Эмболия в сосуды головного мозга является одной из наиболее частых причин развития ишемического инсульта (ИИ) [1–4]. Источники эмболии и сам эмболический материал при этом крайне гетерогенны [5]. Так, среди источников эмболов рассматривают фибрилляцию предсердий (ФП), атеросклероз кровоснабжающих мозг артерий, а также ряд более редких состояний, включая тромбозы в системе нижней полой вены, поражения клапанов сердца и ряд других [2, 6–8].

Известно, что наличие ФП приводит к пятикратному увеличению риска инсульта и двукратному увеличению смертности от него [9]. ФП — один из самых распространенных нарушений ритма [10–12], ее частота достигает 2–4% всей популяции, и увеличивает риск ишемического инсульта в среднем примерно от 0,2 до 20% в год [13, 14].  Основной причиной ФП считают артериальную гипертензию. В средних и старших возрастных группах ФП признана самой частой причиной кардиогенной церебральной эмболии [10–12]. Имеются сведения, что риск инсульта увеличивается с длительностью ФП и, соответственно, возрастом [10, 15].

Атеросклероз в качестве причины ИИ реализует свой потенциал различными путями: посредством атеротромбоза, гипоперфузии или артерио-артериальной эмболии [1, 2]. Частота каждого из обозначенных механизмов точно не установлена, но известно, что наиболее редким из трех является гипоперфузия [5, 6].

Сведения о характере и частоте церебральной эмболии из других источников еще более ограничены [8, 16].

Во многом это связано с распространенностью среди перенесших инсульт лиц ситуаций, в которых потенциальных причин инсульта больше одной, а также сложностями верификации даже самого факта эмболии [1]. Единственной прижизненной возможностью выявления и оценки интенсивности и, по косвенным характеристикам, — природы эмболов посредством выделения сигналов от них из допплеровских спектров потоков в мозговых артериях, является транкраниальное допплеровское мониторирование с микроэмболодетекцией (ТКДМ с МЭД) [17]. Регистрируемые указанным методом микроэмболические сигналы (МЭС) расценивают как независимый фактор развития ИИ и транзиторных ишемических атак [2–4]. Использование метода ограничено отсутствием височного акустического доступа.

Несмотря на то что результаты исследований, посвященных изучению наличия и интенсивности МЭС при различных состояниях, широко публиковались, сведений о факторах, влияющих на эмболию, ее интенсивность, а также биофизические характеристики МЭС, их взаимодействие, немного [2–5, 16].

Так, установлено, что бессимптомная и пароксизмальная ФП с меньшей интенсивностью МЭС более благоприятна по сравнению с хронической и симптомной ФП, при которой выявляется достоверно большее число МЭС. Дальнейшие исследования должны подтвердить, имеют ли МЭС прогностическое значение у пациентов с хронической ФП, склонных к ишемическому инсульту [16].

Наличие МЭС сопряжено со значительным возрастанием риска ИИ и может быть предиктором раннего рецидива ИИ [1]. 

В связи с тем, что этиология и патогенез ИИ и ТИА у более молодых лиц отличаются от таковых в старших возрастных группах [6, 18, 19], установление сопряженных с возрастом особенностей взаимодействия факторов риска развития микроэмболии может не только иметь прикладное значение, но и расширить представления о механизмах развития инсульта.

Известное ограничение всех обсервационных исследований — невозможность в полной мере учесть взаимодействие влияющих на событие (характеристику, параметр) факторов. В частности, действительно ли ФП (или иной фактор риска ИИ) связана с регистрируемыми МЭС или эта зависимость сомнительна и имеет место вследствие того, что лица с ФП старше, а микроэмболия на самом деле связана с возрастом. Следовательно, применение статистических методов (см. «Пациенты и методы»), хотя бы частично разделяющих взаимодействующие факторы (например, ФП и возраст), перспективно, поскольку позволяет приблизиться к пониманию причинноследственных связей, обусловливающих появление МЭС.

Целью настоящего исследования было изучить влияние возраста и других факторов риска инсульта на биофизические характеристики МЭС, регистрируемых в восстановительном периоде ишемического инсульта.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

По итогам коллегиального рассмотрения результатов мультимодального инструментального исследования 1600 клинических случаев ИИ в восстановительном периоде решением группы экспертов, в которую входили врачи ультразвуковой и функциональной диагностики, рентгенологи, неврологи, старшие научные сотрудники и руководитель отдела ультразвуковой и функциональной диагностики, было отобрано 515 лиц, которым было проведено ТКДМ с МЭД в период с 2019 по 2021 г. По дизайну наше исследование представляло собой поперечное обсервационное исследование, часть проспективного когортного.

