Сахарный диабет (СД) — одна из основных причин преждевременной смерти от хронических неинфекционных заболеваний, на его долю приходится около 1,5 млн смертей ежегодно. Общая численность пациентов с СД в РФ в 2023 г. составила 4,9 млн, или 3,31% населения, из них СД 1-го типа (СД1) — 277,1 тыс. Несмотря на достижения в диагностике и терапии наблюдается рост распространенности СД1 примерно на 2–3% в год, в 2022 г. она составила 191 случай на 100 тыс. [1].

Большая часть больных СД1 находится в наиболее трудоспособном возрасте (30–39 лет), средний возраст смерти при СД1 составляет 53,2 года. Одно из частых микрососудистых осложнений СД — диабетическая нефропатия, она возникает в среднем у 40% больных, ее частота при СД1 составляет 50% через 10 лет и 75% через 20 лет [2]. По информации Организации Объединенных Наций, хроническая болезнь почек (ХБП) требует особого внимания и является одним из показателей прогресса в достижении мировых целей по уменьшению преждевременной смертности от неинфекционных заболеваний к 2030 г. [1, 3]. Подчеркивается важность выявления факторов риска для предотвращения прогрессирования ХБП с учетом ее возрастающего влияния на здоровье населения [4]. Доказано, что целенаправленные вмешательства на ранней стадии ХБП при СД1 эффективно предотвращают прогрессирование почечной недостаточности и улучшают результаты лечения пациентов, регулярный скрининг на ХБП является основополагающим принципом ведения пациентов с СД [5]. До настоящего времени окончательный патогенез ХБП при СД не ясен и включает такие механизмы как эндотелиальная дисфункция, хроническое воспаление и тромбоз, дисфункция митохондрий и окислительный стресс, гиперметилирование гистонов, метилирование ДНК, атерогенная дислипидемия и артериальная гипертензия и др., а понимание синергичных молекулярно-клеточных механизмов при СД и ХБП имеет решающее значение для оценки прогрессирования ХБП при СД, разработки эффективных диагностических и терапевтических подходов [3, 6].

Воспаление — типовой патологический процесс, лежащий в основе многих заболеваний и синдромов, в том числе СД и ХБП. Особое внимание уделяется системному хроническому низкоинтенсивному воспалению и его маркерам: провоспалительным цитокинам (интерлейкину 1β (IL1β) и фактору некроза опухоли — (TNFα), IL6 и др.), реактантам острой фазы (высокочувствительному С-реактивному белку (С-РБ), сывороточному амилоиду А, церулоплазмину (ЦП) и др.) [7, 8]. Хроническое воспаление рассматривают как ключевой фактор в патогенезе макро- и микрососудистых осложнений СД, включая ХБП [9]. В то же время в клинических условиях наиболее доступным методом оценки выраженности воспалительного и острофазового ответа остается подсчет лейкоцитарной формулы (увеличение молодых форм нейтрофилов) и ее производных (лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), индекс нейтрофилы/лимфоциты), что весьма информативно в прогностическом плане долгосрочной выживаемости, летальности и для ранжирования факторов, способствующих сердечно-сосудистым болезням [10]. Большая часть информации о взаимосвязи воспалительных маркеров в крови с развитием и ухудшением диабетической нефропатии была собрана у пациентов, страдающих СД2, что обусловлено высокой его распространенностью.

