Синдром Майера–Рокитанского–Кюстера–Хаузера (MRKH) (OMIM 277000) встречается у 1 : 5000 живорожденных и характеризуется врожденным отсутствием или гипоплазией матки и верхних двух третей влагалища у женщин с кариотипом 46, XX [1–3]. Синдром может быть изолированным (тип 1) или сочетаться с различными аномалиями (тип 2), при этом относительно часто возникает ассоциация аномалий половой, мочевой и костных систем (MURCS) [2].

Были описаны отдельные случаи МРКХ с транспозицией внутренних органов, аномалией Денди–Уокера, синдромом Меккеля–Грубера, синдромом Барде–Бидля, синдромом Корнелии де Ланге, синдромом Холт–Орама или синдромом Маккьюсика–Кауфмана [1, 2]. Генетические причины МРКХ в большинстве случаев не известны.

Трихоринофалангеальный синдром типа II (TRPS II) был впервые описан А. Гидеоном в 1966 г., более подробную характеристику в 1969 г. дал Л. О. Лангер [3, 4]. Частота встречаемости среди населения составляет менее 1 : 1 000 000 случаев. В основном характерны тяжелые черепно-лицевые и скелетные аномалии. Пациенты с TRPS обычно имеют специфическое строение черепа с редкими и медленно растущими волосами, выступающими ушными раковинами, редкими бровями, выпуклым грушевидным носом, тонкими губами, удлиненным подбородком и костными аномалиями, включая брахидактилию легкой или тяжелой степени, дисплазию тазобедренных суставов и невысокий рост [3–8]. Кроме того, у девочек могут быть аномалии развития половых органов [3, 4, 8].

TRPSII, или cиндром Лангера–Гидеона (OMIM 150230), обусловлен делецией региона 8q23.3-8q24.11 длинного плеча хромосомы 8, с вовлечением генов TRPS1-EXT1 [2–7], чаще всего диагностируют при помощи хромосомного микроматричного анализа. Ключевыми генами для развития синдрома являются TRPS1, RAD21, EXT1. Мутации в них ассоциируются с аутосомно-доминантными трихоринофалангеальным синдромом типа 1 (OMIM: 190350), синдромом Корнелии де Ланге типа 4 (OMIM: 614701) и синдромом множественных экзостозов I типа (OMIM: 133700) соответственно. Сочетание характерного для этих синдромов фенотипа и объясняет клиническую картину синдрома Лангера–Гидеона.

Хромосомный микроматричный анализ (ХМА) разработан с целью выявления микроскопических и субмикроскопических вариаций числа копий генов (CNV) в геноме [9, 10]. В современных методических рекомендациях и публикациях ХMA рекомендуется в том числе для проведения у детей с расстройствами аутистического спектра, задержкой развития, интеллектуальными нарушениями и/или множественными врожденными аномалиями развития [11–15]. CNV обусловливают до 20% пороков развития половых органов [16]. Интересно, что Ник-Зайнал сообщила о 14% распространенности CNVs в когорте пациенток с изолированной и синдромальной аплазией мюллеровых протоков [15].

На сегодняшний момент имеются только единичные публикации о связи TRPS и пороков половых органов, что затрудняет своевременную диагностику [8].

Описание клинического случая

14-летняя девочка с заподозренным TRPSII обратилась в Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им В. И. Кулакова по поводу первичной аменореи и прогрессирующей циклической боли внизу живота.

Родители девочки не состояли в родстве, в семье есть еще один здоровый ребенок. Согласно анамнезу, собранному со слов родителей, девочка была рождена самопроизвольно от первой самостоятельной, неосложненной беременности, с весом при рождении 3600 г, длиной тела 52 см. В возрасте 2 дней жизни ребенок был переведен в отделение интенсивной терапии в связи с отсутствием сосательных и глотательных рефлексов. Впоследствии были отмечены задержка физического и умственного развития, диспластичное телосложение, специфические черты лица, укорочение кистей и стоп. В возрасте 3 лет был установлен TRPSII, но медицинская документация с данными генетического обследования была утеряна. С четырехлетнего возраста у девочки стали появляться опухолевидные образования в проксимальных отделах обеих плечевых костей, дистальных отделах предплечья, бедренной кости и суставных концах обеих большеберцовых костей. В связи с множественными экзостозами, приводящими к выраженной деформации конечностей, девочка перенесла 27 хирургических вмешательств (рис. 1).

 В декабре 2018 г. по причине появления острой боли в нижних отделах живота девочка была госпитализирована по месту жительства. В ходе диагностической лапароскопии обнаружена киста левого яичника, проведено удаление кисты и аппендэктомия. Указаний на аномальное строение внутренних половых органов не было. После выписки из стационара девочку продолжали беспокоить периодические боли в нижних отделах живота с ежемесячным нарастанием их интенсивности. В связи с отсутствием эффекта от проводимой консервативной терапии (нестероидные противовоспалительные препараты, гестагены) родители самостоятельно обратились за помощью в Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им В. И. Кулакова к специалистам отделения детской и подростковой гинекологии.

Состояние девочки при поступлении в стационар было удовлетворительным, рост составлял 144 см, вес 40 кг. Половое развитие по Таннеру соответствовало 3 стадии. Обращало на себя внимание диспластичное телосложение, множественные деформации верхних и нижних конечностей, длинный грушевидный нос, гиперплазия нижней челюсти, крупные выступающие ушные раковины и множественные хрящевые экзостозы (рис. 2).

