В педиатрической популяции частота нежелательных реакций (НР) на лекарственные препараты (ЛП) для госпитализированных пациентов составляет 9,53%, для амбулаторных — 1,46%; а частота НР на ЛП, приводящая к госпитализации детей, — 2,09% [1].

Частота НР у детей в два раза выше, чем у взрослых (у новорожденных — в четыре раза); около 7000 детей ежегодно умирают из-за ошибок при приеме лекарств, а частота нерационального употребления лекарств достигает 12–32% [2, 3].

Ограниченные данные у детей о влиянии лекарственной терапии у коморбидного пациента на частоту НР на ЛП делают актуальной проблему оценки безопасности лекарственных назначений в отделениях анестезиологии и реанимации (АиР). Исследования по процедуре применения POPI-критериев (Pediatrics: Omission of Prescriptions and Inappropriate Prescriptions) для оценки терапии сопутствующих заболеваний, осложнений и фоновых состояний у детей [2, 4–6] по аналогии с критериями Бирса у взрослых [6] в условиях внедрения медицинских информационных систем и листа назначений требуют изучения проблемы сложившейся практики лекарственных назначений в каждой медицинской организации для уменьшения ошибок.

По мнению многих исследователей, разработка критериев оценки правильности назначений ЛП у детей находится в зачаточном состоянии; для детей существовало только три группы критериев [6–8]. Первыми критерии оценки лекарственных назначений для детей в 2011 г. разработали эксперты по педиатрии из Франции [6], позднее POPI-критерии  выпустили в Великобритании [7]. В 2022 г. китайские исследователи, озадачившись отсутствием инструмента для оценки правильности назначений у детей на основе своей реальной клинической практики, опубликовали всесторонний систематический обзор существующих инструментов для выявления правильности лекарственных назначений у детей и их применимости в клинической практике [2]. Назначение считается надлежащим, когда оно соответствует показаниям, хорошо переносится большинством пациентов и экономически обоснованно. В соответствии с одной из предложенных концепций [9], потенциально неприемлемое назначение (ПНН) характеризуется одним из двух составляющих: потенциально неподходящего лекарства (ПНЛ) и потенциального пропуска лекарства (ППЛ). Суждение о ПНЛ основано на случаях назначения, когда потенциальные риски НР перевешивают потенциальную клиническую пользу, особенно при наличии более безопасных или эффективных альтернатив. ПНЛ, как правило, включает ошибки при назначении: неправильный выбор, дозировка, продолжительность, риск потенциального взаимодействия с другими препаратами или с пищей и т. д. или избыточное назначение — полипрагмазия. Суждение о ППЛ основывается на выявлении случая отказа от назначения со значительными преимуществами, потенциально увеличивающими продолжительность или качество жизни пациента при отсутствии противопоказаний, включая случай неназначения препарата, рекомендованного национальным руководством или клиническими рекомендациями [9].

Целью настоящего исследования было изучить структуру и частоту потенциально неподходящего лекарства в детском отделении АиР на основе адаптированной версии POPI-критериев.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В проспективном наблюдательном исследовании в ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ» с 01.02.2020 по 01.09.2021 у 100 детей (44 мальчика, 56 девочек) в возрасте от 0 до 17 лет включительно в критическом состоянии с нозокомиальной инфекцией оценивали сопутствующую терапию препаратами регулярного применения [10]. Средний возраст детей составил 5,36 ± 5,5 года, значительных различий по полу и возрасту не отмечено. В период с 20.02.2020 по 30.11.2020 на время приема стационаром пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 включение пациентов в исследование было остановлено.

Критерии включения пациентов в исследование: наличие инфекций с факторами риска полирезистентных возбудителей — типы II–IV при стратификации по СКАТ1; наличие симптомокомплекса по критериям соответствия нозокомиальной инфекции определенной, вероятной или возможной на основе микробиологических данных [11] по определению Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) [12] и Европейского центра профилактики и контроля заболеваний (European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) [13]; наличие положительных результатов микробиологического исследования биологического материала с выделением этиологически значимого полирезистентного микроорганизма.

