Вспышка новой коронавирусной инфекции остается серьезной проблемой глобального здравоохранения, с которой связано более 4 млн смертей по состоянию на октябрь 2021 г. [1]

Несмотря на глобальную вакцинацию во многих странах, потребность в госпитализации по поводу COVID-19 будет по-прежнему иметь место из-за склонности вируса SARSCoV-2 к мутации.

Иммунный ответ, как известно, играет крайне важную роль в контроле инфекционных заболеваний, а его нарушение представляет основную причину развития тяжелого респираторного дистресс-синдрома при вирусных заболеваниях, в том числе и при острых респираторных вирусных заболеваниях. Избыточная выработка провоспалительных цитокинов, именуемая как «цитокиновый шторм», представляет собой серьезное иммунологическое событие, которое индуцирует развитие тяжелого клинического синдрома, являющегося осложнением инфекционных и воспалительных заболеваний. «Цитокиновый шторм» и тяжелый острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), вызванные коронавирусом (SARS-CoV-2), непосредственно связаны с прогрессированием заболевания и плохим прогнозом [2–10].

Серьезным и не до конца решенным в глобальном формате клиническим вопросом является наличие безопасных и эффективных терапевтических средств для лечения госпитализированных пациентов с COVID-19. Продолжается совершенствование терапевтических схем, наряду с изучением лечебной эффективности различных лекарственных средств, включая моноклональные антитела.

Многие когортные и клинические исследования показали, что своевременное введение иммуномодулирующих препаратов пациентам с COVID-19 может существенно улучшить клинический статус, сократить время пребывания в стационаре и показатель выживаемости [11].

Ряд исследований терапевтической эффективности нейтрализующих моноклональных антител у пациентов с COVID-19 продемонстрировал снижение вирусной нагрузки SARS-CoV-2 и предотвращение прогрессирования заболевания [12–15].

Систематические обзоры тоже свидетельствуют о том, что рациональное применение тоцилизумаба у тяжелых и критически больных пациентов с COVID-19 позволяет предотвратить развитие необратимого поражения легких [16].

В результате метаанализа по оценке эффективности антагониста рецептора IL6 тоцилизумаба у госпитализированных пациентов с COVID-19, включавшего восемь рандомизированных клинических исследований (n = 5340) и 28 когортных наблюдательных исследований (n = 15 484), получены совокупные данные высокого уровня достоверности, свидетельствующие о роли тоцилизумаба в снижении потребности искусственной вентиляции легких у госпитализированных пациентов с тяжелой формой COVID-19. Доказательства со средним уровнем достоверности продемонстрировали связь терапии тоцилизумабом со снижением числа случаев неблагоприятного исхода и риска развития вторичных инфекций у пациентов с COVID-19 [17].

В то же время авторы обобщенного систематического обзора, посвященного обоснованию использования блокатора рецепторов IL6 для лечения COVID-19, пришли к выводу о недостаточности данных об его эффективности. Результаты обзора основаны на данных трех непрямых доклинических исследований и 28 клинических исследований, включающих 5776 пациентов с COVID-19 и вирусной пневмонией и/или сепсисом, принимавших тоцилизумаб (до 20 июня 2020 г.) [18].

Кроме упомянутого систематического обзора опубликованы результаты клинических исследований RCT-TCZ-COVID, CORIMUNO, STOP-COVID [19–21]. Они тождественны в том, что наиболее часто исследуемый представитель этой группы — тоцилизумаб не имеет достоверной эффективности при легком и среднетяжелом течении COVID-19. Полученные результаты исследований не позволяют также однозначно судить об эффективности препаратов данной фармакологической группы при тяжелом течении заболевания. Для подтверждения многообещающих результатов лечения тоцилизумабом у пациентов с COVID-19 необходимо иметь больше рандомизированных исследований со значительным числом пациентов при изучении в различные сроки заболевания.

