Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), развивающиеся в остром периоде инсульта, ухудшают его течение и могут стать причиной летального исхода. Риск ВТЭО у пациентов с инсультом признан одним из самых высоких среди лиц с соматической патологией [1–4].

В восстановительном периоде инсульта ВТЭО не менее значимы, но изучены в меньшей степени, несмотря на то что проведение активных реабилитационных мероприятий в случаях с недиагностированными тромбозами, прежде всего, глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей, может быть небезопасным [5].

Одной из важных причин замедления тока крови в венах у перенесших инсульт служит иммобилизация, приводящая к нарушению функции мышечно-венозной помпы голеней.  Ограничение подвижности в таких случаях обусловлены тяжестью состояния и (или) постинсультными параличами и парезами, обусловливающими ТГВ нижних конечностей [2, 6, 7]. Установлено также, что риск ВТЭО повышается в первые три месяца после развития инсульта, а основным предрасполагающим фактором признается иммобилизация [8, 9]. Необходимо также учитывать, что в период пандемии SARS-CoV-2, который частично совпал с периодом включения пациентов в исследование, наблюдается общее увеличение частоты тромбозов, в том числе в венах нижних конечностей [10, 11], но если заболевание было перенесено без проведения ПЦР-тестирования, факт заражения не может быть установлен. К настоящему времени имеются ограниченные сведения, касающиеся эпидемиологии, особенностей локализации и факторов, влияющих на развитие тромбозов в восстановительном периоде инсульта [12, 13].

Несмотря на то что клинические данные подтверждают связь между фактом перенесенного инсульта и ВТЭО, силу и зависимость ее от времени еще предстоит уточнить [8, 14].

В целом, дальнейшее изучение взаимосвязи анамнестических, конституциональных и клинико-диагностических показателей с тромбозом вен нижних конечностей (и ВТЭО), а также его распространенности и особенностей локализации у перенесших инсульт лиц продолжает оставаться актуальной задачей.

Целью настоящего исследования было изучить влияние провоцирующих факторов, частоту и локализацию острого тромбоза и посттромботических изменений вен нижних конечностей в восстановительном периоде инсульта.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование включены сведения о 1315 пациентах в раннем и позднем восстановительном периоде инсульта, которые проходили стационарное обследование и лечение в отделениях медицинской реабилитации ФГБУ «ФЦМН» ФМБА России, из них 885 (67,3%) мужчин и 430 (32,7%) женщин в возрасте 18–94 года, средний возраст 59,23 ± 13,7 года. Критерии включения в исследование: перенесенный инсульт давностью до года; выраженность неврологического дефицита — 3 балла по шкале Рэнкин; предоставление результатов дуплексного сканирования, выполненного в сторонних медицинских учреждениях, и заключения, подтверждающего отсутствие нарушения проходимости вен нижних конечностей для исключения рисков ВТЭО при проведении активных реабилитационных мероприятий. Включение пациентов в исследование проводили в период с 2019 по 2021 г. Критерии исключения: отсутствие подтвержденного выписным эпикризом диагноза «инсульт»; наличие признаков острого тромбоза вен нижних конечностей, выявленных до госпитализации в отделениях реабилитации; выраженность неврологического дефицита более 3 баллов по шкале Рэнкин.

В первые дни госпитализации в отделения медицинской реабилитации всем пациентам проводили дуплексное сканирование вен нижних конечностей на сканерах Epiq 5 и Epiq 7 (Philips; США) широкополосным мультичастотным линейным датчиком с частотой 3–12 МГц. Ввиду иммобилизации части пациентов, связанной с перенесенным инсультом, все исследования проводили в горизонтальном положении. Для выявления тромбоза или посттромботических изменений в просветах вен осуществляли компрессионные тесты с шагом 1–2 см во всех доступных сегментах поверхностных и глубоких вен обеих нижних конечностей. При выявлении признаков тромбоза и (или) посттромботических изменений вен нижних конечностей учитывали сторону поражения, в поверхностных венах — локализацию поражения (большая/ малая подкожные вены и их притоки), в глубоких венах — локализацию поражения по следующим сегментам: наружная подвздошная вена (НПВ) и/или общая бедренная вена (ОБВ), подколенная (ПКЛВ) и/или бедренная вена (БВ), глубокие вены голени. При выявлении признаков острого тромбоза также анализировали наличие флотации и при наличии — длину флотирующей верхушки тромба.