Все пациенты имели показания к применению антимикробных препаратов в соответствии с установленными критериями соответствия стандартному случаю определения нозокомиальной инфекции, вызванной резистентными микроорганизмами, по критериям CDC и ECDC [11–13].

Критерии исключения: наличие новой коронавирусной инфекции COVID-19; наличие онкологических заболеваний; внебольничные инфекции без факторов риска полирезистентных возбудителей — тип I при стратификации по СКАТ; терминальные стадии недостаточности органов и систем как конкурирующие с инфекцией за основной диагноз или состояние. Другие критерии исключения: дети, находящиеся под опекой. Предыдущая/сопутствующая терапия для включения в исследование не имела значения.

Оценку сопутствующей терапии (неантимикробными лекарственными препаратами) у детей в критических состояниях проводили с помощью POPI-критериев (версия 2019 г. с изменениями и дополнениями) [5]. Метод аналогичен критериям Бирса у взрослых. План проведения оценочных процедур и персонализированная оценка применения POPI-критериев представлены в табл. 1.

Для пациентов в критических состояниях системный воспалительный ответ при инфекции оценивали по уровню и динамике изменений маркеров воспаления — С-реактивного белка и прокальцитонина. Эффективность антимикробной терапии оценивали по двукратному снижению уровня прокальцитонина и/или С-реактивного белка. При оценке динамики учитывали результаты методов визуализации в соответствии с локализацией инфекционного процесса. При наличии нескольких локализаций инфекции при оценке приоритет отдавали «зоне интереса» с наиболее выраженным вовлечением.

Для проведения статистической обработки результатов исследования использовали пакет компьютерных программ IBM SPSS Statistics v26 (IBM; США). Для сравнения шанса получения искомых результатов в двух группах дихотомических переменных использовали метод отношения шансов.

Включение в исследование проводили на момент развития инфекции: у 81 ребенка инфекция развилась во время пребывания в отделении АиР на фоне течения основного заболевания или состояния после оперативного лечения, у 19 пациентов инфекция, вызванная резистентными возбудителями, стала причиной госпитализации в отделение АиР.

Характеристика пациентов по основному заболеванию представлена в табл. 2. В структуре пациентов в зависимости от основного диагноза преобладали 49 педиатрических пациентов, из них 19 детей были госпитализированы в отделение АиР первоначально по поводу тяжелой пневмонии, в том числе внебольничной — 12 детей и 7 — по аспирационной пневмонии. У детей с пневмонией сочетанным заболеванием была эпилепсия (препараты регулярного применения вальпроаты в низкой или средней дозе на догоспитальном этапе или их комбинация с ламотриджином); из них 30 детей с множественными пороками развития: пороки почек, ЖКТ, ЦНС (препараты регулярного применения — ингибиторы протонной помпы, назначенные на догоспитальном этапе и продолженные на этапе включения в исследование). В структуре пациентов в зависимости от основного диагноза хирургические заболевания после оперативного лечения были на втором месте: 22 пациента с множестенными пороками развития в послеоперационном периоде: девять — после установки гастростомы и 13 — после реконструктивных операций на ЖКТ; из них в послеоперационном периоде сохранялась необходимость в обезболивании с применением НПВП более трех суток у шести детей и применялись ИПП как препараты регулярного применения у 12 детей. Врожденные пороки сердца в послеоперационном периоде без искусственного кровообращения — у 20 детей, из них необходимость в обезболивании с применением НПВП более трех суток — у троих; спиронолактон — у одного ребенка как препарат регулярного применения и ИПП как препараты регулярного применения — у троих детей. Заболевания периода новорожденности — у девяти детей (сопроводительная терапия препаратами регулярного применения представлена в табл. 2); два вазопрессора по причине инфекционного заболевания — у шести детей, диуретики — у восьми детей.