Критерии включения в исследование: наличие ИИ в анамнезе, наличие потенциальных источников эмболии по результатам комплексного ультразвукового исследования.

Критерии исключения: отсутствие височного акустического доступа для проведения ТКДМ с МЭД.

При постобработке записей признаки МЭС были выявлены у 46 пациентов из 515 мониторингов (8,9%). После анализа полученных МЭС ввиду технических трудностей, которые имели случайный характер, значение биофизических характеристик МЭС удалось получить не у всех пациентов. Таким образом, в исследование были включены сведения о 28 пациентах, перенесших ИИ, из которых 9 (32%) женщин и 19 (68%) мужчин, в возрасте от 33 до 78 лет (средний возраст — 58 ± 13 лет). 

Включенные в исследование лица проходили стационарное лечение в отделениях медицинской реабилитации ФГБУ «ФЦМН» ФМБА России. Всем пациентам были проведены следующие виды исследований.

1. Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (ДС БЦА), транскраниальное дуплексное сканирование (ТКДС) и трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), которые были выполнены на сканерах Epiq 7 (Philips; США); экстракраниальные отделы БЦА — широкополосными мультичастотными линейными датчиками с частотой 3–12 МГц, ТКДС и ЭхоКГ — широкополосными мультичастотными секторными датчиками с частотой 1–5 МГц.

2. ТКДМ с МЭД проводили на сканере АнгиодинУниверсал (АО «НПФ БИОСС»; Россия) импульсноволновыми датчиками с частотой 2 МГц, фиксированными в шлеме Спенсера. Локацию спектров потоков в СМА или ЗМА одновременно с двух сторон выполняли через височный акустический доступ; длительность сканирования составила 60 мин в положении лежа или сидя [17]. Для минимизации артефактов при проведении исследования использовали минимально возможные уровни усиления и мощности, обеспечивавшие сохранность допплеровского спектра. Регистрация МЭС во время мониторирования происходила автоматически с использованием программы Bionita Cabinet (Biosoft-M; Россия), дальнейший анализ результатов и дифференцировку МЭС от артефактов проводили вручную. При проведении исследования размер метки контрольного объема составлял 20 мм, локацию производили на глубине 50–60 мм.

В случаях наличия признаков эмболии оценивали ее интенсивность (число МЭС в час), для каждого МЭС — длительность (косвенная характеристика размера эмбола, мс), частоту (косвенная характеристика структуры эмбола, Гц), мощность (интегральная характеристика эмбола, дБ).

3. Электрокардиографию (ЭКГ) выполняли с применением электрокардиографа Нейрософт с программным обеспечением «Поли-спектр» («Нейрософт»; Россия) по стандартной методике.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с использованием программных пакетов SPSS Statistics версии 26.0 (IBM; США) и R software версии 4.0.2. (R Core Team; Австрия). Нулевую гипотезу отвергали при уровне значимости р ≤ 0,05. Для описания количественных переменных применяли среднее арифметическое и стандартное отклонение или медиану и квартили (в случае несоответствия распределения нормальному), для качественных — частоту и долю (в процентах). Соответствие распределения количественных переменных нормальному проверяли с использованием критерия Шапиро–Уилка. Для оценки влияния ФП и внутприпросветных образований в сонных артериях на биофизические характеристики МЭС с поправкой на возраст и учетом каждого отдельного МЭС использовали смешанную линейную модель с вложенными данными.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основные сведения о включенных в исследование пациентах представлены в табл. 1

Инфарктов миокарда, коронарных стентирований, каротидной эндартерэктомии, диссекций брахиоцефальных артерий зарегистрировано не было.

Данные о степени выраженности стенозов экстракраниальных отделов БЦА представлены в табл. 2.

У всех лиц, включенных в исследование, при проведении ТКДМ с МЭД имели место МЭС. Всего было выделено 938 МЭС. Общие сведения по числу и характеристикам МЭС представлены в табл. 3.

Различия биофизических характеристик МЭС у пациентов с наличием и отсутствием ФП оказались достоверными (p < 0,05).

По результатам анализа влияния ФП на характеристики МЭС с поправкой на возраст при помощи смешанной линейной модели было выявлено, что влияние возраста пациента, а также взаимодействия возраста и наличия ФП на мощность регистрируемых МЭС значимо (p < 0,0005), что указывает на модифицирующее влияние одного параметра на эффект другого (рис. 1). При этом изолированный эффект ФП (с поправкой на возраст) оказался незначимым (p = 0,109). Таким образом, с возрастом происходит увеличение мощности регистрируемых МЭС, особенно заметное у пациентов с ФП. Другими словами, ФП приводила к увеличению мощности МЭС только у пожилых лиц, а у молодых наличие ФП значимых различий мощности МЭС не продемонстрировало.