Всем включенным в исследование лицам проводили трансторакальную эхокардиография (ЭхоКГ) на сканере Epiq 7 (Philips; США) широкополосным мультичастотным секторным датчиком с частотой 1–5 МГц.

Помимо обозначенных выше в программу исследования были также включены комплекс нейровизуализирующих методов, ультразвуковых исследований сосудов мозга, функциональных диагностических обследований, результаты которых в настоящей работе не описаны.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с использованием программных пакетов SPSS Statistics версии 26.0 (IBM; США) и R software версии 4.0.2. (R Core Team; Австрия). Нулевую гипотезу отвергали при уровне значимости р ≤ 0,05. Для описания качественных и количественных переменных использовали частоту и долю (в процентах). Для сравнения частот качественных зависимых переменных между категориями независимых (группирующих) переменных применяли критерий χ² Пирсона или точный критерий Фишера. Для количественных зависимых переменных сравнение осуществляли при помощи критерия Манна– Уитни. Совместный анализ влияния пола и индекса массы тела (ИМТ) на признаки острого тромбоза глубоких и поверхностных вен проводили при помощи смешанной линейной модели.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Все пациенты, включенные в исследование, перенесли инсульт, в 193 (13,8%) случаях — повторный. В зависимости от времени, прошедшего от момента развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), распределение анализируемых случаев было следующим: в раннем восстановительном периоде инсульта (до 6 месяцев) — 882 человека (67%), в позднем восстановительном периоде (до 2 лет) — 433 человека (33%). Характеристика типов инсульта представлена в табл. 1

По результатам дуплексного сканирования вен нижних конечностей у 176 (13,4%) пациентов были выявлены эхографические признаки тромбозов глубоких и поверхностных вен нижних конечностей и их последствий (табл. 2).

Достоверной взаимосвязи патогенетического варианта ИИ и частоты диагностированного поражения вен нижних конечностей выявлено не было (p > 0,05).

Частота выявления острого тромбоза глубоких и поверхностных вен нижних конечностей постепенно убывала по мере увеличения срока от момента развития инсульта (рис. 1 и рис. 2).

При проведении теста Манна–Уитни различия в группах с наличием и отсутствием острого тромбоза глубоких вен нижних конечностей в зависимости от сроков от начала инсульта оказались достоверными (p < 0,05) (рис. 3), для острого тромбоза поверхностных вен достоверных различий выявлено не было.            

Для анализа локализации поражений глубоких и поверхностных вен нижних конечностей, а также взаимосвязи локализации поражения с различными факторами, острые и посттромботические изменения рассматривали в совокупности.

Всего было выявлено 117 (8,9%) случаев поражения глубоких вен нижних конечностей (острых тромбозов и посттромботических изменений).

Наиболее часто (49,6%) среди поражений глубоких вен нижних конечностей встречалось изолированное поражение глубоких вен голени (задних большеберцовых, малоберцовых, суральных вен) (табл. 3). Поражения передних большеберцовых вен в нашей выборке отсутствовали.

С флотацией верхушки тромба было выявлено 7 (6,8%) из 103 случаев острого тромбоза, длина флотирующей головки — 7–45 мм, среднее значение — 29 мм.

С помощью критерия χ² была выявлена достоверная взаимосвязь между стороной пареза (плегии) нижней конечности и стороной возникновения тромбоза глубоких вен (p < 0,001), для поверхностных вен такая взаимосвязь не выявлена (p > 0,05).

При разделении пациентов на группы с дистальным и проксимальным поражением глубоких вен с помощью точного Т-критерия были выявлены достоверные различия по массе тела. Достоверно чаще (p < 0,05) поражение проксимальных сегментов вен отмечено у лиц с большей массой тела (рис. 4).

Всего было выявлено 59 (4,5%) случаев поражения магистральных поверхностных вен (острого тромбоза и посттромботических изменений). Распределение частоты поражения отдельных магистральных поверхностных вен представлено в табл. 4.

При использовании корреляционного анализа не было выявлено достоверной взаимосвязи тромбоза поверхностных и глубоких вен нижних конечностей и приема антикоагулянтов (rs = 0,045 при р = 0,103; rs = 0,154 при р = 0,113) и дезагрегантов (rs = –0,036 при р = 0,195; rs = –0,058 при p = 0,067).

