После установления диагноза злокачественного новообразования у пациентов возрастает риск появления новой первичной неметастатической опухоли (первичномножественной злокачественной опухоли, ПМЗО). ПМЗО встречается у 2–17% людей, которые прошли лечение по поводу первой опухоли; риск возникновения ПМЗО у них возрастает в 1,1–1,6 раза по сравнению с общей популяцией [1]. Первое упоминание о ПМЗО датируется 1793 годом, когда J. Pearson описал случай метахронного рака обеих молочных желез и матки [2]. В 1947 г. Н. Н. Петров внес описание критериев первичной множественности в первое советское руководство по клинической онкологии: «опухоли не должны быть метастатическими, занесенными по току лимфы, крови или по серозным полостям, ни отпечатками, развившимися от соприкосновения» [3].

В настоящее время используют два наиболее распространенных определения, представленные в проекте Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) и International Association of Cancer Registries and International Agency for Research on Cancer (IACR/IARC). Согласно рекомендациям базы данных SEER, для разграничения синхронных и метахронных ПМЗО следует использовать двухмесячный интервал. В то же время Международное агентство по изучению рака (IARC) предлагает считать опухоли синхронными, если они диагностированы с интервалом менее 6 месяцев (или метахронными при интервале более 6 месяцев) при условии, что они локализуются в разных органах [4].

Рак тонкого кишечника (РТК) относится к редким злокачественным опухолям: его выявляют приблизительно в 0,6% случаев возникновения онкозаболеваний и в 3–6% случаев опухолей ЖКТ; смертность от РТК составляет 0,3% от общего числа летальных исходов у онкопациентов в мире. В 31,6% случаев РТК диагностируют на ранней стадии развития. Общая выживаемость в течение 5 лет в случае локализованного рака тонкого кишечника достигает 84,8%. Согласно статистическим данным, в период с 2012 по 2021 г. средний ежегодный рост новых случаев РТК составил 2,2%, а с 2013 по 2022 г. уровень смертности увеличивался в среднем на 2% в год [5, 6]. Первичные злокачественные опухоли двенадцатиперстной кишки возникают редко. Они составляют примерно 61% от всех случаев рака тонкого кишечника [7]. Согласно данным ВОЗ, колоректальный рак (КРР) занимает 2-е место среди причин смертности от онкологических заболеваний в мире. В 2020 г. было зарегистрировано свыше 1,9 млн новых случаев КРР, а число смертей от этого заболевания превысило 930 000 случаев [7].

Авторы одного из ретроспективных исследований проанализировали 55 случаев КРР [8] и отметили, что рак желудка был наиболее часто встречающимся злокачественным образованием, связанным с КРР (20% случаев). Далее по частоте встречаемости расположились рак пищевода, рак матки и рак легких, и лишь у одного пациента был диагностирован рак двенадцатиперстной кишки, который выявили первым, а КРР — более чем через 6 месяцев [8].

В данной статье представлено клиническое наблюдение пациента с четырьмя первично-множественными злокачественными опухолями двенадцатиперстной и толстой кишки.

Описание клинического случая

Пациентка Л., 56 лет, находится в онкологическом диспансере г. Азова. В 2020 г. при обследовании, в связи с наличием жалоб на снижение веса, желтушность кожных покровов, а также зуд, была выявлена опухоль двенадцатиперстной кишки (по данным ФГДС от 10.08.2020): инфильтративно-язвенный c-r залуковичных отделов двенадцатиперстной кишки, в биоптатах определена умеренно-дифференцированная аденокарцинома, МРТ-картина опухолевого поражения стенок двенадцатиперстной кишки, головки поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки. Данных, подтверждающих другие ЗНО, при обследовании получено не было; на фиброколоноскопии от 10.08.2020 на 30 см от ануса выявлен полип. Установлен диагноз: рак двенадцатиперстной кишки, сT4N0M0, стадия IIb,клиническая группа 2, механическая желтуха. Чрескожная чреспеченочная холангиостомия была выполнена

13.08.2020, и после нормализации показателей билирубина (общий билирубин 8.8 мкмоль/л) и предоперационной подготовки 21.08.2020 было выполнено оперативное вмешательство в следующем объеме: лапаротомия, гастропанкреатодуоденальная резекция, холецистэктомия с сеансом интраоперационной фотодинамической терапии на ложе удаленной опухоли. Послеоперационный период протекал без осложнений, пациентке проводили сопроводительную послеоперационную фармакотерапию, в том числе антибиотико- и тромбопрофилактику.

