Статистика КРР

Колоректальный рак (КРР) — это злокачественное новообразование различных отделов толстой или прямой кишки и один из наиболее распространенных видов патологических опухолевых процессов (10% от всех случаев рака) [1]. КРР занимает второе-третье место в ряду наиболее частых причин смертности от раковых заболеваний: около 1,1–2 млн новых случаев (600–935 тыс. смертей в год) [2].

По прогнозам, обнаружение новых случаев КРР в западных странах к 2030 г. составит 2,2 млн человек, а к 2040 г. на 3,2 млн заболевших придется около 1,6 млн смертей ежегодно [1, 3]. Наибольшая смертность зарегистрирована в Восточной Европе [1]. Среди взрослых лиц моложе 50 лет отмечается тенденция к увеличению случаев КРР, особенно рака прямой и ободочной кишки, и последующих смертельных исходов [3, 4], что наряду с общей динамикой вызывает обеспокоенность.

Динамика заболеваемости КРР в Российской Федерации соответствует мировой тенденции. За период 2011–2021 гг. среднегодовой прирост обнаружения рака ободочной и прямой кишки составляет 2,14%  и 1,47% соответственно [5]. За 2021 г. рак различных отделов кишечника составил суммарно 12,2% от всех злокачественных новообразований [4]. Данный тренд можно объяснить не только истинным ростом заболеваемости, но и, вероятно, повышением качества скрининга [1].

Одновременно с ежегодным увеличением случаев КРР у лиц молодого возраста на 1–2,4%, наблюдается устойчивое снижение заболеваемости и смертности среди людей в возрасте ≥65 лет, что связано с повышением участия группы риска в регулярном профилактическом скрининге и еще раз подтверждает необходимость разработки новых стратегий ранней диагностики и профилактики [3, 4].

Прогноз течения и исхода заболевания зависит от диагностированной стадии. Приблизительно 50% случаев выявления КРР приходится совокупно на III и IV стадии заболевания, что приводит к высокой летальности в первый год после обнаружения [1, 4]. Ранняя диагностика опухоли (на стадиях 0, I или II) сопровождается 80%-й выживаемостью в течение пяти лет, которая снижается до 10% при более поздней диагностике [6].

Большинство случаев КРР имеют спорадический характер и только 20–30% обусловлены  наследственными синдромами [3]. Превалирование случаев спорадического рака над наследственным косвенно подтверждает доминирование различных факторов окружающей среды как основной причины начала и развития канцерогенеза [2].

Факторы риска

Возникновение и развитие КРР — многофакторный и многоэтапный процесс, представляющий собой сложное взаимодействие окружающей среды, образа жизни, генетических, эпигенетических и других факторов [2]. Среди прочих факторов риска выделяют возраст, западный тип питания (особенно употребление большого количества красного мяса), курение, злоупотребление алкоголем, ожирение, диабет и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) [3]. Дисбиотические нарушения микробиоты также рассматривают как ключевой фактор риска КРР. Ежегодно мировое научное сообщество публикует новые данные, подтверждающие патогенное и канцерогенное влияние дисбиотического микробного сообщества [2, 3, 6–10].

Дисбиоз стимулирует возникновение и развитие каскада разнообразных воспалительных реакций кишечника, вплоть до ВЗК, которые вместе с прямым воздействием патогенных и оппортунистических микроорганизмов признаны одной из основных причин КРР [2, 6]. Пациенты с диагностированным ВЗК имеют более высокий риск развития КРР: вероятность развития составляет 8,3–20% [11].

Таким образом, комплексный подход к изучению онкогенеза кишечника предполагает анализ трехстороннего взаимодействия между кишечной микробиотой, иммунной системой слизистой оболочки и эпителиальными клетками толстой кишки [7, 8].

Гипотезы КРР и микробиота

С целью понимания потенциального механизма канцерогенеза под влиянием микробиоты, а также развития дисбиотических нарушений в этом процессе, были последовательно предложены три модели: «Alphabug», «Keystone pathogen hypothesis» и «Driver-Passenger».