Целью исследования было изучить влияние моноклонального антитела тоцилизумаба на клиническое течение COVID-19 в сочетании с комплексной терапией.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Данное ретроспективное когортное исследование проводили в городской клинической инфекционной больнице в период с 11.01.2021 по 31.12.2021. Исходные демографические, клинические и эпидемиологические данные были собраны из печатных и электронных медицинских карт.  Диагноз COVID-19 окончательно подтверждали положительным результатом теста полимеразной цепной реакции в реальном времени (ОТ-ПЦР) с выявлением SARS-CoV-2 в носоглоточном мазке.

Под нашим наблюдением находились 72 стационарных пациента со среднетяжелой формой COVID-19, согласно критериям, ВОЗ 2021 г. Все включенные в наблюдение пациенты имели те или иные факторы риска прогрессирования заболевания до тяжелой формы и были госпитализированы в среднем на 8 ± 3,5 день после появления симптомов. Пациенты были разделены на две группы: в основной принимали тоцилизумаб (n = 52); в группе сравнения — поддерживающая/плюс кортикостероидная (КС) терапия (n = 20).

Критерии включения: среднетяжелое течение COVID-19 с развившейся пневмонией и различной сопутствующей патологией, факторами риска прогрессирования заболевания (возраст ≥ 60 лет, сахарный диабет, хронические легочные и сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертензия и наличие рентгенологических признаков пневмонии); госпитализация на 8 ± 3,5 день после появления симптомов.

Критерии исключения: отсутствие характерных симптомов COVID-19; без пневмонии; прием других биологических лекарственных препаратов.

Клинический статус при поступлении оценивали на основании результатов: клинического анализа крови с лейкоцитарной формулой и СОЭ; биохимического анализа крови, включая уровень С-реактивного белка (СРБ); рентгенологического исследования органов грудной клетки и наличия признаков пневмонии; пульсоксиметрии с определением показателя сатурации (SpO₂). Были также собраны результаты ПЦР-теста с обнаружением SARS-CoV-2 в мазке из носоглотки, необходимые для подтверждения диагноза COVID-19. В сравнительном анализе оценивали параметры первичной точки (исходные данные) и вторичной точки (данные клинико-лабораторного профиля после введения сравниваемых препаратов) в отмеченные временные интервалы в двух группах, а также число летальных случаев.

Пациенты основной группы (n = 52), проходившие курс лечения тоцилизумабом, были госпитализированы в разные сроки: на 1–5-й день болезни было госпитализировано 17,3% (n = 9); на 6–10-й день болезни было госпитализировано основное число пациентов — 61,5% (n = 32); 8 (15,4%) пациентов на 11–15-й день болезни; 3 (5,8%) пациента были госпитализированы после 15-го дня болезни. Возрастная структура пациентов группы, принимавшей тоцилизумаб: возраст 30–50 лет — 7 (13,5%) пациентов; 51–70 лет — 24 (46,2%) пациента; старше 71 года — 21 (40,3%). Из них 19 (36,5%) мужчин и 33 (63,5%) женщины.

Пациентам основной группы тоцилизумаб вводили однократно внутривенно капельно в дозе 400 мг на 10 ± 3,7 день болезни согласно нормативным методическим рекомендациям. В динамике проводили наблюдение и анализ клинических и лабораторно-инструментальных показателей пациентов.

В группе сравнения (n = 20) пациенты, принимавшие дексаметазон, тоже были госпитализированы в разные сроки от начала заболевания: на 1–5-й день болезни — 4 (20%) пациента; на 6–10-й день болезни — 13 (65%) пациентов; на 11–15-й день болезни — 2 (10%) пациента; 1 пациент был госпитализирован после 15-го дня болезни. Возраст пациентов группы сравнения: 51–70 лет — 9 (45%) пациентов; старше 71 года — 11 (55%) пациентов. Из них 10 (50%) мужчин и 10 (50%) женщин. Согласно методическим рекомендациям МЗ РФ всем пациентам группы сравнения был назначен дексаметазон (в/в) на 8 ± 3,7-й день болезни в дозе 4 мг 2 раза/сут. Спектр и встречаемость клинических симптомов в сравниваемых группах представлены в табл. 1. Первичные данные, динамика основных показателей и исходы в сравниваемых группах пациентов, принимающих тоцилизумаб и находящихся на поддерживающей терапии (плюс дексаметазон), представлены в табл. 2. Пациенты в основной группе были сопоставимы по возрасту (68 лет (59–80,5)) с пациентами в группе поддерживающей терапии (72,5 года (64,5–82); р < 0,308). Пациенты основной группы были госпитализированы в тождественные сроки от начала заболевания (8 (6–10) дней от появления симптомов) с пациентами группы поддерживающей терапии (8 (6,5–8,5) дней; р < 0,505). Средние значения исходных лабораторных показателей в обеих группах были сопоставимы.