После гистологического исследования операционного материала от 28.08.2020 получено заключение: низкодифференцированная аденокарцинома G3 — high grade с изъязвлением слизистой оболочки, прорастанием всех слоев стенки кишки, инвазией в ткань поджелудочной железы, очагами некроза, лимфоидной инфильтрацией по периферии опухоли, инвазией периневральных пространств, наличием опухолевых эмболов в лимфатических и кровеносных сосудах. В 12 исследованных лимфатических узлах выявлены синусовый гистиоцитоз, фолликулярная гиперплазия. Вне опухоли в стенке кишки — хроническое воспаление. Вне опухоли поджелудочной железы — эктазированные ацинусы с расширенным просветом. Линия резекции без признаков опухолевого роста (рис. 1).

Установлен диагноз: рак двенадцатиперстной кишки с прорастанием в поджелудочную железу pT4bN0M0 st. IIВ, клиническая группа 2.

Согласно консультации химиотерапевта от 15.09.2020, при удовлетворительном состоянии больной, показателях общего и биохимического анализов крови в пределах нормы, после консультации терапевта и кардиолога (при отсутствии противопоказаний) пациентке рекомендуется проведение в течение 6 месяцев после оперативного вмешательства адъювантной полихимиотерапии (ПХТ) по схеме FOLFOX-6: оксалиплатин 85 мг/м² двухчасовая инфузия в 1-й день, лейковарин 400 мг/м² внутривенно в течение 2 ч с последующим болюсом 5-фторурацила 400 мг/м² внутривенно струйно и 46-часовой инфузией 5-фторурацила 2400 мг/м². Интервал 14 дней. С октября по март 2021 г. было проведено 12 курсов адъювантной ПХТ по схеме FOLFOX-6. 

Практически сразу после завершения многокурсовой ПХТ появились жалобы на запоры, тенезмы, выделения слизи из прямой кишки при дефекации, слабость. По данным фиброколоноскопии (ФКС) 29.04.2021, были выявлены две опухоли: ректосигмоидного соединения и восходящей ободочной кишки. Заключение после гистологического исследования от 17.05.2021: G2 аденокарцинома (восходящая ободочная кишки), G2 аденокарцинома (ректосигмоидное соединение). Результаты УЗИ органов брюшной полости (ОБП) от 29.04.2021: структурные изменения лимфатических узлов по брюшине слева. Результаты спиральной компьютерной томографии (СРКТ) ОБП от 18.05.2021: диффузные изменения печени, состояние после панкреатодуоденальной резекции.

Выполнено оперативное вмешательство 31.05.2021 в следующем объеме: правосторонняя гемиколэктомия, передне-верхняя резекция прямой кишки.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Заключение по результатам гистологического исследования операционного материала от 07.06.2021: в слепой кишке G2 аденокарцинома с инвазией до субсерозного слоя; при исследовании региональных лимфоузлов в шести из них выявлено метастатическое поражение, в ректосигмоидном соединении обнаружена G2 аденокарцинома с инвазией мышечного слоя, в 8 региональных лимфатических узлах метастазов не выявлено. Линии резекции без признаков опухолевого роста. Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии (ECOG-1).

Установлен диагноз «первично-множественный метахронный рак»: рак слепой кишки pT2N1M0 st. III, клиническая группа 2, рак ректосигмоидного соединения pT2N0M0 st. I, клиническая группа 2, рак двенадцатиперстной кишки с прорастанием в поджелудочную железу pT4bN0M0 st. IIВ; 12 курсов АПХТ.