В смешанной линейной модели оценки влияния на мощность и длительность регистрируемых МЭС типа инсульта (кардиоэмболического/некардиоэмболического) с поправкой на возраст, значимыми оказались параметры возраста (p < 0,0005), а также взаимодействие возраста и варианта ИИ (p < 0,001) (рис. 2). Вид закономерности оказался в целом аналогичным модели с ФП, т. е. различия между кардиоэмболическими инсультами и инсультами другой этиологии были значимыми только у лиц с ИИ старшего возраста.

При построении смешанной линейной модели влияния наличия атеросклеросклеротических бляшек (АСБ) в сонных артериях на биофизические характеристики регистрируемых МЭС в зависимости от возраста значимыми параметрами оказались наличие АСБ в правой и левой общей сонной артерии (ОСА) и взаимодействие этих факторов с возрастом (p < 0,0005) (рис. 3).

Собственно факт наличия АСБ в сонных артериях, согласно полученным результатам, был ассоциирован с большей мощностью МЭС, при этом тренды зависимости мощности от возраста были взаимосвязаны с наличием АСБ. Другими словами, если АСБ в сонных артериях не выявлялось, мощность МЭС с возрастом постепенно увеличивалась, а при их наличии, напротив, постепенно уменьшалась.

С целью анализа конкурирующих причин развития ИИ была построена линейная смешанная модель, учитывающая влияние на мощность и длительность МЭС таких факторов риска, как наличие ФП и АСБ в сонных артериях одновременно с учетом возраста. Однако взаимодействие означенных параметров оказалось статистически незначимым (p > 0,05), т.  е. в нашем исследовании влияние факта наличия АСБ и ФП на биофизические характеристики МЭС оказались несвязанными друг с другом.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Осуществленное исследование имеет ряд ограничений. Первое связано с собственно эмболическим событием, интенсивностью и природой эмболического материала, второе — с методикой ТКДМ с МЭД. Эмболия в мозговые артерии чаще всего дискретна, а ее интенсивность вариабельна [4, 17]. Кроме того, эмболами могут быть фрагменты тромбов различной давности, а также атеросклеротических бляшек, клапанов, элементов сосудистой стенки и т. д. [1, 5, 16]. Следовательно, в одном и том же случае биофизические параметры МЭС могут существенно различаться. Методические детерминанты в основном являются следствием недостатков программного обеспечения, посредством которого МЭС выделяется из шума спектра [17]. Как видно из приведенных фактов, получаемые используемым способом результаты не могут быть рассмотрены как отражающие полную картину, однако к настоящему времени такой подход является единственно возможным прижизненным методом исследования эмболии в церебральное русло.

В связи с указанными ограничениями можно констатировать, что в проведенном исследовании были получены результаты, отражающие зависимость биофизических характеристик МЭС от возраста пациента и возраста во взаимодействии с другими факторами риска ИИ, которые требуют дальнейшего анализа.

Ряд исследователей ставят под сомнение тот факт, что ФП является основной причиной кардиоэмболических осложнений сама по себе, предполагая, что ФП служит своеобразным маркером предсердной кардиопатии, которую можно рассматривать как непосредственную причину кардиоэмболии [7, 20, 21]. Имеются также сведения о связи маркеров предсердной кардиопатии и ИИ независимо от наличия ФП [22, 23].

