Современный стиль жизни многих женщин в первую очередь складывается из формирования карьеры, выбора партнера и лишь на вторую половину жизни приходится решение о рождении ребенка, которое они принимают уже на фоне изменения концентраций репродуктивно значимых гормонов к возрасту 35–38 лет, еще до нарушения ритма менструаций. Изменение гормонального профиля клинически манифестирует к 40 годам. Оно сопряжено с изменением процессов фолликулогенеза и вносит вклад в структуру бесплодия [1], идентифицирующегося как отсутствие беременности при регулярной сексуальной жизни в течение года, в связи с чем у женщин со снижением овариального резерва (СОР) изменение сексуального функционирования сопряжено с уровнем антимюллерового гормона (АМГ).

 В процессах фолликулогенеза важную роль играют андрогены, формирующие определенные поведенческие особенности, в том числе сексуальное функционирование, что особенно ярко прослеживается в мужском организме. Выработка андрогенов под воздействием лютеинизирующего гормона (ЛГ) стимулирует появление рецепторов фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) на клетках гранулезы. Андрогены участвуют в процессе дифференцировки и созревания фолликулов, особенно на ФСГ-зависимых ранних антральных стадиях [2].

Экспрессия андрогенных рецепторов (АР) в различных тканях, включая центральную нервную систему и репродуктивные органы, свидетельствует о важной роли андрогенов в регуляции сексуального и социального функционирования женщин. Гонадэктомия приводит к изменениям в нейропластичности гиппокампа, депрессивному поведению и подавлению сексуальной мотивации.

Мозг является одной из главных мишеней для половых гормонов, как для эстрадиола в центральной модуляции сексуального желания, так и для тестостерона, который считают «королем» сексуальности. Андрогены играют важную роль в поддержании всех фаз сексуального функционирования и оказывают длительное влияние на многие нейронные и поведенческие функции посредством как геномных, так и негеномных эффектов [3].

АР обладают высоким сродством к дигидротестостерону (ДГТ) в области мозга, регулирующей сексуальное поведение, ― медиальной преоптической области гипоталамуса. Нейроэндокринные механизмы, лежащие в основе влияния тестостерона на сексуальное функционирование женщин, продолжают изучать: через прямую стимуляцию андрогенных рецепторов или через преобразование андрогенов в эстрогены и последующее связывание с эстрогенными рецепторами [4].

Андростендион (А) является предшественником тестостерона и других андрогенов, а также эстрогенов в организме. Учитывая сложности определения уровня андрогенов и отсутствие нижних референсных значений у женщин репродуктивного возраста, при анализе андрогенного профиля у пациенток с СОР целесообразно ориентироваться на уровень андростендиона.

В настоящее время для оценки сексуального функционирования используют опросник «Индекс женской сексуальной функции» (Female Sexual Function Index, FSFI), который позволяет оценить степень выраженности нарушений сексуального функционирования, обусловленных снижением андрогенов [5, 6].

Все вышеизложенное послужило поводом к проведению данного исследования, целью которого было оценить выраженность нарушений сексуального функционирования у пациенток с бесплодием и СОР по данным психодиагностического тестирования.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Было проведено одномоментное исследование в параллельных группах. В исследование включили 496 пациенток. Критерии включения: возраст от 18 до 42 лет; подтвержденные бесплодие и СОР. Критерии исключения: хирургическая менопауза (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия); гормонпродуцирующие опухоли; ИМТ ≤ 18 кг/м² и ≥ 30 кг/м²; ВИЧ-инфекция и другие иммунодефицитные состояния; наличие ревматических заболеваний, прохождение иммуномодулирующей терапии; прием глюкокортикоидов (ГК), комбинированных оральных контрацептивов (КОК), других гормональных препаратов; использование средств внутриматочной контрацепции (ВМК); наличие онкологических заболеваний; беременность и лактация. При сборе анамнеза учитывали возраст пациентки, возраст наступления менопаузы у матери, индекс массы тела (ИМТ).

У пациенток определяли гормональный профиль методом иммунохемилюминесцентного анализа (ИХЛА). Для всех гормонов проводили ROC-анализ, критерием прогностической значимости считали площадь под кривой AUC от 0,6. Рассчитывали чувствительность и специфичность моделей по данным логистической регрессии в качестве прогностических факторов для выявления снижения уровня андрогенов. По результатам анализа у женщин репродуктивного возраста наиболее прогностически значимой оказалась концентрация андростендиона (точка «cut off» = 7,034) (рисунок).

