Сепсис — типовая форма патологии, в основе которой лежит реакция организма в виде генерализованного (системного) воспаления на инфекцию различной природы (бактериальную, вирусную, грибковую), приводящая к остро возникающей полиорганной дисфункции [1]. Летальность среди пациентов с различными формами сепсиса, поступающих в отделения интенсивной терапии по всему миру, составляет 36,2–47,7% [2]. Наиболее распространенными источниками инфекции при сепсисе являются легкие (64%), брюшная полость (20%), система кровообращения (15%) и мочевыводящие пути (14%) [3].

Абдоминальный сепсис (АС) — это синдром, в основе которого лежит системная воспалительная реакция организма на интраабдоминальную инфекцию, приводящий к острой органной дисфункции [4]. Интраабдоминальные инфекции являются второй по частоте причиной сепсиса после легочного очага [4]. Осложненные интраабдоминальные инфекции приводят к развитию местного или разлитого перитонита, что вызывает органную недостаточность и в итоге АС [4]. Смертность от АС колеблется от 7,6 до 36% [4].

Многие клинические и лабораторные маркеры не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью для идентификации прогноза исходов сепсиса из-за сложных патофизиологических механизмов. На сегодняшний день в прогнозе развития АС используют шкалу оценки тяжести сепсиса WSES (от англ. World Society of Emergency Surgery — Всемирное общество неотложной хирургии) для пациентов с осложненными внутрибрюшинными инфекциями, шкалу оценки тяжести состояния PIPAS — для пациентов с острым перитонитом с целью определения эффективности лечения и летальности [5, 6]. Мультимаркерный подход позволит создать математическую модель пациента в зависимости от исхода заболевания, а также охарактеризовать индивидуальный прогноз. В последние годы алгоритмы построения логистических регрессионных моделей для прогнозирования исходов абоминального сепсиса путем применения моделей регрессии Акаике (AIC) превосходят традиционные статистические методы [7]. Математическая модель прогноза вероятности летального исхода у больных с АС позволит внести изменения в хирургическую тактику лечения, своевременно определить показания к экстракорпоральным методам лечения (селективная гемосорбция цитокинов, сочетанная с адсорбцией липополисахаридов, гемодиафильтрация, плазмообмен, селективная плазмофильтрация) и интенсифицировать терапию.

Цель работы — разработать математическую модель прогноза вероятности летального исхода сепсиса у пациентов с абдоминальной хирургической патологией.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ 

Проведен поперечный срез сплошным методом выборки по мере госпитализации пациентов с абдоминальной хирургической патологией в отделение реанимации и интенсивной терапии ГАУЗ ОЗП «ГКБ № 8 г. Челябинск», которым предварительно выполнено оперативное лечение с санацией первичного очага в течение первых суток госпитализации. У всех пациентов выборки диагностирован сепсис в соответствии с действующей концепцией «Сепсис-3». Выборка пациентов представлена 64 больными в возрасте 32–82 лет. Критерии включения: возраст старше 18 лет; наличие письменного информированного согласия, абдоминальное хирургическое вмешательство в течение первых суток текущей госпитализации; наличие верифицированного очага интраабдоминальной инфекции (бактериологический посев и / или прямое наблюдение за очагом инфекции); наличие органной дисфункции (по шкале SOFA > 2 баллов). Критерии исключения: развитие интраабдоминальной инфекции в стационаре; предшествующая иммунотропная, антибактериальная терапия, прием антикоагулянтов в течение 90 суток; злокачественные новообразования; аутоиммунные, аллергические, иммунодефицитные заболевания в анамнезе; выявленные ранее наследственные нарушения системы гемостаза; беременность.

В качестве критерия для разделения пациентов выбрана зависимость от исхода заболевания, выделена группа 1 (n = 46) с благоприятным исходом АС и группа 2 (n = 18) с летальным исходом АС. Согласно концепции «Сепсис-3», тяжесть состояния пациентов оценивали по шкале органной дисфункции (SOFA) [8, 9]. Тромбо-геморрагические нарушения оценивали по шкале Международного общества по тромбозу и гемостазу ISTH/SSC, критериям сепсис-индуцированной коагулопатии (СИК) [10].

