Витилиго — распространенное полигенное аутоиммунное заболевание, для которого характерно появление на различных участках тела очагов депигментации кожи, образующихся в результате гибели или снижения функциональной активности меланоцитов. Различают сегментарное и несегментарное витилиго. Сегментарное витилиго отличается односторонним характером поражения в пределах одного или нескольких сегментов тела. При несегментарном витилиго возникает несколько или множество очагов депигментации, нередко симметрично расположенных [1]. В зарубежной литературе имеются данные о более частом, по сравнению с общей популяцией, развитии у пациентов с витилиго эндокринных аутоиммунных заболеваний (эАИЗ) [1–3]. Наиболее часто (в 0,3–40% случаев) у пациентов с витилиго встречаются аутоиммунные тиреопатии [4–12]: аутоиммунный тиреоидит (АИТ) — в 0,3–31% случаев [9, 13, 14], болезнь Грейвса (БГ) — в 0,3–17,1% случаев [9, 14–16]; носительство антител (АТ) к ткани щитовидной железы (ЩЖ) выявляется в 41,8% случаев [11]. Сахарный диабет 1-го типа (СД1) у пациентов с витилиго встречается в 0,1–25% случаев [4, 5, 8–11, 17], аутоиммунная надпочечниковая недостаточность (АНН) в 0,2–3,2% случаев [4, 5], а АТ к ткани надпочечников обнаружены в 2,5% случаев [18, 19].

Витилиго может не только сочетаться с изолированными эАИЗ, но и быть компонентом аутоиммунного полигландулярного синдрома (АПС) — первичного аутоиммунного поражения двух и более периферических эндокринных желез, приводящего, как правило, к их функциональной недостаточности. Различают АПС 1-го типа (АПС-1) и 2-го типа (АПС-2). Основные компоненты АПС-1 — кандидоз с поражением кожи и слизистых оболочек, гипопаратиреоз и АНН. При АПС-2 развиваются такие основные эАИЗ, как АНН, СД1, аутоиммунные тиреопатии (БГ или АИТ), — в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями [2]. Витилиго нередко является первым компонентом АПС (в 12,6% случаев [2]). У больных витилиго АПС может встречаться в 27,4% случаев [1].

В то же время установлена высокая частота развития витилиго у пациентов с аутоиммунными эндокринопатиями: у 2,6–2,8% пациентов с АИТ [20, 21], у 1,4–2,6% пациентов с БГ [20, 22], у 23,3% пациентов с СД1 [23], у 37% пациентов с АПС-1 [24] и у 20% пациентов с АПС-2 [2].

Результаты опубликованных исследований свидетельствуют о том, что аутоиммунные эндокринопатии развиваются преимущественно у пациентов с несегментарным типом витилиго [1, 6, 7]. Прочие факторы, определяющие риск развития эАИЗ у пациентов с витилиго, в настоящее время не идентифицированы. Согласно некоторым данным [1, 7, 8], пол и раса больных, а также длительность и активность витилиго не определяют частоту манифестации эАИЗ. В то же время в других исследованиях выявлена более частая ассоциация витилиго и эАИЗ у женщин [1, 4, 8, 9], а также при большей площади поражения кожных покровов [4, 8]. Кроме того, сообщалось о более частой встречаемости аутоиммунных тиреопатий при длительном течении витилиго и преимущественном поражении кожи туловища [8]. Эти данные не нашли своего подтверждения в работах, в которых сообщалось о более частом развитии аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (АЗЩЖ) у пациентов с преимущественной локализацией витилиго на коже конечностей и в области суставов [4], а также о преимущественном развитии АПС при акрофациальном витилиго [1]. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что риск манифестации АЗЩЖ увеличивается при позднем дебюте витилиго [10, 25]. Вместе с тем, ассоциация витилиго и БГ наиболее часто встречалась у молодых больных [14].

Полноценных исследований, направленных на оценку частоты встречаемости эАИЗ у взрослых пациентов с витилиго, а также распространенности витилиго при эАИЗ, в российской когорте не проводилось. В единичных работах, посвященных данной проблеме, оценивали частоту развития витилиго у пациентов с СД [26] или носительство антител-маркеров АЗЩЖ и аутоиммунного поражения островкового аппарата поджелудочной железы (ПЖ) у пациентов с витилиго [27].

Целью настоящего исследования было провести анализ частоты встречаемости эАИЗ в когорте российских пациентов с витилиго.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Пациенты, включенные в исследование

В первую часть исследования включены пациенты с витилиго, наблюдавшиеся в период с 2019 по 2021 г. в Национальном медицинском исследовательском центре эндокринологии («НМИЦ эндокринологии»). Во вторую часть исследования включены пациенты с витилиго, наблюдавшиеся в период с 2019 по 2021 г. в Московском научно-практическом центре дерматовенерологии и косметологии («МНПЦДК ДЗМ»).