Включение пациентов в наблюдательное исследование проводилось на момент развития инфекции, при этом у 81 ребенка инфекция манифестировала во время пребывания в АиР на фоне течения основного заболевания или состояния после оперативного вмешательства, в 19 случаях инфекция, вызванная резистентными возбудителями, стала причиной госпитализации в отделение АиР. Среди включенных в наблюдательное исследование преобладали дети с вентилятор-ассоциированной пневмонией (ВАП) — 41 (41%), катетер-ассоциированной инфекцией кровотока (КАИК) — 30 (30%) и с инфекцией области хирургического вмешательства (ИОХВ) — 19 (19%), реже регистрировали нозокомиальную инфекцию мочевых путей (ИМВП) — у семи (7%) детей и инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ) — у трех (3%). При ВАП в отделении АиР следует отметить преобладание Enterobacterales в 16 (40%) случаях, из них с высоким уровнем резистентности — в четырех (10%). Часто из трахеи выделяли Acinetobacter complex у 11 (27%) пациентов, в основном c сохраненной чувствительностью к основным классам антимикробных препаратов, но у двух пациентов выделен панрезистентный штамм Acinetobacter complex. Выделение P. aeruginosae отмечено у 9 (23%) пациентов. У 30 детей с КАИК наиболее часто высевались грамотрицательные микробы с высоким уровнем резистентности к антибиотикам. Так, у семи пациентов (34%) были выделены карбапенемазопродуцирующие микробы: синегнойная палочка — в двух случаях  и энтеробактерии — в пяти случаях. Патогенные грибы рода кандида выделены из гемокультуры у 10 пациентов (33%) с преобладанием C. parapsilosis с резистентностью к азоловым противогрибковым лекарственным препаратам. Из гемокультуры у девяти пациентов (30%) были получены грамположительные микробы — коагулазонегативные стафилококки — у шести и золотистые стафилококки — у трех пациентов. У 19 пациентов отделения АиР с ИОХВ в интраоперационном материале была выделена C. parapsilosis, микроорганизмы рода Enterobacterales и коагулазонегативные стафилококки у пяти (26,5%) пациентов соответственно.

Длительность пребывания детей в отделении АиР при различных формах инфекции составила в среднем 18–26 дней. Самое длительное пребывание пациентов в АиР отмечено при ВАП — около 26,46 дня, при КАИК — 23,83 дня и при осложненных формах ИМВП в среднем 23,43 дня, продолжительность пребывания при ИОХВ составила 18,26 дня и ИКМТ — 18,33 дня. Таким образом, в среднем пациент задерживался в ОРИТ примерно до третьей недели пребывания в отделении АиР.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исходно назначенная антимикробная терапия была эффективна у 85 (85%) детей от общего числа включенных. Проведена оценка сроков деэскалации антимикробной терапии. У 64 (75,3%) детей в рамках деэскалации проведена смена терапии на 8,28 (14,51) сутки, что оценивали как один курс антимикробной терапии. У пациентов с выраженным системным воспалительным ответом (высокий уровень СРБ и прокальцитонина) деэскалацию АМТ проводили либо отсроченно, либо не проводили на протяжении всего пребывания в отделении. Если деэскалацию проводили в линейном отделении после перевода из отделения АиР, факт деэскалации не учитывали в соответствии с протоколом настоящего наблюдательного исследования. У 15 (15%) детей от общего числа включенных пациентов деэскалацию не проводили по причине неэффективности антимикробной терапии. Из них у 12 (12%) детей от общего числа включенных пациентов потребовалось назначение второго курса антимикробной терапии в связи со сменой клинически значимого микроорганизма без изменения локализации инфекционного процесса, так называемого «ведущего» возбудителя инфекции на фоне «ускользания» эффекта от проводимой терапии. У трех (3%) детей от общего числа включенных пациентов потребовалось назначение третьего курса антимикробных препаратов в связи с «ускользанием» эффекта на фоне антимикробной фармакотерапии с изменением локализации инфекционного процесса, в подобных случаях исходно была КАИК, с последующим развитием ВАП.