Для лабораторных исследований использовали цельную периферическую кровь, ее плазму и сыворотку. Исследование парциального давления кислорода в артериальной крови (PaO₂) для расчета респираторного индекса (PaO₂/FiO₂), кислотно-основного состояния венозной крови (pH крови), концентрация бикарбонат-ионов (SB), дефицит или избыток оснований (BE), показатель насыщения кислородом венозной крови (SvO2) проводили на радиометре «ABL 800 FLEX» (Radiometer Medical ApS, Дания). Определение биохимических показателей (альфа-амилаза, общий и прямой билирубин, аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрасфераза (АЛТ), мочевина, креатинин, щелочная фосфатаза, глюкоза крови, лактат)  в сыворотке осуществляли на биохимическом анализаторе «Mindray BS – 800 M»  (Mindray, Китай). Показатели общего анализа крови определяли на анализаторе «Sysmex XT — 1800i / XT — 2000i» (Sysmex, Япония). Протромбиновое время (ПТВ), протромбиновый индекс (ПТИ), международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), концентрацию фибриногена в плазме исследовали на коагулометре «Technology Solution» (Technology Solution, Япония). Концентрацию прокальцитонина и стандартного С-реактивного белка (С-РБ) в сыворотке определяли методом иммуноферментного анализа на анализаторе «Personal Lab» («Adaltis», Италия).

Статистическую обработку результатов выполняли с помощью статистического пакета SPSS 17.0 (IBM, США). Для описания количественных величин рассчитывали медиану (Ме), верхний и нижний квартили (LQ; UQ). Проверку нормальности распределения проводили с помощью Колмогорова–Смирнова. Группы пациентов по количественным показателям сравнивали с помощью критерия Краскела–Уоллиса и Манна–Уитни. За уровень доверительной вероятности принимали значение р < 0,05. Полученные данные были использованы при создании компьютерной программы методом логистической регрессии для прогнозирования исхода сепсиса у пациентов с абдоминальной хирургической патологией.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

У больных с АС за время наблюдения летальный исход зарегистрирован у 18 человек (28,1%). При анализе клинических прогностических шкал обнаружено, что на 3 и 7 сутки показатели шкалы SOFA в группе с неблагоприятным исходом АС были значимо выше, чем в группе с благоприятным исходом (табл. 1).

В группе больных с АС и неблагоприятным исходом в общем анализе крови на 1 и 3 сутки относительно общепринятых референсных значений наблюдались анемия со снижением количества эритроцитов, концентрации гемоглобина, гематокрита, тромбоцитопения, лейкоцитоз и нейтрофилия, а также лимфоцитопения. В динамике наблюдений на 7 сутки увеличивалось абсолютное количество базофилов и эозинофилов, а на 3 и 7 сутки — моноцитов (табл. 2). В группе пациентов с благоприятным исходом отмечен статистически значимый рост абсолютного количества эозинофилов на 7 сутки в сравнении с аналогичными показателями на 1 и 3 сутки. Для пациентов с неблагоприятным исходом АС наблюдалось статистически значимое снижение абсолютного количества лимфоцитов и моноцитов на 1 сутки в сравнении с группой благоприятного исхода АС.

У пациентов с АС обеих групп на 1, 3 и 7 сутки выявлены высокие значения С-РБ, прокальцитонина и прямого билирубина в сравнении с референсными значениями (табл. 3). В группе пациентов с неблагоприятным исходом АС также отмечен рост концентрации мочевины, креатинина, лактата и щелочной фосфатазы в сыворотке крови. В динамике наблюдения в группе больных АС и неблагоприятным исходом на 7 сутки концентрация альфа-амилазы, прямого и общего билирубина статистически значимо снижалась в сравнении с аналогичными показателями на 1 и 3 сутки. Напротив, активность АЛТ достоверно повысилась  на 3 и 7 сутки, а АСТ на 7 сутки в сравнении с 1 сутками. Концентрация лактата в сыворотке значимо снижалась на 3 и 7 сутки в сравнении с 1 сутками. Уровень прокальцитонина значимо увеличивался на 3 сутки, а на 7 сутки снижался в сравнении с 1 и 3 сутками соответственно. В группе пациентов с благоприятным исходом АС отмечено статистически значимое снижение концентрации в сыворотке общего билирубина на 3 сутки, а также прямого билирубина и прокальцитонина на 3 и 7 сутки в сравнении с 1 сутками. В группе пациентов с неблагоприятным исходом АС выявлено статистически значимое увеличение концентрации в сыворотке С-РБ, мочевины, креатинина и лактата на 1 сутки  в сравнении с группой благоприятного исхода АС. В динамике наблюдений на 3 сутки увеличивалась концентрация прокальцитонина, мочевины, креатинина, АСТ, АЛТ, прямого билирубина и щелочной фосфатазы, а на 7 сутки — прокальцитонина, креатинина, мочевины, АЛТ, щелочной фосфатазы и С-реактивного белка. СКФ у пациентов с неблагоприятным исходом было значимо ниже на 3 и 7 сутки.

У больных с АС обеих групп на все сутки наблюдения относительно общепринятых референсных значений выявлен рост показателей Д-димера, фибриногена и МНО.