Цель работы — исследовать показатели воспалительного процесса и их взаимосвязь со скоростью клубочковой фильтрации у больных СД1 на начальных стадиях хронической болезни почек.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Исследование выполнено на базе ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница», ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России. В исследовании принимали участие женщины в возрасте от 18 до 54 лет, мужчины в возрасте от 18 до 60 лет. Критерии включения: 1) наличие СД1 более 6 месяцев в соответствии с национальными клиническими рекомендациями [11]; 2) информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: 1) возраст старше 60 лет; 2) рСКФ ≤ 29 мл/мин/1,73 м2; 2) наличие СД2 и других эндокринологических заболеваний; 3) тяжелые сопутствующие заболевания печени, легких, туберкулез, ревматологические заболевания, аутоиммунные заболевания почек, постменопаузальный остеопороз, онкологические заболевания; 4) прием глюкокортикоидов, цитостатиков, препаратов витамина D, фосфатбиндеров; 5) пациенты с воспалительными заболеваниями почек, а также других органов и систем. Группа 1 представлена клинически здоровыми людьми, сопоставима по возрасту и полу с основной группой (n = 14): мужчин 42,9%, женщин 57,1%, средний возраст 30,6 ± 4,2 лет, показатели индекса массы тела, систолического и диастолического артериального давления, липидограммы в пределах нормальных значений. Группа 2 включает больных СД1 без признаков ХБП (n = 30). Группа 3 представлена больными СД1 с признаками ХБП (n = 129), в том числе 1-я стадия ХБП (группа 3.1; n = 60), 2-я стадия ХБП (группа 3.2; n = 38), 3а стадия ХБП (группа 3.3; n = 21), 3б стадия ХБП (группа 3.3; n = 10). Стадию ХБП устанавливали в соответствии с национальными клиническими рекомендациями [12]. Больные СД1 находились в состоянии компенсации (n = 12; 7,5%), субкомпенсации и декомпенсации при поступлении в стационар, на фоне терапии в стационаре достигнута компенсация, маркеры воспаления брали перед выпиской (n = 147; 92,5%). Клиническая характеристика групп пациентов СД1 с ХБП и без ХБП представлена в табл. 1.

Анализ результатов показал, что в группе пациентов с ХБП достоверно ниже рСКФ, чем у пациентов с отсутствием ХБП (р = 0,037). Стаж диабета в группе пациентов с ХБП составил 13 лет, тогда как в группе пациентов с отсутствием ХБП этот показатель был статистически значимо ниже (р = 0,000 ). Выявлены статистически значимые различия по среднему уровню гликированного гемоглобина у пациентов с наличием и отсутствием ХБП (9,8% и 8,1% соответственно). Величина среднего систолического и диастолического артериального давления в группе пациентов с ХБП была выше (р = 0,000), отмечены более высокие показатели общего холестерина в группе пациентов с ХБП (р = 0,035).

Анализ результатов показал, что более длительный стаж СД у пациентов с ХБП 1-й стадии, чем у пациентов с отсутствием ХБП (р < 0,001). Величина средних показателей систолического артериального давления в группе пациентов с ХБП 1-й стадии оказалась статистически значимо выше (р = 0,001). У больных СД1 с ХБП 2-й стадии в сравнении с пациентами с отсутствием ХБП рСКФ была ниже (р = 0,000). Стаж диабета был выше у пациентов с ХБП 2-й стадии (р = 0,000). У пациентов с ХБП 2-й стадии статистически значимо был выше средний показатель гликированного гемоглобина (р = 0,012) и средний уровень общего холестерина (р = 0,007). Значения среднего систолического и диастолического АД в группе с ХБП 2-й стадии оказались статистически значимо выше, чем в группе с отсутствием ХБП (р = 0,001 и р < 0,001). При сравнении группы пациентов с ХБП 3-й стадии и с отсутствием ХБП имелись статистически значимые различия. В группе пациентов с ХБП 3-й стадии средний возраст был выше (р = 0,015). Более длительный стаж диабета отмечен у пациентов с ХБП 3-й стадии (р = 0,001). Значения среднего систолического и диастолического АД оказались статистически значимо выше в группе пациентов с ХБП 3-й стадии (р < 0,001), уровень гликированного гемоглобина был выше у пациентов с ХБП 3-й стадии (р = 0,010). Результаты сравнительного анализа группы пациентов с ХБП 2-й стадии с группой пациентов с ХБП 3-й стадии показали статистически значимое снижение среднего уровня скорости клубочковой фильтрации (р < 0,001).