При сравнении групп без эхографических признаков поражения вен нижних конечностей и с признаками острых тромбозов или посттромботических изменений в поверхностных и глубоких венах в зависимости от пола, с использованием критерия χ² было выявлено достоверно более частое (p < 0,05) поражение вен нижних конечностей у женщин (рис. 5 и рис. 6).

Среднее значение ИМТ при регистрации признаков тромбоза глубоких вен составило 25,68 у мужчин и 28,44 у женщин, при выявлении тромбоза поверхностных вен — 27,01 и 29,08 соответственно, при этом различия между ИМТ мужчин и женщин были недостоверными (р > 0,05). При проведении двухфакторного анализа, учитывающего пол и ИМТ в зависимости от наличия признаков острого тромбоза глубоких и поверхностных вен, достоверных различий также выявлено не было (p > 0,05), однако на уровне тенденции (p = 0,095) установлено, что с увеличением ИМТ у женщин частота тромбоза как глубоких, так и поверхностных вен нижних конечностей увеличивается, а у мужчин прослеживается обратная зависимость.

По данным ЭхоКГ (и КТ) в исследуемой когорте был выявлен случай ТГВ с признаками субклинической ТЭЛА без летального исхода.

После выявления признаков острого тромбоза вен нижних конечностей пациентам была назначена или скорректирована антикоагулянтная терапия, ограничены активные реабилитационные мероприятия, связанные с движениями нижних конечностей, отменена (в случае ее проведения до получения результатов исследования) перемежающаяся пневматическая компрессия, которая могла способствовать миграции тромба.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Проведенное исследование содержит сведения об искусственной выборке лиц, госпитализированных в специализированные реабилитационные отделения для осуществления восстановительного лечения. Подавляющее число пациентов при отборе на реабилитацию должны были отвечать ряду требований (см. критерии включения в исследование). Таким образом, исследуемая когорта, несмотря на свою многочисленность, не отражает всю постинсультную популяцию и популяционно ограниченно репрезентативна.

Наличие острого тромбоза глубоких и поверхностных вен нижних конечностей при этом являлось одним из противопоказаний к госпитализации. Тем не менее, по результатам проведенного после госпитализации в условиях отдела ультразвуковой и функциональной диагностики ФГБУ ФЦМН ФМБА России дуплексного сканирования вен нижних конечностей, число случаев с зарегистрированными признаками острых тромбозов оказалось значительным, что обосновывает необходимость ультразвукового исследования (УЗИ) вен нижних конечностей в восстановительном периоде инсульта, особенно при госпитализации с целью проведения активных реабилитационных процедур, что может вызвать возражения в связи с их экономической «неэффективностью».

При анализе экономической эффективности рутинного УЗИ вен нижних конечностей для диагностики тромбоза [5] при поступлении на стационарную реабилитацию ВТЭО были диагностированы у 6,6% больных, при этом бессимптомные пациенты с диагностированным ТГВ при скрининговом УЗИ имели более короткую продолжительность стационарной реабилитации (р = 0,045), более низкую частоту ТЭЛА (р < 0,001) и неотложной госпитализации (р = 0,002), чем лица, у которых тромбоз был диагностирован после развития клинических симптомов. Авторами был сделан вывод, что проведение рутинного УЗИ вен нижних конечностей при поступлении в реабилитационное стационарное отделение способствует улучшению результатов лечения без дополнительных затрат на госпитализацию и, таким образом, обоснованно.

Опубликованные сведения, касающиеся частоты ТГВ у лиц с острым инсультом, а также в раннем и позднем восстановительном периодах инсульта, вариабельны. Так, клинические признаки ТГВ имели место в среднем у 12–15% больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения [2, 16]. Имеются сведения о том, что ТГВ возникал у менее 10% пациентов с острым инсультом и не оказывал значительного влияния на исход через три месяца [7]. В другом исследовании ТГВ был частым осложнением острого инсульта, а геморрагический инсульт был связан с более высокой частотой поражения глубоких вен (ТГВ выявлен в 21,1% случаев среди лиц с ишемическим инсультом и в 28,5% случаев — с геморрагическим) [12]. Частота ТГВ нижних конечностей у пациентов с внутримозговым кровоизлиянием, хотя и недостоверно, была выше, чем при ишемическом инсульте [6].