Рост АЧТВ и ПТВ отмечен в группе с неблагоприятным исходом на 1 сутки (табл. 4). В группе пациентов с АС и неблагоприятным исходом статистически значимо снижались уровни ПТВ, МНО и Д-димера на 3 сутки в сравнении с 1 сутками. В динамике наблюдения на 7 сутки показатели концентрации Д-димера, АЧТВ и ПТВ в сравнении с аналогичными показателями на 1 сутки также значимо снижались, а ПТИ в сравнении с 1 и 3 сутками. Для пациентов группы с благоприятным исходом выявлено статистически значимое снижение ПТИ на 7 сутки относительно значений на 1 и 3 сутки. Для пациентов с неблагоприятным исходом АС отмечено статистически значимое снижение ПТИ на 3 и 7 сутки, увеличение АЧТВ и ПТВ на 1 сутки в сравнении с группой благоприятного исхода АС.

Для пациентов с АС в группах 1 и 2 отмечены низкие значения респираторного индекса (PaO₂/FiO₂), насыщения кислородом венозной крови (SvO₂) относительно общепринятых референсных значений на все сутки наблюдения. У пациентов с АС и неблагоприятным исходом при интерпретации КОС — декомпенсированный метаболический ацидоз на 1 сутки наблюдения, а в группе больных с АС и благоприятным исходом — компенсированный метаболический ацидоз на 1 и 3 сутки (табл. 5). В группе пациентов с АС и неблагоприятным исходом статистически значимо увеличивается концентрация бикарбонат-ионов (SB) на 7 сутки в сравнении с аналогичными значениями на 3 сутки, а также снижается PaO₂/FiO₂ на 7 сутки в сравнении с 1 и 3 сутками. В группе больных с неблагоприятным исходом выявлено значимое снижение PaO₂/FiO₂ на 3 и 7 сутки, а SvO₂ — на 1 и 7 сутки в сравнении с группой больных АС и благоприятным исходом. Аналогичные изменения происходят с pH венозной крови и концентрацией SB на 1 сутки.

На основании полученных данных для определения вероятности летального исхода при АС была построена модель логистической регрессии и создана программа для ЭВМ «Калькулятор прогноза летальности при абдоминальном сепсисе» [11]. Отбор показателей проводили с помощью построения логистических регрессионных моделей и процедуры пошагового исключения признаков. Полученная модель включала три показателя: SvO₂, концентрацию С-РБ и уровень креатинина в сыворотке. В качестве метрики прогноза модели летального исхода при АС выбрана ROC-кривая (рисунок).

С учетом значений показателей SvO₂, концентрации в сыворотке С-РБ и креатинина, программа оценивает прогноз летальности при АС, который выражается в процентах. Наблюдаемая зависимость описывается следующим уравнением:

P = 1/(1 + exp(–3,192989 – 0,081246 × SvO₂ + 0,016764 × C-РБ + 0,014123 × креатинин)),

где P — вероятность летального исхода (%), SvO₂ — показатель насыщения кислородом венозной крови (%), C-РБ — концентрация в сыворотке C-реактивного белка (мг/л), креатинин — уровень креатинина в сыворотке (мкмоль/л).

Согласно нашим данным и построенной модели, летальный исход при АС возникает чаще у пациентов с высокой концентрацией в сыворотке крови С-РБ (более 30 мг/л), креатинина (более 70 мкмоль/л), а также низкими значениями SvO₂ (менее 65%). Валидация модели на использованных данных показала следующие результаты: точность — 89,8%, чувствительность — 92,11%, специфичность — 81,82%, площадь под ROC-кривой — 96%.

Расчет прогноза вероятности летального исхода у больных с АС можно проводить ежедневно. С одной стороны, результат может быть расценен как статический, для определения хирургической тактики лечения, выставления показаний к релапаротомии «по требованию». В случае роста вероятности летального исхода, пациентам возможно будут показаны повторные санационные релапаротомии. С другой стороны, результат вероятности летального исхода может быть использован как динамический показатель, для оценки эффективности проводимой терапии, включая оперативное лечение, дорогостоящие методы экстракорпоральной детоксикации. В данной ситуации, когда мы видим рост вероятности летального исхода, больным необходимо менять проводимую терапию, использовать другие методы экстракорпоральной детоксикации.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