Показатели альбуминурии как маркеры ХБП представлены в табл. 2.

Отмечено, что достоверно больше при ХБП 1-й стадии пациентов с альбуминурией А1 стадии (р = 0,031), в то время как при ХБП 3а и Зб стадий — с альбуминурией А3 стадии (р = 0,022).

Для расчета СКФ по формуле СКD-ЕРI (рСКФ) определяли концентрацию креатинина в сыворотке кинетическим колориметрическим методом на анализаторе «Cobas Jntegra 400» (Швейцария) [2]. Общее число лейкоцитов в крови определяли на гематологическом анализаторе «CoulterLH 500» («BeckmanCoulter», США), лейкоцитарную формулу — при микроскопии окрашенных по Романовскому–Гимзе мазков крови с подсчетом 200 клеток. Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) рассчитывали по формуле:

формула

Кроме этого, определяли отношение количества в крови всех популяций нейтрофилов и лимфоцитов (нейтрофилы/лимфоциты). Концентрацию в сыворотке IL1β и TNFα определяли на автоматическом иммуноферментном анализаторе «Personal LAB» (Adaltis Italia, Италия) с помощью тест-систем АО «Вектор- Бест» (Новосибирск), результаты выражали в пг/мл. Концентрацию в сыворотке высокочувствительного С-РБ определяли на автоматическом иммуноферментном анализаторе «ChemWell 2910» (Awareness technology, США) с помощью тест-системы АО «Вектор-Бест» (Новосибирск), результаты выражали в МЕ/л. Концентрацию в сыворотке церулоплазмина (ЦП) определяли на спектрофотометре «СФ-56» («ЛОМО-Спектр», Россия) модифицированным методом по Ревину, основанным на окислении р-фенилендиамина, результаты выражали в мг/л [14]. Полученные результаты обрабатывали с помощью пакета «IBM SPSS Statistics v. 23» («SPSS: An IBM Company», США). Нормальность распределения количественных показателей в группе пациентов с ХБП 1-й стадии проверяли по критерию Колмогорова–Смирнова, в группах с ХБП 2-й, 3а и 3б стадиями, а также у здоровых людей и пациентов без ХБП — с помощью критерия Шапиро–Уилка. Данные представлены в виде Me (Q1; Q3), где Мe — медиана, Q1 и Q3 — значение нижнего (25) и верхнего (75) квартилей соответственно. Проверку статистических гипотез в группах проводили с использованием критерия Манна–Уитни. Для выявления взаимосвязей между исследуемыми параметрами использовали коэффициент корреляции Спирмена (R), для оценки силы связи — шкалу Чеддока.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Значения рСКФ в исследуемых группах больных представлены в табл. 3. Обнаружено, что по сравнению с группой здоровых лиц рСКФ значимо повышается в группе больных с СД1 без признаков ХБП (группа 2) и закономерно снижается в группе больных с ХБП (группа 3). Причем в группе 2 повышение составляет 17% по медиане относительно значений в группе здоровых лиц, а снижение в группе 3.1 (ХБП 1-й стадии) — на 10%, в группе 3.2 (ХБП 2-й стадии) — на 28%, в группе 3.3 (ХБП 3а стадии) — на 46%, в группе 3.4 (ХБП 3б стадии) — на 65%. Кроме этого, в группах 3.1, 3.2, 3.3 и 3.4 рСКФ значимо снижается и по сравнению с группой 2. Значения рСКФ в группах 3.1, 3.2, 3.3 и 3.4 соответствуют критериям ХБП стадии 1, стадии 2, стадии 3а, стадии 3б соответственно [12]. Значение рСКФ у больных ХБП 2-й стадии значимо отличается от значений в группе больных ХБП 1-й стадии, у больных ХБП 3а стадии — от значений в группе больных ХБП 1-й и 2-й стадии, у больных ХБП 3б стадии — от значений в группе больных ХБП 1-й, 2-й и 3а стадии.