В настоящем наблюдательном исследовании в течение трех недель пребывания в отделении АиР детей с инфекцией в среднем у каждого пациента было выполнено 1–2 изменения курса антимикробной терапии, применяли комбинацию антимикробных препаратов с антибактериальной и антимикотической активностью. Как представлено в табл. 2, сопроводительную терапию получали 40 (40%) детей из общего числа, включенных в исследование. Применение НПВП потребовало коррекции у 17 (17%) пациентов, лечение болевого синдрома — у 9 (9%) пациентов, по применению антирефлюксных препаратов потребовалась коррекция у 2 (2%) пациентов.

В соответствии с целью настоящего исследования была проведена оценка частоты потенциально неприемлемых назначений в отделении АиР на основе адаптированной версии POPI-критериев для сопутствующей терапии. Число сопутствующих назначений составило 305 на 100 включенных пациентов, что соответствует 3,05 назначений на одного пациента, при этом число случаев потенциально неприемлемых назначений — 31 (10,5%), из них назначено потенциально ненадежащее лекарство — в 29 (9,5%) случаях и потенциально пропущено лекарство — в 3 (1%) случаях.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Мы выявили несколько работ по исследованию частоты потенциально неприемлемых назначений в детских стационарах, и лишь одна из них была сопоставима по выборке пациентов для проведения сравнительного анализа. В данной работе в детском отделении АиР число случаев потенциально неприемлемых назначений достигало 5,2%, из них потенциально неподходящего лекарства — 2,9% случаев и потенциально пропущено лекарство — в 2,3% случаев; в отделении неотложной педиатрии, напротив, частота случаев потенциально неприемлемых назначений составила 18,4%, из них потенциально неподходящего лекарства — 12,3% и потенциально пропущенного лекарства — 6,1%. Самый высокий уровень потенциально неприемлемых назначений имели респираторные заболевания и болезни пищеварительной системы. Авторами было продемонстрировано, что POPI-критерии на данный момент — единственный существующий инструмент выявления потенциально неприемлемых назначений для сопутствующей терапии у детей, который на практике показал свою эффективность в стационаре для отделения неотложной педиатрии и оказался не вполне подходящим для оценки сопутствующей терапии у детей в АиР [2, 3].

По результатам нашего наблюдательного исследования по оценке сопутствующей терапии у детей в отделении АиР, частота потенциально неприемлемых назначений составила 10,5%, из них частота потенциально неподходящего лекарства — 9,5% и потенциально пропущенного лекарства — 1%. Самый высокий уровень потенциально неприемлемых назначений был выявлен при лечении респираторных заболеваний.

Выявленные различия между результатами двух исследований в однотипных когортах, с одной стороны, могут быть объяснены разными моделями построения листа назначений в медицинской информационной системе, а с другой стороны, указывать на национальные особенности системы подержки принятия врачебных решений в Китае и в России на основе клинических рекомендаций и руководств, поддерживаемых в каждой стране. В настоящее время POPI-критерии признаны единственным существующим инструментом выявления потенциально неприемлемых назначений для возможности проведения сравнительной оценки и улучшения клинической практики у детей.

ВЫВОДЫ

В настоящем наблюдательном исследовании проведен анализ потенциально неприемлемых назначений сопутствующей терапии у детей с инфекцией в отделении АиР: число сопутствующих назначений составило 305 случаев на 100 включенных пациентов, что соответствует 3,05 назначений на одного пациента, частота потенциально неприемлемых назначений составила 10,5%, из них частота назначения потенциально неподходящего лекарства — 9,5% случаев и потенциально пропущенного лекарства — 1%. Самый высокий уровень потенциально неприемлемых назначений отмечен у пациентов с основным диагнозом «респираторная инфекция». Показаны сложности подбора инструментов, позволяющих проводить оценку в реальной клинической практике. Полученные результаты могут помочь в развитии системы оценки потенциально неприемлемых назначений в условиях внедрения электронного листа назначений и интеграции системы поддержки принятия врачебных решений на основе клинических рекомендаций.