При анализе результатов настоящего исследования частота поражения глубоких вен (как острых, так и хронических) составила 8,9%, поверхностных вен — 4,5% (в совокупности — 13,4%), для острых тромбозов вен нижних конечностей частота составила 7,8% (103 случая), что в целом ниже опубликованных ранее данных [2, 7, 12, 16], однако совместимо с данными по исследованию частоты ТГВ у больных с острым инсультом [7], согласно которым у 8,7% пациентов с ишемическим инсультом наблюдали ТГВ. Выявление острых тромбозов вен нижних конечностей при проведении повторного дуплексного сканирования может быть связано с длительной транспортировкой и с вынужденной иммобилизацией больных на догоспитальном этапе; не исключается также влияние на распространенность венозных тромбозов в системе нижней полой вены в период пандемии SARS-CoV-2, в том числе внезапность характера их возникновения [10, 11]. Кроме того, нельзя отрицать вероятность диагностических ошибок при первичном исследовании в сторонних медицинских учреждениях. Во всех случаях выявленного в нашем исследовании острого тромбоза могли возрастать риски возникновения ВТЭО, однако после изменения тактики реабилитационных мероприятий и корректировки схем лечения из 103 случаев острого тромбоза признаки субклинической ТЭЛА по данным ЭхоКГ (и КТ) имели место лишь в одном случае, летальных исходов не было.

Известно, что пациенты с более длительным пребыванием в стационаре и более тяжелым инсультом, имеют больший риск возникновения ТГВ [9, 17]. Это особенно актуально в связи с особенностями нашей выборки — степень выраженности неврологического дефицита по шкале Рэнкин составляла 3 балла, что тоже могло оказывать влияние на частоту возникновения тромбоза вен нижних конечностей.

По данным литературы, бессимптомный ТГВ был обнаружен у 11,5% пациентов с инсультом и 85,9% тромбов были выявлены в дистальных сегментах вен нижних конечностей [9, 12, 13]. У подавляющего большинства пациентов (81%) тромбоз локализовался изолированно в венах голени [6]. Полученные в нашем исследовании данные тоже свидетельствуют об относительно более высокой частоте изолированного поражения глубоких вен голеней (49,6%) (дополнительно в сочетании с поражениями других сегментов — 7,7%) по сравнению с ТГВ другой локализации (0,8–14,5%).

У больных с ишемическим инсультом ТГВ чаще развивается и преобладает в парализованной ноге, однако при длительной иммобилизации возникает риск двустороннего поражения [2, 4]. По некоторым данным, восходящий тромбоз и наличие флотации представлены в основном в паретичных конечностях [6]. По результатам нашего исследования, также выявлена достоверная взаимосвязь между стороной пареза нижней конечности и стороной тромбоза глубоких вен.

Достоверной взаимосвязи патогенетического варианта инсульта и частоты поражения вен нижних конечностей выявлено не было, что согласуется с полученными ранее данными [6].

По мере увеличения времени от момента развития инсульта частота тромбоза глубоких и поверхностных вен в исследуемой когорте снижалась, что, вероятно, связано с особенностями распределения случаев в выборке с преобладанием лиц в раннем восстановительном периоде инсульта. На выявленную особенность могла также повлиять большая обездвиженность пациентов в первые недели и месяцы после ОНМК до начала проведения активных реабилитационных мероприятий.

По данным ряда исследований последних лет было установлено, что длительный профилактический прием прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) не приводил к развитию рецидивов ВТЭО и декомпенсированных форм венозной недостаточности по сравнению с комбинированным низкомолекулярным гепарином и пероральным антагонистом витамина К [18–20]. Однако описаны единичные случаи неэффективности лечения ПОАК, в основном из-за индивидуальных различий концентрации препарата в плазме крови [21]. Результаты настоящего исследования показывают отсутствие взаимосвязи развития тромбоза вен нижних конечностей и приема антикоагулянтов и дезагрегантов. Вероятнее всего, это связано с тем, что большинство включенных в исследование после перенесенного ОНМК в рамках вторичной профилактики инсульта уже принимали дезагреганты, а также в рамках стандартной терапии ишемического инсульта им проводили антикоагулянтную терапию низкомолекулярными гепаринами, т. е. пациенты находились в относительно равных условиях, либо начинали лечение антикоагулянтами, в том числе ПОАК, уже после возникновения признаков тромбоза вен нижних конечностей.