По результатам анализа гормонов были сформированы две группы пациенток в зависимости от наличия снижения концентрации А. Группа 1 включала 256 женщин со сниженным уровнем А (≤ 7,0 нмоль/л), группа 2 — 240 женщин с нормальным уровнем А (> 7,0 нмоль/л).

Женское сексуальное функционирование оценивали по шести показателям в баллах: влечение, возбуждение, любрикация, оргазм, удовлетворение, боль. Баллы подсчитывали по каждому пункту посредством умножения полученного показателя (0(1)‒5) на множитель; общий балл представлял собой сумму по всем шкалам. С целью подтверждения результата каждая пациентка отвечала на опросник дважды, с интервалом в один месяц. Пороговое значение для здоровых женщин с отсутствием нарушений сексуального функционирования — 29 баллов. Меньший суммарный балл по данным опросника соответствует более выраженным нарушениям сексуального функционирования [5, 6].

Для статистической обработки данных использовали пaкет статистических программ «Statistica V10» (StatSoft Inc.; США). Вид распределения количественных данных определяли с помощью теста Колмогорова–Смирнова и графического анализа данных перед проведением сравнительного анализа в исследуемых группах. При нормальном виде распределения вычисляли среднее значение со стандартным отклонением (СО), метод параметрической статистики (t-тест) применяли с целью оценки различий в двух группах. При распределении данных, отличающемся от нормального, определяли медиану и интерквартильный размах; для оценки различий в группах применяли метод непараметрической статистики (тест Манна–Уитни). Различия между статистическими величинами считали статистически значимыми при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены женщины репродуктивного возраста с бесплодием и СОР, обратившиеся для достижения беременности в программе ЭКО/ИКСИ в Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В. И. Кулакова (Москва, Россия). Средний возраст женщин — 37,3 ± 2,4 года. У всех пациенток был регулярный менструальный цикл, средняя продолжительность которого составила 27,4 ± 2,1 дней. Все пациентки демонстрируют высокий уровень интеллекта и социальной ответственности.

На проведенные оперативные вмешательства (аппендэктомию или диагностическую лапароскопию, в том числе в связи с трубно-перитонеальным фактором) указывали 30% пациенток. При анализе перенесенных воспалительных и инфекционных заболеваний половых органов каждая третья пациентка отмечала наличие в анамнезе ureaplasma parvum. Отмечено в среднем более трех безуспешных программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) (ЭКО и криопротокол), завершившихся негативным результатом на этапе гормональной верификации беременности. Длительность бесплодия составила 6,8 ± 5,9 лет, 349/496 (70,6%) пациенток были с первичным бесплодием. Число проводимых циклов ВРТ в анамнезе составило 2,7 ± 2,2. Наличие в анамнезе беременностей, закончившихся родами, отмечено у 49/147 (33,3%) пациенток, медицинский аборт по различным показаниям — у 28/147 (19%), наличие в анамнезе случаев прерывания беременности на ранних сроках (6–7 недель гестации), составило 52/147 (35,4%). ИМТ у пациенток составил 24,6 ± 5,4 кг/м².

По данным исследования гормонального профиля выявлены статистически значимые различия в группе пациенток со снижением концентраций андрогенов по таким показателям, как 17-ОП, А и АМГ (табл. 1).       

С целью оценки сексуального функционирования всем пациенткам было проведено тестирование. Для женщин с бесплодием и сниженным овариальным резервом при уровне А > 7,0 нмоль/л характерен суммарно больший общий балл (21,2 ± 7,2), что говорит о меньшей степени выраженности нарушений сексуального функционирования. В группе со снижением уровня А средний балл статистически значимо ниже (15,17 ± 3,0). Также, рассматривая отдельные характеристики сексуального функционирования, в этой группе наблюдаются снижение влечения, возбуждения, удовлетворения, оргазма, любрикации и увеличение болевых ощущений.