Пациенты в основной группе проходили курс лечения биологическим препаратом в среднем на 10-й (8–12) день болезни. В то время как пациентам сравниваемой группы проводили терапию дексаметазоном в среднем с 8-го (5,5–10) дня болезни. Эквивалентное число пациентов находилось на стероидной терапии в основной группе и в группе поддерживающей терапии (100%). Ни один из наблюдаемых пациентов в обеих группах не принимал другие иммунносупрессивные препараты, такие как левилимаб, барицитиниб.

Статистический анализ показателей проводили с помощью программы IBM SPSS Statistics ver. 26 (IBM; США). Распределение большинства количественных параметров отличалось от нормального (p > 0,05; критерий Шапиро–Уилка), поэтому при описании использовали непараметрические характеристики (Me [IQR]). Для анализа количественных показателей использовали критерий Манна–Уитни для сравнения значений между независимыми группами (с приемом тоцилизумаба и без тоцилизумаба). Для анализа связанных выборок использовали ранговый критерий Уилкоксона, при анализе качественных показателей — критерий χ² Пирсона или точный тест Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ основных клинико-лабораторных параметров в динамике показал значительное (10-кратное) снижение сывороточного уровня СРБ через 24 ч после введения тоцилизумаба (р < 0,001) до 7 мг/л (3,5–41,5 мг/л). Лечение тоцилизумабом ассоциировалось с достоверным (р < 0,001) увеличением числа тромбоцитов в периферической крови через 24 ч от момента введения препарата. Однако в данной группе пациентов не было отмечено положительной динамики по показателю ЛДГ, уровень которого достоверно (р < 0,005) увеличился и составил 341 ЕД/л (280–522 ЕД/л), а также показателю сатурации. Динамика опорных показателей у пациентов, принимавших тоцилизумаб, представлена в табл. 3.

Анализ основных клинико-лабораторных показателей в сравниваемой группе пациентов, принимавших только дексаметазон за тот же контрольный период, показал тождественную положительную динамику по следующим показателям: СРБ — 11-кратное снижение относительно исходного уровня (р < 0,001); увеличение числа тромбоцитов в периферической крови (р < 0,002) до 274,5 (222–357) без влияния на показатель сатурации. Динамика опорных показателей у пациентов, принимавших дексаметазон, представлена в табл. 4.

Исходы во время госпитализации в инфекционном стационаре в основной группе: умерло 10 больных (19,2%): 1 (1,9%) пациент в возрасте до 60 лет; в возрастной группе старше 60 лет умерло 9 (17,3%) человек.

Исходы во время госпитализации в инфекционном стационаре в группе поддерживающей терапии/плюс дексаметазон: умер 1 (5%) человек в возрасте старше 60.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Терапевтическая стратегия с использованием препаратов моноклональных антител у пациентов с COVID-19 имеет ораничения по многим аспектам, включая ограничения по профилю безопасности, экономической затратности и недоказанной эффективности. Согласно рекомендациям ВОЗ, применение тоцилизумаба рекомендовано исключительно пациентам с критическим течением COVID-19. Однако в методических рекомендациях РФ предложено использовать данную стратегию лечения стационарным пациентам не только с тяжелым течением, но и со среднетяжелыми вариантами COVID-19 и факторами риска прогрессирования заболевания [22]. На сегодняшний день тоцилизумаб широко применяют в профильных больницах при лечении пациентов с COVID-19. Однако данные клинических испытаний тоцилизумаба и результаты реальной клинической практики все еще противоречивы.