Набор пациентов в группы проводили на основании соответствия критериям включения и при отсутствии критериев исключения.

Критерии включения: возраст 18 лет и старше; наличие витилиго; наличие добровольного информированного согласия пациента.

Критерии исключения: беременность, период лактации; острые инфекции; обострение хронических заболеваний; тяжелые, угрожающие жизни состояния; врожденные и приобретенные иммунодефицитные состояния; прием препаратов, влияющих на функцию иммунной системы (глюкокортикоиды не по жизненным показаниям, интерлейкины, интерфероны, иммуноглобулины, иммунодепрессанты, цитостатики), и/или проведение вакцинации/ревакцинации в течение месяца перед включением в исследование.

Дизайн исследования: одномоментное наблюдательное описательное исследование, включавшее 39 участников в первой части исследования и 26 участников во второй части исследования. В работе был использован сплошной способ формирования выборок.

Клиническое обследование

Всех участников осматривали врачи-исследователи с целью уточнения соответствия критериям включения или возможного попадания под критерии исключения. Первичное обследование включало сбор жалоб, всех видов анамнеза, измерение антропометрических параметров, АД и частоты пульса. В рамках сбора анамнеза и осмотра уточняли наследственный анамнез, наличие острых и хронических заболеваний, прием лекарственных препаратов и биодобавок, вредные привычки, у женщин — гинекологический анамнез.

Врач-дерматовенеролог осуществлял детальный визуальный осмотр пациентов с оценкой состояния кожи и придатков кожи, а также фотодокументирование очагов поражения при помощи цифровой камеры при видимом свете и в лучах лампы Вуда.

Лабораторные методы обследования

Всем пациентам проводили лабораторное обследование для скрининга основных эАИЗ. Биохимические, иммунологические и гормональные исследования осуществляли в клинико-диагностической лаборатории НМИЦ эндокринологии. Забор крови производили в вакуумные пробирки с инертным гелем и этилендиаминтетрауксусной кислотой из кубитальной вены утром в период с 08:00 до 10:00 в состоянии натощак (голодание в течение 8–14 ч до забора). Полученные пробы центрифугировали не позднее чем через 15 мин после забора и затем они поступали в работу. Общеклинический, биохимический, гормональный и иммунологический (АТ-ТПО, АТ-ТГ) анализы проводили в день забора образцов крови. Образцы сыворотки для последующего определения уровней АТ к 21-гидроксилазе и маркеров аутоиммунного поражения островкового аппарата ПЖ подлежали временной заморозке в микропробирках при температуре –80 °С.

Статистический анализ результатов исследования

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью стандартных методов статистического анализа с использованием программного обеспечения STATISTICA 13 (StatSoft; США). С целью сравнения качественных признаков применяли χ²-критерий. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика участников исследования представлена в табл. 1.

Распространенность эндокринной аутоиммунной патологии в когорте взрослых пациентов с витилиго, исходно наблюдавшихся в НМИЦ эндокринологии

В обследованной когорте манифестные  эАИЗ диагностированы в 85% случаев (n = 33). В 38,5% случаев (n = 15) диагностировано одно эАИЗ, в 46,1% случаев (n = 18) — множественная аутоиммунная эндокринная патология. У остальных 6 пациентов (15,4%) без манифестных эАИЗ выявлено носительство АТ-маркеров аутоиммунного поражения ЩЖ без нарушения функции органа-мишени и/или носительство АТ-маркеров аутоиммунного поражения островкового аппарата ПЖ без нарушений углеводного обмена.

АЗЩЖ встречались в 69% случаев (n = 27), из них у 19 (70%) пациентов диагностирован первичный гипотиреоз в исходе АИТ, у 8 (30%) пациентов — БГ. АНН выявлена в 28% случаев (n = 11), СД1/LADA (латентный аутоиммунный диабет взрослых) — в 21% случаев (n = 8), гипопаратиреоз — в 13% случаев (n = 5), гипергонадотропный гипогонадизм (ГГ) — в 10% случаев (n = 4), эндокринная офтальмопатия (ЭОП) — в 10% случаев (n = 4).  

Множественная аутоиммунная эндокринная патология в 61% случаев (n = 11) была представлена АПС-2, в 22% случаев (n = 4) — АПС-1; в 17% случаев (n = 3) имело место сочетание БГ с ЭОП. Витилиго предшествовало манифестации эАИЗ у 30% пациентов (n = 10), развилось одновременно с эАИЗ в 12% случаев (n = 4). 