Результаты исследования выраженности воспалительного процесса у больных СД1 и ХБП приведены в табл. 4. Прежде всего следует отметить изменение концентрации в сыворотке провоспалительных цитокинов. Так, концентрация IL1β в группе больных с СД1 без признаков ХБП значимо увеличилась на 31% по медиане относительно значений в группе здоровых лиц; в группе больных с СД1 и ХБП концентрация IL1β прогрессивно возрастала от стадии 1 к стадии 3б: в группе 3.1 — на 40% по медиане относительно значений в группе здоровых лиц, в группе 3.2 — на 91%, в группе 3.3 — в 1,8 раза и в группе 3.4 — в 2,4 раза. Обнаружены достоверные изменения концентрации в сыворотке IL1β при ХБП 2-й, 3а и 3б стадии по сравнению с группой больных СД1 без признаков ХБП и группой больных с ХБП 1-й стадии, а также при ХБП 3а стадии — по сравнению с ХБП 2-й стадии, ХБП 3б стадии — по сравнению с ХБП 2-й и 3а стадии. Концентрация в сыворотке TNFα значимо не отличалась относительно данных в группе здоровых лиц у больных с СД1 без признаков ХБП и больных с СД1 и ХБП 1-й и 2-й стадии, а у больных с СД1 и ХБП 3а и 3б стадии увеличивалась на 34% по медиане. Выявлены изменения концентрации в сыворотке TNFα при ХБП 2-й, 3а и 3б стадии по сравнению с группой больных СД1 без признаков ХБП и группой больных с ХБП 1-й стадии, а также при ХБП 3б стадии — по сравнению с ХБП 2-й стадии.

Выраженность острофазового ответа при СД1, в том числе при сочетании с ХБП, включала изменение содержания популяций лейкоцитов в периферической крови, что, в частности, проявилось изменением ЛИИ и индекса нейтрофилы/лимфоциты. Так, ЛИИ значимо увеличивался в группах больных с СД1 и ХБП 2-й, 3а и 3б стадии соответственно в 2,3 раза, в 7,8 раза, в 8,4 раза по медиане относительно значений в группе здоровых лиц. Кроме этого, ЛИИ значимо увеличивался в группах больных с СД1 и ХБП 2-й, 3а и 3б стадии относительно больных с СД1 без признаков ХБП и с ХБП 1-й стадии. При СД1 и ХБП 3а и 3б стадии ЛИИ возрастал при сравнении с группой ХБП 2-й стадии. Более выраженные изменения популяционного спектра лейкоцитов в крови зафиксированы при оценке индекса нейтрофилы/лимфоциты. У больных с СД1 и ХБП индекс значимо возрастал по сравнению с группой здоровых лиц: в группе 3.1 — на 22% по медиане, в группе 3.2 — на 81%, в группе 3.3 — в 2,3 раза и в группе 3.4 — в 5 раз. Отмечено достоверное повышение индекса нейтрофилы/лимфоциты у больных с СД1 и ХБП 1-й, 2-й, 3а и 3б стадии по сравнению с группой больных с СД1 без признаков ХБП, а также у больных с СД1 и ХБП 3а и 3б стадии по сравнению с больными с СД1 и ХБП 1-й и 2-й стадии; у больных с СД1 и ХБП 3б стадии по сравнению с больными 3а стадии. Отмечено увеличение IL1β и TNFα с прогрессированием ХБП у пациентов с СД1, но в пределах нормальных показателей, что требует постоянного контроля за данными показателями.