В нашей оценке клинической эффективности тоцилизумаба у лиц с факторами риска мы исследовали общепринятые факторы риска прогрессирования заболевания, среди них и уровень СРБ, SpO₂. Следует отметить, что у наблюдаемой когорты пациентов лечение тоцилизумабом было связано с положительной динамикой некоторых лабораторных показателей: СРБ, тромбоциты.

Однако достоверного снижения риска прогрессирования заболевания до тяжелой формы в сравниваемых группах отмечено не было. После госпитализации респираторная поддержка требовалась в основной группе 37 (71,2%) пациентам, а в группе поддерживающей терапии — 9 (45%) пациентам. В основной группе 5 (9,6%) пациентов имели отрицательную динамику по синдрому дыхательной недостаточности, в группе с поддерживающей терапией — 1 (5%) пациент. Летальность пациентов в основной группе составила 10 (19.2%) пациентов, тогда как в группе поддерживающей терапии — 1 пациент (5%)

Наблюдаемое в когорте наших пациентов повышение уровня IL6 и резкое снижение уровня СРБ на фоне применения тоцилизумаба свидетельствуют об улучшении гипервоспалительного статуса, что отражено во многих наблюдениях и систематическом обзоре индивидуальных данных пациентов с обобщением начальных характеристик и клинических исходов пациентов с COVID-19, находящихся на терапии биологическим препаратом [23].

В нашем наблюдении было затруднительно выявить согласующиеся причинные факторы между первичной и конечной точками. Можем предположить, что поздняя госпитализация и связанное с ней позднее начало терапии тоцилизумабом стали причиной прогрессирования заболевания. Наши суждения согласуются с выводами ряда зарубежных исследований, свидетельствующими о том, что группа пациентов с поздним началом терапии тоцилизумабом чаще нуждалась в кислородной поддержке. Эти данные указывают на целесообразность более раннего назначения тоцилизумаба с целью

предотвращения прогрессирования синдрома генерализованного воспаления [21, 23]. Возможно, дополнительные малоизученные факторы помогут лучше объяснить неэффективность лечения тоцилизумабом. Поскольку потенциальные факторы вирулентности, связанные с вирусной мутацией и вирусной нагрузкой, не были изучены в настоящей работе, для детального выяснения факторов, связанных с ограничениями терапии тоцилизумабом, резонно опираться на более масштабные продолжающиеся когортные исследования, учитывающие мутации вируса.

При проведении анализа были учтены основные демографические факторы, такие как возраст, пол и сопутствующие заболевания. В течение периода наблюдения протоколы ведения пациентов со среднетяжелой формой COVID-19 значительно не были изменены, однако имело место распространение различных вариантов SARS-CoV-2, в том числе и в РФ. В то же время наше наблюдение имеет ряд ограничений. Одним из них является меньшее число пациентов сравниваемой группы в отношении группы, принимавшей тоцилизумаб. Во-вторых, наблюдение проводили только в одной больнице и отдаленные результаты после направления пациентов в учреждения амбулаторного звена не оценивали. Кроме того, имеет место еще одно ограничение: несмотря на подтверждение диагноза COVID-19 с помощью ОТ-ПЦР, мутации SARS-CoV-2 и уровень вирусной нагрузки нами не учитывались.

ВЫВОДЫ

Данное ретроспективное когортное исследование, в котором оценивали результаты лечения тоцилизумабом пациентов со среднетяжелым течением COVID-19, не продемонстрировало снижения риска прогрессирования заболевания до тяжелой формы и числа летальных случаев, что обусловлено рядом причин, основная из которых — поздняя начало терапии. В связи с этим при лечении пациентов с COVID-19 препаратами моноклональных антител соответствующие условия и показания должны быть учтены и скорректированы в клинической практике. Целесообразно продолжение исследований по оценке клинической эффективности различных медикаментозных стратегий, включая биологическую, противовирусную и другие, с целью определения опорных критериев их инициации у различных групп пациентов.