Носительство АТ-маркеров аутоиммунного поражения ЩЖ без нарушения функции органа-мишени установлено в 15% случаев (n = 6), носительство АТ-маркеров аутоиммунного поражения островкового аппарата ПЖ без нарушений углеводного обмена — в 23% случаев (n = 9) (рисунок), носительство АТ к 21-гидроксилазе без нарушения функции коры надпочечников не обнаружено.

В 100% случаев у пациентов диагностирован несегментарный тип витилиго. При этом у одного пациента с АПС-2 (АНН, первичный гипотиреоз в исходе АИТ, аутоиммунный гастрит) диагностирован универсальный тип витилиго.

Сравнение частоты встречаемости эАИЗ у пациентов женского и мужского пола представлено в табл. 2.                

Распространенность эндокринной аутоиммунной патологии в когорте взрослых пациентов с витилиго, исходно наблюдавшихся в МНПЦДК ДЗМ

эАИЗ диагностированы у четырех (15%) больных. Все выявленные эАИЗ относились к АЗЩЖ, из них у троих выявлен первичный гипотиреоз в исходе в АИТ, у одного — болезнь Грейвса.

Носительство АТ-маркеров аутоиммунного поражения ЩЖ без нарушения ее функции установлено в 15% случаев (n = 4).

У 25 пациентов (96%) диагностирован несегментарный тип витилиго. У одного пациента без манифестных эАИЗ или носительства АТ диагностирован сегментарный тип витилиго.

Сравнение частоты встречаемости эАИЗ у пациентов женского и мужского пола представлено в табл. 3.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Полученные нами данные о частоте встречаемости эАИЗ у пациентов с витилиго соответствуют результатам других исследований [4, 10, 28]. В то же время есть сообщение всего об одном пациенте с эАИЗ (БГ) из 204 больных витилиго [16]. Наиболее вероятно, столь низкая распространенность эАИЗ в данной работе обусловлена методами исследования, основанными на анализе историй болезни, тогда как мы проводили активный лабораторный скрининг эАИЗ.

Согласно результатам как первой, так и второй части исследования, витилиго наиболее часто ассоциируется с АЗЩЖ, что сопоставимо с данными других исследователей [4, 5, 10, 11]. Вместе с тем, в работе, включавшей 50 пациентов с витилиго [12], манифестное АЗЩЖ не выявлено ни в одном случае, однако ее авторы сообщили о высокой частоте носительства АТ к ТПО (в 50% случаев; в нашем исследовании частота носительства АТ к ТПО и ТГ без нарушения функции ЩЖ была гораздо ниже — 15%).

В отличие от других авторов [1, 4, 8–10, 26], мы не выявили статистически значимого преобладания женщин среди больных с эАИЗ, ассоциированными с витилиго, в том числе множественными, за исключением АНН. В то же время в обследованной когорте мужчин нами выявлено более частое сочетание витилиго с СД1 по сравнению с женщинами. Однако при интерпретации этих данных необходимо учитывать такие же гендерные различия в общей популяции (более высокую частоту СД1 у мужчин [29] и АНН у женщин [30]).

Кроме того, результаты нашей работы подтверждают некоторые данные [5] о том, что витилиго зачастую предшествует манифестации эАИЗ. Полученные результаты обосновывают необходимость регулярного скрининга эАИЗ у больных с витилиго.

У всех пациентов, наблюдавшихся в НМИЦ эндокринологии, и у 96% пациентов, наблюдавшихся в МНПЦДК ДЗМ, диагностирован несегментарный тип витилиго. Однако необходимо отметить, что несегментарный тип витилиго был установлен как у больных с манифестными эАИЗ или носительством АТ к органам-мишеням, так и у больных без манифестных эАИЗ или носительства АТ к органам-мишеням. Поскольку результаты нашего исследования не позволяют сделать однозначных выводов о риске развития эАИЗ при разных типах витилиго (в связи с небольшим числом пациентов с сегментарным витилиго), необходимо дальнейшее накопление данных.

ВЫВОДЫ

Частота встречаемости эАИЗ у пациентов с витилиго, по нашим данным, может варьировать от 15 до 85%. Наиболее часто витилиго ассоциируется с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. В 30% случаев развитие витилиго предшествует манифестации эАИЗ. Среди пациентов с витилиго и манифестной эндокринной патологией у женщин чаще встречается АНН, у мужчин — СД1. Пациентам с витилиго показано ежегодное скрининговое обследование с целью выявления аутоиммунной эндокринной патологии, особенно заболеваний щитовидной железы. Необходимо информирование врачей (в первую очередь, дерматологов и эндокринологов, а также терапевтов) о возможности ассоциации витилиго с эндокринной аутоиммунной патологией. Пациентам должна быть разъяснена необходимость проведения ежегодного скрининга и обращения к эндокринологу при развитии клинических проявлений эАИЗ.