При гинекологическом исследовании наружные половые органы были развиты правильно, за бахромчатой девственной плевой имелась слепо оканчивающаяся влагалищная ямка глубиной до 1,0 см. При ректоабдоминальном исследовании матка определялась в виде вытянутого болезненного образования. Выполненные лабораторные исследования, включая гормональный статус пациентки, были в пределах нормативных значений.

После генетического консультирования проведено молекулярное кариотипирование на ДНК-микроматрицах. Выявлена патогенная микроделеция размером более 6,9 м.п.н. на длинном плече хромосомы 8: 8q23.3-8q24.12 (115,524,782-122,445,687 п.н.) с вовлечением генов TRPS1, EXT1, RAD21 и микродупликация на длинном плече хромосомы 18 (18q12.3) более 2,8 м.п.н. неясной клинической значимости. Молекулярно-генетическое исследование подтвердило TRPS II.

Исследование обоих родителей показало, что микроделеция у пациентки произошла de novo. Отец был носителем микродупликации 18q12.3, поэтому ее вклад в фенотип девочки маловероятен.

 К сожалению, проведение МРТ органов малого таза оказалось невозможным по причине наличия множества металлических конструкций у пациентки. Ультразвуковое исследование органов малого таза в нашем Центре позволило выявить вытянутую структуру, соответствующую маточному рудименту, смещенную влево и вверх, размерами 38 × 27 × 29 мм с эндометрием толщиной 3 мм, яичники располагались высоко в полости малого таза, шейка матки и влагалище не дифференцировались (рис. 3).

Учитывая циклический болевой синдром в сочетании с результатами УЗИ, была заподозрена обструктивная аномалия половых органов. При выполнении лапароскопической ревизии органов брюшной полости обнаружены два маточных рудимента, расположенных на боковых стенках таза, соединенных соединительнотканной перетяжкой над мочевым пузырем. Левый рудимент был несколько увеличен в размерах с признаки функционирования, правый был представлен мышечным валиком, соединенным с круглой связкой и маточной трубой. Шейка матки и влагалище отсутствовали (рис. 4).

Несмотря на свои размеры, левый маточный рудимент представлял собой структуру, лишенную шейки матки. В подобном случае создание маточно-вагинального анастомоза нецелесообразно, учитывая высокий риск осложнений, а также отягощенный анамнез пациентки. По результатам мультидисциплинарного консилиума, включавшего членов этического комитета, с согласия родителей, было принято решение об удалении маточных рудиментов.  Послеоперационный период протекал гладко, пациентка была выписана домой в удовлетворительном состоянии. При последующих визитах (через 1 и 3 месяца после операции) родители указывали на отсутствие болевого синдрома у девочки.

Обсуждение клинического случая

Синдром Лангера–Гидеона включает в себя клинические признаки TRPSI, вызванного гаплоидным дефицитом гена TRPS1 и множественными экзостозами вследствие делеции гена EXT1 [16–18]. У некоторых пациентов отмечается пересечение с клиническими признаками синдрома Корнелии де Ланге, тип 4 (OMIM 614701) [19, 20]. В дополнение к клиническим особенностям TRPSII у нашего пробанда была выявлена аплазия матки и влагалища. Синдромальная аплазия матки и влагалища по литературным данным может быть связана с микроделецией региона 17q12 [21], микродупликацией региона 1q21.1 и микроделецией региона Xq21.31 [22]. Также в литературе описано несколько случаев аплазии матки и влагалища у пациентов с делецией региона 16p11.2 [23]. Имеются единичные описания ассоциации TRPS с пороками половых органов [24].

В предыдущих исследованиях сообщалось и о других аномалиях гениталий у пациенток с TRPS II. К примеру, описано наблюдение женщины с атрезией влагалища, гематометрой и делецией региона 8q24.11–q24.12 [19]. Другое наблюдение описывало девочку с клоакальной аномалией и делецией региона 8q24.11–q24.13 [20]. Сообщалось о гидрометрокольпосе у трех детей с делецией региона 8q24.11–q24.13 [21]. Описана 19-летняя женщина с атрезией гимена, стенозом влагалища с формированием гематометры и делецией 8q23.3-q24.12 [25].

В нашем клиническом наблюдении выявлена делеция региона 8q23.3q24.12 более 6,9 Mб, включающая гены TRPS1, EIF3H, RAD21, SLC30A8, MED30, EXT1, TNFRSF11B, COLEC10, MAL2, NOV, ENPP2, TAF2, DSCC1, DEPTOR, COL14A1, MRPL13, MTBP и SNTB1. Интересно, что патогенные варианты в гене RAD21 ассоциированы с синдромом Корнелии де Ланге, тип 4, который характеризуется аномалиями развития, в том числе мочеполовой системы, задержкой интеллекта, специфическими чертами лица [26–28]. Таким образом, по нашему мнению, RAD21 может быть рассмотрен в качестве перспективного гена-кандидата для МРКХ, что требует дальнейших исследований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пациентки с TRPS II требуют мультидисциплинарного подхода с привлечением врача-генетика, педиатра, детского и подросткового гинеколога с целью своевременного обнаружения аномалий половых органов и оказания квалифицированной медицинской помощи.