При наличии лабораторно подтвержденного снижения уровня А менее 7,0 нмоль/л полученные данные опросника подтверждают вовлеченность и сопряженность нарушений сексуального функционирования у женщин с СОР и бесплодием (табл. 2).                  

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Данное исследование было направлено на определение выраженности и распространенности нарушений сексуального функционирования у пациенток репродуктивного возраста с бесплодием и СОР.

Наиболее быстро реагируют на изменение концентрации андрогенов ткани, в которых наблюдается экспрессия андрогенных рецепторов, в том числе в нервной системе, что подтверждает выявленные в нашем исследовании нарушения сексуального функционирования, например, снижение либидо, оргазмов, удовлетворения сексуальной жизнью [7].

Нарушения женского сексуального функционирования многогранны. Их встречаемость зависит от этнической принадлежности, возраста женщины. При исследовании 1749 пациентов сексуальная дисфункция в возрасте 18–59 лет была выявлена чаще у женщин (43% случаев), чем у мужчин (31% случаев) [8]. При сохраненном ритме менструального цикла количество антральных фолликулов и АМГ снижается, а концентрация эстрогенов зависит от наличия лидирующего фолликула. Гипоэстрогения определяется ближе к менопаузальному периоду, тогда как снижение уровня андрогенов, в частности дегидроэпиандростерона (ДГЭА), манифестирует задолго до наступления менопаузы. По данным многочисленных исследований, снижение концентрации ДГЭА, обладающего слабой андрогенной активностью и участвующего в синтезе половых гормонов, отмечается уже после 30 лет [9].

Снижение синтеза половых стероидов в сыворотке крови вносит дополнительный вклад в комплекс нарушений, усугубляя психологический дискомфорт женщины [10]. Нами было показано, что у пациенток при сниженном уровне андрогенов (андрогенном дефиците) чаще встречаются изменения сексуального функционирования. Статистически значимо чаще отмечались нарушения всех параметров опросника FSFI, в том числе снижение возбуждения и либидо (полового влечения). Эти данные согласуются с результатами другого исследования, где выявленные сниженные уровни андрогенов у женщин в постменопаузе ассоциированы и приводят к снижению либидо при относительном сохранении физиологических механизмов половой функции [11].

Снижение сексуального функционирования, по данным нашего исследования, коррелировало со снижением уровней АМГ, 17-ОП и андростендиона. Аналогично нашим данным в исследовании женщин с гипоактивной сексуальной дисфункцией выявлен статистически значимо более низкий уровень двух предшественников тестостерона — А и ДГЭА-С. По данным других авторов, существующая взаимосвязь низких уровней андрогенов и сексуального желания тоже была ассоциирована с концентрацией ДГЭАС [12].

Применение эстрогенов в составе менопаузальной гормональной терапии (МГТ) у женщин в постменопаузе ассоциировано с незначительным улучшением сексуального функционирования и отсутствием влияния на либидо [13], тогда как в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании на фоне комбинированной МГТ с препаратами тестостерона у женщин в постменопаузе отмечена нормализация уровней общего и свободного тестостерона с улучшением сексуального функционирования: сексуального удовлетворения, общего самочувствия и настроения [14], что также подтверждает роль андрогенов в поддержании сексуального функционирования.

Снижение уровней андрогенов вносит значимый и, возможно, определяющий вклад в нарушение сексуального функционирования. На основании только лабораторных данных не всегда можно определить ранние изменения андрогенного профиля, так как клиническая диагностика, как правило, носит ретроспективный характер, когда изменения уже достаточно выраженные [15]. Также необходимо учитывать вероятное снижение концентрации половых рецепторов как фактора сужения окна терапевтических возможностей.

ВЫВОДЫ

Проведение психодиагностического тестирования, по данным опросника FSFI, у женщин репродуктивного возраста с бесплодием и СОР  позволяет выявить изменения сексуального функционирования у женщин репродуктивного возраста и может быть рассмотрено как метод ранней оценки изменений концентрации андрогенов. Снижение показателей сексуального функционирования при бесплодии и СОР ассоциировано с физиологическим снижением уровня андростендиона как предшественника тестостерона и эстрадиола и патогенетически объясняется снижением функциональной активности яичников и концентрацией андрогенов в организме. Необходимы дальнейшие исследования для своевременной персонифицированной коррекции изменения сексуального функционирования.