К настоящему времени в источниках литературы не встречалось исследований, в которых анализируется влияние факторов риска развития ИИ на биофизические характеристики МЭС. По результатам нашего исследования при построении смешанной линейной модели влияния возраста и ФП на биофизические характеристики МЭС, показатель возраста и взаимодействие возраста с наличием ФП оказались значимыми. Мощность МЭС, являющаяся интегральной биофизической характеристикой, косвенно отражающей одновременно размер и структуру микроэмбола, зависит от возраста с поправкой на наличие ФП. Из полученных данных следует также, что у молодых пациентов мощность МЭС (при условии их регистрации) от наличия ФП не зависит, а ФП оказывает влияние на мощность МЭС по мере увеличения возраста, т. е. у более пожилых пациентов. Вероятно, это может быть связано с тем, что только у них происходит достаточно выраженное замедление кровотока, главным образом, в ушке левого предсердия при наличии ФП, что в сочетании с возможными другими факторами приводит к тромбообразованию и реализации кардиоэмболии в сосуды головного мозга. Отчасти это подтверждают данные литературы, согласно которым, риск инсульта увеличивается вместе с тяжестью эктопической предсердной активности, усугубляющейся с возрастом. Однако этот риск частично может быть обусловлен протромботической дисфункцией, сопутствующей предсердной кардиопатии, в дополнение к собственно аритмии [10, 21]. Нельзя исключить и влияние других неочевидных факторов, имитирующих подобный эффект. Развитие ФП вследствие ремоделирования предсердий требует времени, и частота такой ФП больше у лиц старшего возраста. У более молодых ФП может быть связана с другими факторами (наследственной предрасположенностью), а не с изменениями стенки предсердий — косвенно это подтверждает набирающую в последнее время популярность точку зрения, что кардиоэмболия связана не с самой ФП, а с изменениями в стенке предсердия, например воспалительной реакцией [11, 21, 24]. Сама ФП вызвана теми же процессами ремоделирования. У более молодых пациентов ФП, не связанная с ремоделированием предсердий, не является и причиной МЭС.

При анализе аналогичной модели, в которой вместо наличия ФП бинарно учитывали вариант инсульта (в модификации кардиоэмболический / некардиоэмболический) прослеживается зависимость двух характеристик МЭС (мощности и длительности) по мере увеличения возраста от варианта инсульта, причем при кардиоэмболическом варианте значения этих характеристик оказываются значимо выше именно у пожилых пациентов. Вероятно, выявленная закономерность отражает возникновение микроэмболов большего размера при реализации факторов, приводящих к кардиоэмболическому инсульту у пожилых пациентов, что также может быть связано с большим числом факторов, способствующих тромбообразованию по мере увеличения возраста. Нельзя также не учитывать, что отчасти это может быть связано с почти обязательным отнесением ИИ к кардиоэмболическому варианту по критериям TOAST [25] при наличии ФП.

Смешанная линейная модель, учитывающая наличие АСБ в сонных артериях в сочетании с возрастом, позволяет констатировать, что по мере увеличения возраста влияние атеросклероза на значение мощности МЭС постепенно уменьшается. Однако очевидно, что при наличии АСБ в сонных артериях как среди молодых, так и среди пожилых пациентов, мощность МЭС оказалась статистически значимо выше по сравнению с пациентами без АСБ. Можно предположить, что атеросклероз и артерио-артериальная эмболия являются одним из основных патогенетических механизмов возникновения острой фокальной церебральной ишемии независимо от возраста. Нельзя также исключить тот факт, что в структуре эмболических событий помимо атеросклероза с возрастом значимое место могут занимать кардиальные источники, что объясняет постепенное повышение мощности МЭС с возрастом при отсутствии АСБ в сонных артериях.

Имеются данные о влиянии на исходы ишемических событий сопутствующего атеросклеротического поражения сосудов с ФП. Так, выявлено, что отягощение в виде комбинации атеросклероза церебральных артерий с ФП может быть кумулятивным маркером высокого риска неблагоприятных сосудистых исходов [26]. В нашем исследовании  было изучено влияние на мощность и длительность МЭС наличия ФП и атеросклеротических изменений в сонных артериях одновременно с учетом возраста, которое оказалось статистически незначимым, т. е. положение, высказанное ранее [26], подтверждения не нашло.

Таким образом, результаты применения метода ТКДМ с МЭД могут быть использованы для дифференцированного персонализированного подхода ко вторичной профилактике ИИ у групп пациентов с различными сочетаниями факторов риска.

ВЫВОДЫ

Возраст и ассоциация возраста с наличием ФП оказывают влияние на мощность МЭС у лиц, перенесших ИИ, в восстановительном периоде. Прослеживается зависимость мощности и длительности МЭС по мере увеличения возраста от варианта инсульта, причем при кардиоэмболическом варианте значения этих характеристик оказываются значимо больше именно у более пожилых лиц. По полученным нами данным, у пациентов с наличием АСБ в сонных артериях мощность МЭС с возрастом постепенно снижается, а у пациентов без атеросклероза наоборот, при этом мощность МЭС у пациентов с атеросклерозом в целом (во всех возрастных группах) была выше. Влияние на мощность и длительность МЭС ФП и наличия АСБ в сонных артериях одновременно с учетом возраста оказалось статистически незначимым. Результаты исследования позволят расширить спектр диагностической информации, получаемой при проведении ТКДМ с МЭД у групп пациентов с различными сочетаниями факторов риска в восстановительном периоде ИИ, что может оказать влияние на тактику проведения вторичной профилактики.