Согласно консультации химиотерапевта от 12.06.2021 пациентке рекомендовано проведение курсов химиотерапии капецитабином. С июля 2021 г. по январь 2022 г. было проведено 8 курсов химиотерапии капецитабином. На момент проведения лечения состояние пациентки оценивали как 0–1 балла по шкале ECOG, курсы лечения сопровождались гастроэнтероколитом 1-й степени. Проводили плановое диспансерное наблюдение согласно предусмотренному регламенту.

В мае 2022 г., спустя 1 год после оперативного лечения по поводу колоректальных злокачественных новообразований, при очередном диспансерном наблюдении и выполнении СРКТ ОБП наблюдались увеличение парааортальных лимфатических узлов размером до 16 мм с нечеткими контурами, «мутная» брыжейка, отсутствие свободной жидкости в брюшной полости, что было расценено как метастатическое поражение забрюшинных лимфатических узлов.

Консилиум врачей принял решение о проведении лекарственной противоопухолевой терапии по схеме FOLFIRI.  С июня по август 2022 г. проведено 5 курсов ПХТ по схеме FOLFIRI: иринотекан 180 мг/м² 300 мг в 1 день, кальция фолинат 680 мг в 1 день (400 мг/м²), 5 фторурацил 680 мг в 1 день, 5 фторурацил 4100 мг внутривенно капельно через микроинфузионную помпу за 46 ч (2400 мг/м²).

Были выполнены СРКТ ОБП и ОМТ от 20.09.2022, выявлено метастатическое поражение. С 03.10.2022 по 14.12.2022 пациентке провели 6 курсов ПХТ по схеме FOLFIRI.

По результатам СРКТ ОГК, ОБП, ОМТ от 23.01.2023 сделано заключение о прогрессировании процесса в связи с метастатическим поражением забрюшинных и брыжеечных лимфатических узлов.

В феврале 2023 г. назначен таргетный препарат Афлиберцепт (ингибитор опухолевого ангиогеназа), с февраля по июль 2023 г. проведено 5 курсов ПХТ по схеме FOLFIRI + таргетная терапия (афлиберцепт 4 мг/кг 260 мг в/в капельно в один день).

На фоне проведения химиотерапии пациентка отмечала ухудшение самочувствия (тошнота, зуд, слабость). В сентябре 2023 г. при выполнении плановой ФКС был обнаружен полип поперечной ободочной кишки и произведено его эндоскопическое удаление. В феврале 2024 г. у пациентки вновь появились боли в животе, а также выделения крови и слизи при дефекации. В апреле 2024 г. при выполнении ФКС по месту жительства выявлена четвертая по счету злокачественная опухоль с локализацией в прямой кишке на расстоянии 8 см от ануса, проксимальнее которой на 13 см от ануса был расположен ранее сформированный кишечный анастомоз без признаков опухолевой инфильтрации. При гистологическом исследовании была выявлена умеренно-дифференцированная аденокарцинома G2. При выполнении СРКТ ОБП от 24.04.2024 обнаружены утолщение стенок ректосигмоидного соединения, забрюшинная лимфаденопатия.

С учетом того что ранее проведено более 30 курсов химиотерапии, принято решение о хирургическом лечении. 14.05.2024 было выполнено оперативное вмешательство в объеме передней ререзекции прямой кишки. При гистологическом исследовании операционного материала от 28.05.2024 в стенке прямой кишки диагностирована аденокарцинома G2 с воспалением, изъязвлением, кровоизлияниями. Опухоль инфильтрирует слизистый слой, подслизистый слой, мышечный слой, прорастает в параректальную жировую клетчатку, с периневральной инвазией, инвазией в кровеносные сосуды. Признаков инвазии в лимфатические сосуды не обнаружено. Линии резекции (дистальная и проксимальная) без признаков опухолевого роста. В 12 лимфатических узлах, выделенных из региональной жировой клетчатки, элементов опухоли не обнаружено (рис. 2).