На следующем этапе оценивали концентрацию в сыворотке реактантов острой фазы С-РБ и ЦП (табл. 5). Обнаружено увеличение концентрации С-РБ у больных СД1 без признаков ХБП, а также у больных СД1 и ХБП 1-й, 2-й, 3а и 3б стадии относительно группы здоровых лиц соответственно в 2,7 раза, в 3,5 раза, в 5,1 раза, в 9,9 раза, в 33 раза по медиане. Во всех группах больных с признаками ХБП содержание в сыворотке С-РБ увеличивалось по сравнению с группой больных СД1 без признаков ХБП; в группах с СД1 и ХБП 3а и 3б стадии по сравнению с СД1 и ХБП 1-й, 2-й стадии, в группе с СД1 и ХБП 3б стадии по сравнению с СД1 и ХБП 3а стадии. Выявлено повышение концентрации в сыворотке ЦП у больных СД1 без признаков ХБП, а также у больных СД1 и ХБП 1-й, 2-й, 3а и 3б стадии относительно группы здоровых лиц соответственно на 31%, 16%, 24%, 41% и 73% по медиане. Содержание в сыворотке ЦП увеличивалось в группах с СД1 и ХБП 3а и 3б стадии по сравнению с группой больных СД1 без признаков ХБП, а также СД1 и ХБП 1-й стадии; в группе с СД1 и ХБП 3а стадии по сравнению с СД1 и ХБП 2-й стадии; в группе с СД1 и ХБП 3б стадии по сравнению с СД1 и ХБП 3а стадии. Отмечено нарастание ЦП с увеличением стадии ХБП, но в пределах нормальных значений, в связи с чем необходимо динамическое наблюдение за этим маркером.

Нами проведен корреляционный анализ между рСКФ — одним из ключевых параметров функции почек, который необходим для оценки прогрессирования ХБП, установления ее стадии в соответствии с национальными и международными критериями и признаками воспалительного процесса у больных СД1 и начальными стадиями ХБП (табл. 6). При ХБП 1-й стадии выявлены в соответствии со шкалой Чеддока умеренная связь с концентрацией в сыворотке TNFα, заметная связь с ЛИИ и индексом нейтрофилы/лимфоциты, очень высокая связь с концентрацией в сыворотке IL1β, С-РБ и ЦП, все связи обратные. При ХБП 2-й стадии обнаружены заметная связь с концентрацией в сыворотке TNFα, высокая связь с ЛИИ и индексом нейтрофилы/лимфоциты, очень высокая связь с концентрацией в сыворотке IL1β, С-РБ и ЦП, при ХБП 2-й стадии все связи обратные. При ХБП 3а стадии обнаружены высокая связь с ЛИИ и концентрацией в сыворотке ЦП, очень высокая связь с концентрацией в сыворотке IL1β, TNFα, С-РБ и индексом нейтрофилы/ лимфоциты. При ХБП 3б стадии обнаружены высокая связь с концентрацией в сыворотке TNFα, С-РБ и ЦП, очень высокая связь с концентрацией в сыворотке IL1β, ЛИИ и индексом нейтрофилы/лимфоциты, обратная связь.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

При оценке рСКФ выявлено ее повышение в группе больных СД1 без признаков ХБП (группа 2). Увеличение рСКФ и гиперфильтрация при СД1 (с максимальными значениями до 162 мл/мин/1,73 м2) встречаются у 10–67% пациентов и рассматриваются как результат компенсаторной гипертрофии и гиперфункции почек в ответ на гипергликемию, эффекты провоспалительных цитокинов и факторов роста, локального ангиотензина (II), дисбаланса вазоактивных факторов регуляции пре- и постгломерулярного кровотока, изменение реабсорбции натрия, глюкозы и Н+ в проксимальных участках нефрона [15, 16]. В настоящее время внутриклубочковую гиперфильтрацию рассматривают как один из основных механизмов возникновения и прогрессирования диабетической болезни почек (ДБП) [16, 17].