Модель «Alpha-bug»

В основу этой модели легла гипотеза, предложенная Sears CL и Pardoll DM и возникшая в результате исследований энтеротоксигенного подтипа Bacteroides fragilis (ETBF) [7]. Согласно модели, бактерии, обладающие уникальными факторами вирулентности, не только непосредственно запускают хроническое воспаление и канцерогенез и негативно воздействуют на иммунную систему, но и способствуют дисбиозу, вытесняя комменсальные бактерии, обладающие противоопухолевым действием. Такие бактерии получили название «альфа-жуки» (alpha-bugs).

Различные исследователи дополняли модель «Alphabug» следующими таксонами: Escherichia coli pks+, Enterococcus faecalis, Fusobacterium  spp., Streptococcus gallolyticus subsp. gallolyticus (S. bovis biotype I) [2].

Модель «Keystone pathogen hypothesis»

В рамках своей модели Hajishengallis G. и соавторы указывают на несколько недостатков гипотезы «Alpha-bug»: смещение фокуса только на отдельные токсигенные виды, исключение из рассмотрения влияния комменсалов (т. е. отсутствие комплексного подхода), анализ онкогенеза начиная с дисбиотической стадии. Предложенная ими модель рассматривает «ключевых» бактерий, степень воздействия которых на организм хозяина непропорционально превышает их численность. Эти «ключевые» минорные бактерии влияют на гомеостаз, на состав микробиоты, инициируют воспалительные процессы и дисбиоз. Гипотеза дополняет список организмов, входящих в модель «Alpha-bug», следующими видами: B. thetaiotaomicron, Citrobacter rodentium, Klebsiella pneumoniae, Methanobrevibacter smithii, Porphyromonas gingivalis, Proteus mirabilis [10].

Модель «Driver-Passenger»

Модель «Driver-Passenger», предложенная Tjalsma H. и соавторами, расширяет и объединяет первые две концепции, рассматривая канцерогенез как сложный процесс, индуцируемый бактериями-драйверами (drivers) и прогрессирующий под влиянием бактерийпассажиров (passengers). Драйверы вызывают воспаление и повреждение клеток эпителия, способствуя началу КРР, и создают благоприятную среду для развития оппортунистических и комменсальных пассажиров. Пассажиры более адаптированы к среде микроокружения опухоли, способствуют дальнейшему прогрессированию канцерогенеза, могут подавлять рост драйверов и усугублять дисбиотические нарушения микробиоты [12].

Функциональная роль бактерий-драйверов демонстрирует значительное сходство с характеристиками alpha-bug и «keystone» бактерий, что ожидаемо предполагает общих кандидатов. В качестве таких бактерий исследователи предлагают: B. thetaiotaomicron, Bifidobacterium bifidum, E. coli (филотип B2 и pks+), E. faecalis, Eubacterium rectale, ETBF, P. endodontalis, Ruminococcus gnavus; Citrobacter spp., Morganella spp., Salmonella spp., Shigella spp.; Enterobacteriaceae, Porphyromonadaceae, Pseudomonadaceae, Ruminococcaceae.

Таксоны Clostridium septicum, P. gingivalis, S. gallolyticus subsp. gallolyticus, Proteus spp., Fusobacterium spp., а также другие патотипы E. coli можно выделить в отдельную подгруппу «driver–passenger», так как они сочетают свойства обеих групп. Например, виды Fusobacterium spp. имеют высокое сродство к эпителиальным клеткам кишечника, в особенности к клеткам опухоли. F. nucleatum способен формировать  биопленки в том числе и с другими видами, например C. difficile, Candida albicans, E. faecalis, P. gingivalis, Streptococcus spp. [3].