Первично-множественный синхронно-метахронный рак средне-ампулярного отдела прямой кишки pT3N0M0, st. IIа, ререзекция прямой кишки, рак двенадцатиперстной кишки pT4bN0M0, st.  IIb,  панкреатодуоденальная резекция, интраоперационная фотодинамическая терапия (ФДТ) в 2020 г., 12 курсов адъювантной полиохимиотерапии (АПХТ), рак слепой кишки pT2N1M0 st. III, рак ректосигмоидного соединения pT2N0M0 st. I. Проведены правосторонняя гемиколэктомия и передняя резекция прямой кишки в  2021 г., 8 курсов монотерапии капецитабином и 16 курсов ПХТ.

Согласно консультации химиотерапевта от 26.05.2024 показано проведение лекарственной противоопухолевой терапии по схеме FOLFIRI + таргетная терапия афлиберцептом. Начало очередного курса на 15-й день.

С июня по август 2024 г. было проведено 4 курса лекарственной противоопухолевой терапии по схеме FOLFIRI + таргетная терапия афлиберцептом.

Во время проведения курсов химиотерапии пациентка оценивала свое состояние как удовлетворительное, отмечала повышенную утомляемость, периодически возникающую тошноту.

Обсуждение клинического случая

Причины возникновения ПМЗО на сегодняшний день до конца не изучены. Предполагается, что на них влияет несколько факторов, таких как: прогресс в ранней диагностике и лечении злокачественных новообразований, скрининг, а также плановые диагностические исследования после выявления первой опухоли, за счет чего происходят выявляемость второй и последующих опухолей и увеличение жизни онкологических пациентов. Важно подчеркнуть и раннее применение специфического противоопухолевого лечения, в особенности тех методов, которые оказывают повреждающее действие на ДНК (лучевая и химиотерапия) и используемые при лечении первого злокачественного новообразования, — снижение иммунного статуса на фоне данного лечения может стать «почвой» для развития последующих опухолей [9], кроме того, существенную роль могут играть генетическая предрасположенность, а также воздействие факторов окружающей среды.

В рамках ретроспективного исследования на базе корейского онкологического центра были проанализированы данные 96 174 взрослых пациентов, у которых в период с 2003 по 2022 г. был выявлен первый случай рака. У 87 338 из них диагностирован один первичный случай злокачественной опухоли, а у 8836 пациентов (9% от общего числа) было выявлено два или более новообразования. Анализ медианы без возникновения новой опухоли показал, что у 44% пациентов с множественными первичными опухолями вторая

злокачественная опухоль была выявлена в течение 1–5 лет после первой. Аналогичная тенденция наблюдалась и для последующих случаев: 40% третьих и 42% четвертых первичных опухолей были диагностированы в течение 1–5 лет после предыдущего диагноза. При этом для последующих случаев рака отмечалось сокращение времени появления новых опухолей: медиана интервала между появлением первой и второй злокачественными опухолями составила 4,1 года, между второй и третьей — 2,1 года, а между третьей и четвертой — 1,6 года [9].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данный клинический случай акцентирует внимание на важности продолжительного наблюдения и регулярных обследований для раннего выявления новых злокачественных опухолей после завершения лечения по поводу первого злокачественного новообразования. Своевременная диагностика и активное хирургическое лечение могут значительно улучшить прогноз у данных пациентов. В связи с этим, для выявления новых злокачественных образований у данных пациентов крайне важно организовать систематическое и долгосрочное медицинское наблюдение. Требуются дополнительные исследования, особенно в области терапии пациентов с синхронными или метахронными множественными первичными опухолями. Кроме того, необходимо более детально изучить влияние предшествующего лечения на прогноз, эффективность противоопухолевой терапии и потенциальные токсические эффекты.