Патогенез обнаруженных нами у больных СД1 и ХБП признаков воспаления в виде увеличения концентрации в сыворотке IL1β, TNFα, С-РБ, ЦП, увеличения ЛИИ и индекса нейтрофилы/лимфоциты является многофакторным [18]. Механизм формирования флогогенного потенциала при СД включает, во-первых, гипергликемию, которая приводит к гликозилированию белков, образованию конечных продуктов гликирования, вызывающих повреждение тканей и активацию иммунных клеток, высвобождение провоспалительных цитокинов. Во-вторых, при СД избыточное количество глюкозы приводит к повышенному образованию реактивных форм кислорода, оксидативному стрессу, что дополнительно повреждает клетки почек и провоцирует воспаление. В-третьих, при диабетической нефропатии наблюдается гиперактивация ренин-ангиотензиновой системы, что не только способствует артериальной гипертензии, но и усиливает воспаление в почках за счет увеличения продукции провоспалительных цитокинов, таких как IL6 и TNFα. Наконец, в ответ на повреждение клеток почек активируется местный иммунный ответ, когда лимфоциты, макрофаги и другие клетки проникают в ткань почек, секретируют воспалительные медиаторы, что усугубляет повреждение почек.

В ответ на синтез, секрецию и повышение уровня в крови провоспалительных медиаторов, включая продемонстрированные нами IL1β, TNFα, происходит активация миелоидного ростка костного мозга с увеличением пролиферации и дифференцировки клеток-предшественниц, увеличением количества нейтрофилов, включая миелоциты и метамиелоциты, в периферической крови. Данный факт был зафиксирован нами в виде увеличения ЛИИ и индекса нейтрофилы/ лимфоциты. Нейтрофилы — наиболее распространенная популяция лейкоцитов у людей, их дегрануляция, фагоцитоз, генерация активных форм кислорода и азота, высвобождение внеклеточных ловушек инициируют и пролонгируют воспалительный процесс, участвуют в патогенезе ишемии миокарда, сердечной недостаточности инсульта и других заболеваний [19]. Полагают, что количество и функциональная активность нейтрофилов связаны с хроническим воспалением, формированием микро- и макроальбуминурии при СД, а повышение количества в крови является ранним маркером, наряду с микроальбуминурией и рСКФ, поражения почек при СД, прогрессирования (ДБП), а также имеет нелинейную связь с риском смерти при ДБП [10, 20]. По данным других исследователей, количество циркулирующих в крови нейтрофилов положительно коррелирует с протеинурией при ДБП [21].

Отношение нейтрофилов к лимфоцитам в крови указывает на системное воспаление и связано с распространенностью ДБП и сердечно-сосудистых заболеваний, смертностью от всех причин при СД [22, 23]. Индекс нейтрофилы/лимфоциты рассматривают в качестве надежной метрики выраженности системного воспаления с учетом роли нейтрофилов как неспецифических участников воспаления (врожденного иммунитета) и лимфоцитов как регуляторов всех воспалительных реакций и участников адаптивного иммунитета [24]. Показана положительная связь между индексом нейтрофилы/лимфоциты и концентрацией в сыворотке IL1β и С-РБ [25]. Результаты нескольких метаанализов клинических исследований показали более высокие значения индекса нейтрофилы/ лимфоциты у пациентов с диабетической нефропатией по сравнению с больными с СД без поражения почек, а также перспективы применения этого индекса в стратификации и прогнозировании риска смертности от всех причин, сердечно-сосудистой смертности [21, 26, 27]. В то же время наличие ХБП также может вызывать хроническое воспаление, которое усугубляет повреждение органов и тканей, приводит к эскалации воспалительных реакций [8]. Однако все эти данные посвящены роли нейтрофилов у больных СД2. Отметим также, что по сравнению с другими воспалительными маркерами ЛИИ и индекс нейтрофилы/лимфоциты имеют преимущества с точки зрения доступности, экономичности и информативности. По нашим данным, они показали высокую обратную связь с рСКФ при ХБП 2-й стадии и очень высокую связь при ХБП 3а и 3б стадии.