С  поздними стадиями канцерогенеза ассоциирована группа, выполняющая функцию пассажиров: Akkermansia muciniphila, Prevotella intermedia, Parvimonas micra, Peptostreptococcus anaerobius, P. stomatis, Saccharomyces cerevisiae; Aspergillus spp., Lactobacillus spp., Clostridium spp., Collinsella spp., Klebsiella spp., Mucor spp., Peptostreptococcus spp., Prevotella spp., Roseburia spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Veillonella spp.; Streptococcaceae. И драйверы, и пассажиры обнаруживают доказанные ассоциации с определенными этапами и механизмами канцерогенеза, с повышенным уровнем различных интерлейкинов и Th17-опосредованным иммунным ответом, с некоторыми подтипами КРР, с мутационным статусом опухолевых клеток и клеток аденом [3, 13].

На сегодняшний день модель «Driver-Passenger» — комплексная концепция, наиболее приближенно отражающая динамические, функциональные и временные взаимодействия внутри микробного сообщества на различных этапах КРР, в сравнении с другими гипотезами. Ограничения данной модели состоят в гетерогенности и многофункциональности микробиоты, состав и количество которой вариативны в зависимости от многих факторов, и не учитывают на данный момент влияния комменсальных видов архей и паразитарных инфекций [12].

Дальнейшие исследования помогут уточнить микробиом-ассоциированные механизмы развития и прогрессии КРР для создания более универсальной модели онкогенеза.

Дисбиотические нарушения археома

Археи (Archaea) — минорные комменсальные представители микробиома, метаболизирующие различные соединения, которые образуются в процессе анаэробного разложения органических веществ бактериями кишечника. В течение всего онкогенеза наблюдается дисбиоз археома: истощение метаногенной составляющей и увеличение содержания галофильных видов [14]. Роль архей требует дальнейшего изучения в контексте гипотезы «DriverPassenger».

Паразитарная инфекция как драйвер КРР

К распространенным паразитарным инвазиям желудочнокишечного тракта относятся: амебиаз (Entamoeba histolytica), аскаридоз (Ascaris lumbricoides), балантидиаз (Balantidium coli), бластоцистоз (Blastocystis spp.), криптоспоридиоз (Cryptosporidium sp.), лямблиоз (Giardia lamblia), стронгилоидоз (Strongyloides sp.), трихоцефалез (Trichuris trichiura), цистоизоспороз (Cystoisospora belli), циклоспориаз (Cyclospora cayetanensis), шистосомоз (Schistosoma sp.), энтеробиоз (Enterobius vermicularis). Некоторых из них классифицируют как нормобиоту, однако в подавляющем большинстве данные организмы доказанно влияют на развитие воспаления и дисбиоза. Они выделяют токсичные метаболиты, изменяют рН, конкурируют за ресурсы, инициируют иммунный ответ, увеличивают проницаемость стенки кишечника и влияют на баланс между симбионтами и патогенами (даже после терапии). Таким образом, они могут функционировать как драйверы, что требует дальнейшего анализа [15].

Диагностика КРР

В связи со статистикой КРР, разработка новых стратегий ранней диагностики и профилактики становится все более актуальной задачей современной медицины.

Физикальное обследование, диагностическая визуализация, эндоскопический осмотр, анализ биопсии и исследование кала на скрытую кровь являются основными методами диагностики и выявления КРР. На сегодняшний день колоноскопия — лучший способ раннего обнаружения КРР [1]. Однако инвазивность этой процедуры ограничивает ее широкое применение.

В контексте приведенных данных состояние микробиоты кишечника можно рассматривать как альтернативный диагностический и прогностический маркер КРР. Анализ микробиоты может помочь в решении о необходимости колоноскопии, а также в определении стадии заболевания, возможности неблагоприятного развития, исхода и формирования метастазов  [7, 9].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Неинвазивное исследование микробиоты кишечника, базирующееся на модели «Driver-Passenger», — удобный и безопасный профилактический метод первичной диагностики, повышающий вероятность положительного исхода в случае обнаружения дисбиотических нарушений и выявления КРР по следам данного скрининга. Его повсеместное применение в медицинской практике может способствовать снижению заболеваемости и смертности за счет увеличения потока желающих пройти скрининг. Разработка подобных неинвазивных методов диагностики является актуальным социально значимым направлением.