Доказанными факторами риска венозного тромбоза при инсульте являются иммобилизация, пожилой возраст, ожирение, сахарный диабет, ТГВ в анамнезе, наследственные коагулопатии [9, 22, 23]. В рамках настоящего исследования было выявлено, что у пациентов с большей массой тела достоверно чаще вовлекались проксимальные сегменты вен. Вероятно, в механизм тромбообразования в таких случаях дополнительно включаются факторы, связанные с повышением внутрибрюшного давления, обусловленного гипертрофией висцерального жира. Эти факторы могут приводить к компрессии илеофеморального сегмента с развитием гипертензии в бедренных венах и нарушению оттока венозной крови от нижней конечности [22, 23].

Имеются противоречивые сведения о частоте тромбоза вен нижних конечностей у мужчин и женщин. Так, в 2020 г. было показано, что, если не принимать во внимание факторы, связанные с репродуктивной функцией женщин, риск первого венозного тромбоза был в два раза выше у мужчин, чем у женщин [24]. Несмотря на изучение различных факторов, объяснения парадокса половых различий в риске как впервые возникшего, так и повторного венозного тромбоза найти не удалось. По данным другого исследования, мужчины также имели более высокий риск первого и повторных венозных тромбозов, чем женщины [25]. Было предложено несколько объяснений половых различий. Основным фактором, объясняющим около 20% различий в популяционно-приписываемой доле, был рост. Кроме того, были выдвинуты гипотезы альтернативных объяснений половых различий, включая наличие X- или Y-сцепленных мутаций или мутацию гена с специфичным для пола эффектом [25]. Однако в исследовании, включавшем 323 пациента с острым инсультом, проведенном в 2012 г., ТГВ достоверно чаще выявляли у женщин (71,4% против 49,5%) [7]. Согласно результатам исследования 2021 г., женский пол и высокий уровень D-димера у пациентов с ОНМК были независимыми значимыми факторами, обусловливающими различия частоты ТГВ [26].

В нашей когорте было выявлено достоверно более частое поражение вен нижних конечностей у лиц женского пола, при этом, учитывая средний возраст пациентов (59,23 ± 13,7 лет), можно не принимать во внимание факторы, связанные с репродуктивной системой. Вероятно, одно из объяснений данного факта в том, что ИМТ у женщин по результатам двухфакторного анализа на уровне тенденции оказался выше среди тех, у кого выявлены признаки тромбоза вен нижних конечностей. Можно предположить, что повышенная масса тела могла сыграть определенную роль в половом распределении. Нельзя исключить, что более высокая частота тромбоза у женщин может быть ассоциирована с повышением уровня эстрогенов, особенно у тех, кто имеет избыточную массу тела, что снижает тонус вен, а также может повышать объем циркулирующей крови [27]. Кроме того, более частое поражение вен нижних конечностей у лиц женского пола может быть связано с синдромом Мэя–Турнера (синдром сдавления общей подвздошной вены (чаще левой) общей подвздошной артерией). Данный синдром в популяции встречается с частотой до 20%, причем чаще у женщин [28].

ВЫВОДЫ

Проведенное исследование позволяет констатировать следующее. Частота острых тромбозов вен нижних конечностей в исследуемой когорте составила 7,8%, посттромботических изменений — 5,6%. Выявление признаков тромбоза и (или) его последствий не было взаимосвязано с патогенетическим вариантом ишемического инсульта, а частота острых тромбозов снижалась с увеличением времени от момента развития инсульта. Изолированные поражения глубоких вен голеней были обнаружены чаще в сравнении с таковыми другой локализации. Достоверно чаще тромбоз вен нижних конечностей выявлен у женщин. Избыточная масса тела ассоциирована с поражением проксимальных отделов вен нижних конечностей. Благодаря повторному дуплексному сканированию вен нижних конечностей при поступлении в реабилитационный стационар получены результаты, которые повлияли на тактику лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий, в том числе для снижения вероятности ВТЭО в восстановительном периоде инсульта.