При анализе результатов оценки с помощью клинической шкалы SOFA выявлены значимые изменения у пациентов с АС в двух группах, что позволяет использовать ее в оценке исходов АС. Это связано с тем, что шкала SOFA отражает функцию многих органов и систем (дыхательная, сердечно-сосудистая, нервная, почечная, печеночная, система гемостаза). Для оценки по этой шкале используют количественные данные, что обеспечивает большую объективность и воспроизводимость результатов [12]. У пациентов с неблагоприятным исходом АС были выявлены лейкоцитоз, нейтрофилия, анемия со снижением количества эритроцитов, концентрации гемоглобина, гематокрита, тромбоцитопения. Данные изменения связаны с активацией врожденного и адаптивного иммунитета, плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, сосудистого эндотелия, с последующей иммуносупрессией, проявляющейся лимфоцитопенией, моноцитопенией, повышающих вероятность развития вторичных инфекций [13, 14]. Высокий уровень прокальцитонина и С-РБ в сыворотке в группе неблагоприятного исхода АС отражают выраженность воспалительного ответа при АС. Рост данных показателей может говорить о неблагоприятном исходе в прогнозе развития АС [15–18]. Среди биохимических показателей у больных с неблагоприятным исходом АС стоит отметить рост концентрации креатинина, мочевины, прямого билирубина и активности АЛТ, АСТ в сыворотке, а также снижение СКФ в сравнении с группой благоприятного исхода АС. Данные изменения связаны с дисфункцией органов при АС, развитием синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) вследствие повреждения, вызванного патогенами и эндотоксинами, активацией врожденного и адаптивного иммунитета.

Дисфункция митохондрий, вызванная сепсисом, является основной причиной нарушений клеточного метаболизма, недостаточного энергоснабжения и окислительного стресса, которые ведут к апоптозу клеток, дисфункции многих органов, СПОН, что повышает летальность среди пациентов [19–21].

Со стороны системы гемостаза для больных АС с неблагоприятным исходом характерны высокая концентрация в плазме уровня фибриногена, Д-димера, увеличение АЧТВ, ПТВ и снижение ПТИ. Эти изменения связаны с гиперкоагуляционным-гипофибринолитическим фенотипом изменения гемостаза, активацией внешнего и внутреннего путей свертывания, угнетением антикоагулянтных процессов, нарушением фибринолиза, печеночной дисфункцией с нарушением синтеза факторов свертывания, с развитием сепсис-индуцированной коагулопатии, ДВС-синдрома [22–25]. Со стороны КОС и газового состава крови пациентов с АС и неблагоприятным исходом выявлен более выраженный метаболический ацидоз, сопровождающийся высоким уровнем лактата, а также сниженными значениями PaO₂/FiO₂ и SvO₂, что связано с нарушением центральной и периферической гемодинамики, микроциркуляции, нарушением доставки, потребления и утилизации кислорода в тканях, острым почечным повреждением. Уровень лактата в сыворотке крови является важным биомаркером сепсиса и положительно коррелирует с заболеваемостью и смертностью при сепсисе или септическом шоке [26–28].

Согласно нашим данным и построенной модели, высокая концентрация в сыворотке крови С-РБ, креатинина, а также низкие значения SvO₂ могут служить ценными клиническими инструментами для прогнозирования исхода АС. Лабораторные показатели, используемые в «Калькуляторе прогноза летальности при абдоминальном сепсисе», доступны для всех медицинских организаций, где оказывается медицинская помощь пациентам с АС, в том числе отделениях нереанимационного профиля, что позволяет своевременно на всех этапах провести оценку вероятности летального исхода заболевания и определить дальнейшую тактику ведения больного.

ВЫВОДЫ

Исследование продемонстрировало, что прогностическая модель, основанная на концентрации в сыворотке крови С-реактивного белка, креатинина и показателя насыщения кислородом венозной крови, является эффективным инструментом для прогнозирования исхода АС. Выявленная значимость этих трех маркеров подчеркивает ключевую роль дисфункции почек, воспалительного ответа и тканевой гипоксии в патогенезе и исходе АС. Построена математическая модель прогноза исхода сепсиса у пациентов с абдоминальной хирургической патологией. Cоздана программа для ЭВМ «Калькулятор прогноза летальности при абдоминальном сепсисе». Разработанная модель представляет собой ценный инструмент для клинической практики и дальнейших научных исследований в области патофизиологиии септических состояний. Своевременное выявление пациентов с высокой вероятностью летального исхода при АС позволит оперативно интенсифицировать терапию, включая раннюю целенаправленную гемодинамическую поддержку, проводить коррекцию антибактериальной терапии, а также повторное хирургическое вмешательство при необходимости повторной санации очага. Это позволит улучшить исходы лечения и снизить летальность при АС. Перспективным остается совершенствование представленной модели прогноза вероятности летального исхода АС путем включения других клинических и лабораторных маркеров для повышения ее прогностической точности и практической применимости.