При повышении уровня провоспалительных цитокинов в крови в гепатоцитах запускается синтез реактантов острой фазы (РОФ) воспаления, включая С-РБ и ЦП как представителей соответственно РОФ первого эшелона (концентрация в крови повышается в первые 6–12 ч с максимумом через 24 ч) и РОФ третьего эшелона (максимум концентрации через 48–72 ч) [28]. РОФ широко используют в клинической практике для мониторинга течения воспалительных заболеваний и контроля лечения. С-РБ представлен нативной пентамерной и мономерной формами с плейотропной активностью, кроме маркерной роли выраженности воспалительного процесса и фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (для фракции высокочувствительного С-РБ), непосредственно участвует в патогенезе диабетической нефропатии за счет нескольких механизмов. Представлены данные о роли С-РБ в регуляции активации комплемента за счет подавления аутофагии подоцитов и ингибирования сигнализации оси C3a/C3aR, что показано в клинических и экспериментальных условиях при поражении почек в условиях СД [29]. Кроме того, при СД С-РБ активирует сигнальные пути TGFβ/SMAD и ядерного фактора κB, которые участвуют в реализации воспаления в почках и нефросклероза при диабетической нефропатии за счет индукции синтеза IL1β, TNFα, хемоаттрактантного белка моноцитов-1, TGFβ1 [27, 30]. При экспериментальном стрептозотоцин-индуцированном СД и клеточной линии человеческих нефроэпителиоцитов показано участие С-РБ в патогенезе диабетической нефропатии через взаимодействие с рецептором FcγRII на клетках почек, активацию сигнальных путей Wnt/β-катенина, ERK1/2 и нарушение эпителиально-мезенхимальных взаимодействий [31]. С-РБ через NF-κB и Smad3-зависимые механизмы может вызвать гибель клеток и прогрессирующий фиброз почек [32]. Экспериментально-индуцированный дефицит С-РБ ингибирует развитие диабетической нефропатии [29]. Уровень С-РБ в сыворотке ассоциирован с микрососудистыми осложнениями, включая поражение почек, при СД2 [33, 34]. С использованием двухступенчатой регрессивной модели у более 2000 больных СД2 с оценкой однонуклеотидных генетических полиморфизмов гена С-РБ на хромосоме 1 (1q21–q23) показана причинно-следственная связь высокого уровня С-РБ в сыворотке и возникновения диабетической нефропатии [34]. По мнению некоторых исследователей, индекс С-РБ/альбумин сыворотки является более информативным независимым предиктором формирования диабетической нефропатии при СД2 [35]. Кроме того, уровень С-РБ в сыворотке ассоциирован с отношением альбумин/креатинин в моче у больных СД2 [36].

Церулоплазмин не только отражает острое и хроническое воспаление в организме, но и является металлопротеином с антиоксидантными свойствами благодаря своей ферроксидазной активности, а в условиях окислительного стресса может действовать как прооксидант, участвуя в образовании АФК и окисленных ЛПНП; именно с последним фактом связывают его патогенетическую роль в формировании осложнений при СД. Показано, что при диабетической нефропатии у пациентов с СД2 и микроальбуминурией наблюдаются повышенные потери меди в составе ЦП с мочой, что приводит с снижению синтеза Cu, Zn-супероксиддисмутазы и формированию окислительного стресса [37]. Повышенный уровень ЦП зафиксирован при СД1 и СД2, в том числе в условиях диабетической нефропатии [:lit_38, 39;]. ЦП рассматривают как перспективный чувствительный биомаркер при СД2, принимающий участие в формировании окислительного стресса, инсулинорезистентности, нарушений метаболизма липидов при данной патологии [40]. Установлена роль сывороточного ЦП как независимого прогностического фактора при прогрессировании диабетической нефропатии у пациентов с СД2. Нами убедительно показано повышение концентрации ЦП в сыворотке у больных с ХБП в условиях СД1, прогрессирующее от 16% прироста по медиане при ХБП 1-й стадии от значений в группе здоровых людей до 73% прироста при ХБП 3б стадии. Доказана обратная высокой силы связь ЦП со стадией ХБП по показателю рСКФ. Определение концентрации ЦП в сыворотке не представлено широко в клинической практике, однако оно может быть полезно в качестве маркера диабетической нефропатии при многократном определении и нарастании в динамике, особенно в отсутствии альбуминурии.

