,4 и 92,0% соответственно) данного метода [13]. Другая группа ученых под руководством M. S. Perez Akly при исследовании дорсолатеральной нигральной гиперинтенсивности у 16 пациентов с БП и 16 пациентов с ЭТ получила сопоставимые результаты: чувствительность и специфичность методики в дифференцировании БП и ЭТ по заключениям первого специалиста лучевой диагностики составили 93,75 и 87,5% соответственно, по заключениям второго специалиста — 93,75 и 75%, соответственно [14]. Таким образом, авторы независимо друг от друга показали высокую эффективность данного метода в дифференциальной диагностике БП и ЭТ.

В настоящем исследовании мы также показали дифференциально-диагностическую ценность визуализации нигросомы-1. По сравнению с данными, полученными при обследовании пациентов с ЭТ, у преобладающего числа пациентов с БП отмечали исчезновение дорсолатеральной нигральной гиперинтенсивности в ЧС. Чувствительность и специфичность данного метода в настоящем пилотном исследовании, проведенном на сравнительно небольшой выборке пациентов, составили 70 и 100% соответственно.

Необходимо отметить, что значительным ограничением при визуализации нигросомы-1, выявленным в ходе исследования, было наличие артефактов от движения, а также от металлических зубных имплантов. Из первоначально обследованных 39 пациентов (26 пациентов с БП, 13 пациентов с ЭТ) в исследование из-за вышеуказанных ограничений включили только 30 больных, чьи МРТ-изображения были пригодны для дальнейшего качественного анализа. Для уменьшения количества артефактов от движения описано применение дополнительной фиксации головы пациента внутри катушки (например, мешочками с песком или поролоновыми прокладками), а также использование предварительной легкой медикаментозной седации [16].

ВЫВОДЫ

Результаты настоящей работы в совокупности с данными зарубежной литературы позволяют сделать вывод о том, что представленное неинвазивное нейровизуализационное исследование может стать полезным инструментом дифференциальной диагностики заболеваний, сопровождающихся тремором и другими двигательными расстройствами, в первую очередь для четкого дифференцирования БП и ЭТ, в том числе на ранней стадии патологического процесса.