Важно отметить, что хронический воспалительный процесс в почках приводит к повреждению мелких сосудов и клубочков, протеинурии и снижению фильтрационной способности почек. Кроме этого, хроническое воспаление сопровождается активацией фибробластов и продукцией компонентов экстрацеллюлярного матрикса, что вызывает интерстициальный фиброз и утрату почечных функций. Эти механизмы, а также механизмы инициации воспалительного процесса при СД и ХБП взаимосвязаны, усиливают друг друга, создавая порочные круги, приводят к прогрессированию диабетической нефропатии и утрате функции почек, необходимости заместительной терапии. Понимание патофизиологии воспаления при диабетической нефропатии открывает перспективы для разработки эффективных методов диагностики и лечения этого серьезного состояния. Проблема поиска чувствительных и специфичных биомаркеров диабетической нефропатии актуальна для практической медицины в отношении диагностики, контроля лечения и прогрессирования ХБП при СД [41]. Первостепенное значение имеют используемые в настоящее время клинические биомаркеры, такие как рСКФ, протеинурия, альбуминурия, — важнейшие предикторы прогрессирования заболеваний почек, сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов с диабетической нефропатией [42]. По результатам проведенного исследования, на роль перспективных биомаркеров инициации и прогрессирования поражения почек у больных СД1 и начальными стадиями ХБП претендуют уровень в сыворотке IL1β, TNFα, С-РБ и ЦП, ЛИИ, индекс нейтрофилы/лимфоциты.

ВЫВОДЫ

У больных СД1 и начальными стадиями ХБП в сыворотке повышается концентрация IL1β, TNFα, С-РБ и ЦП, увеличиваются ЛИИ, индекс нейтрофилы/лимфоциты. Наиболее значимыми показателями воспалительной активности у пациентов с СД1 и начальными стадиями ХБП являются уровень IL1β в сыворотке, соотношение нейтрофилов и лимфоцитов, а также концентрация С-РБ и ЦП. Имеет смысл измерять их в динамике, при наличии компенсации диабета и отсутствии активных воспалительных процессов у пациента, начиная с ХБП 1-й стадии. Выраженность воспалительного процесса и острофазового ответа у больных с СД1 и начальными стадиями ХБП прогрессирует и максимальна при 3б стадии ХБП, когда наблюдалось увеличение концентрации в сыворотке IL1β в 2,4 раза, концентрации TNFα — на 34%, концентрации С-РБ — в 33 раза, концентрации ЦП — на 73%, ЛИИ — в 8,4 раза, индекса нейтрофилы/лимфоциты — в 5 раз. Установлено, что у больных СД1 с начальными стадиями ХБП интегральный показатель функции почек — рСКФ — снижается по мере увеличения содержания в сыворотке воспалительных маркеров. Наибольшее количество связей и их сила обнаружены при 3а и 3б стадии ХБП у больных СД1, преимущественно между рСКФ и концентрацией в сыворотке IL1β и С-РБ. Представленные результаты расширяют имеющиеся представления о роли воспалительного процесса и ответа острой фазы в патогенезе ХБП у больных СД1, являются предпосылкой для проведения дальнейших более масштабных по количеству пациентов и продолжительности исследований в различных регионах РФ с учетом возраста, пола, конституциональных особенностей, сопутствующей патологии, вида терапии и других факторов, а также модернизации диагностических и прогностических критериев, совершенствованию профилактических и терапевтических мероприятий у больных с СД1 и начальными стадиями ХБП.