Опухоли фолликулярного происхождения высокой степени злокачественности, не относящиеся к анапластическим (high-grade follicular cell-derived non-anaplastic thyroid carcinomas, HGFC-NA), в последние годы привлекают внимание специалистов эндокринной патологии. Согласно классификации ВОЗ (2022), эта группа выделена в самостоятельную категорию, объединяющую агрессивные новообразования с тиреоидной дифференцировкой, высокой митотической активностью, очагами некроза и неблагоприятным прогнозом. HGFC-NA занимают промежуточное положение между дифференцированными и анапластическими карциномами [1].

В структуре HGFC-NA различают два подтипа: плохо дифференцированную карциному (poorly differentiated thyroid carcinoma, PDTC) и дифференцированную высокозлокачественную карциному (differentiated highgrade thyroid carcinoma, DHGTC). Диагностические критерии PDTC, закрепленные в Туринском консенсусе (2006), включают солидную, трабекулярную или инсулярную архитектонику, отсутствие ядерных признаков папиллярной карциномы и ≥ 3 митозов на 2 мм² или очаги некроза [2] (рис. 1).

Выделение HGFC-NA имеет значение для уточнения диагноза и выбора тактики, включающей и таргетные подходы. Эти опухоли отражают переходный биологический спектр и требуют комплексной оценки морфологических, иммуногистохимических и молекулярных признаков. HGFC-NA характеризуются солидными, трабекулярными, фолликулярными и склерозирующими структурами, сопровождающимися клеточной атипией, высоким индексом Ki-67 (> 20–30%) и признаками неоангиогенеза [3–5].

Ключевыми молекулярными нарушениями считают мутации в промоторе TERT, TP53 и BRAF. Они ассоциированы с неблагоприятным прогнозом, радиойодрезистентностью и метастазированием. DHGTC может иметь любую морфологическую структуру, включая папиллярную или фолликулярную, но диагностируется при ≥ 5 митозах на 2 мм² и/или некрозе, независимо от дифференцировки [6, 7].

Ниже представлен клинический случай DHGTC с морфологическим, иммуногистохимическим и молекулярным анализом.

Описание клинического случая

Пациентка К., 62 лет, поступила с жалобами на увеличение объема шеи, умеренное затруднение глотания и осиплость голоса, нарастающие в течение полугода. В анамнезе — гипертиреоз на фоне терапии тиреостатиками и гипертоническая болезнь II стадии. Семейный онкологический анамнез не отягощен. При осмотре выявлено плотное образование до 3,5 см в правой доле щитовидной железы, смещаемое при глотании.

Инструментальные методы

На УЗИ был обнаружен гипоэхогенный узел размером 3,5 × 2,8 см с неровными контурами, гиперваскуляризацией и микрокальцинатами. По шкале TI-RADS образование отнесено к категории 5. КТ шеи не выявило инвазии в окружающие структуры и региональные лимфоузлы. Тонкоигольная аспирационная биопсия классифицирована как Bethesda V (“suspect for malignancy”).

Хирургическое лечение

Выполнена правая гемитиреоидэктомия. Послеоперационный период протекал без осложнений.

Макроскопическое исследование

Опухоль имела серо-белый цвет, плотную консистенцию неправильной дольчатой формы, очаги с некрозом и микрокальцинатами. Размеры опухоли — 3,4 × 2,8 × 2,5 см. На разрезе — чередование солидных зон и участков коагуляционного некроза.

Микроскопическое исследование

Опухоль имела выраженную архитектоническую гетерогенность: солидные, трабекулярные и псевдофолликулярные структуры, окруженные тонкими фиброзными перегородками. Ядра клеток гиперхромные, округло-овальные, с умеренной атипией и четкими ядрышками. Митотическая активность была высокой — 8–10 митозов на 10 полей зрения при ×400, что превышает диагностический порог для DHGTC. Дополнительно выявлены очаги коагуляционного некроза и микрососудистая пролиферация с признаками васкулярной инвазии. Характерные ядерные признаки папиллярной карциномы отсутствовали.

Для демонстрации дифференциально-диагностических особенностей приведен пример анапластической карциномы щитовидной железы (АТС), которая морфологически может напоминать высокозлокачественные опухоли, однако отличается более выраженным клеточным плеоморфизмом, наличием гигантских многоядерных клеток и большим числом атипичных митозов (рис. 2).

Совокупность выявленных признаков в нашем случае характерна для солидно-трабекулярной и псевдофолликулярной структуры (рис. 3А), очаги некроза и высокая митотическая активность (рис. 3Б) позволяют с высокой степенью вероятности отнести опухоль к дифференцированной высокозлокачественной карциноме фолликулярного типа (DHGTC), входящей в группу HGFCNA. Для окончательной верификации были необходимы дополнительные методы гистологического анализа, расширенной иммуногистохимии (TTF-1, PAX8, CK19, p53, Ki-67) и молекулярного тестирования. Последнее включало исследование мутаций в генах TERT, TP53 и BRAF методом NGS-панели с подтверждением по Сэнгеру.

Иммуногистохимиический анализ

Опухолевые клетки экспрессировали TTF-1 и PAX8, что подтверждало происхождение из фолликулярных клеток. Индекс Ki-67 достигал 35%. Отмечены экспрессия Galectin-3 и очаговая реакция HBME-1; кальцитонин и тиреоглобулин не определялись.

Молекулярное исследование

В опухоли выявлена мутация TP53 с мутационным типом экспрессии p53, тогда как мутации TERT и BRAF V600E не обнаружены. Профиль, в совокупности с морфологией и иммуногистохимическим анализом, подтвердил диагноз DHGTC, относящейся к группе HGFC-NA.

Обсуждение клинического случая

HGFC-NA представляют собой недавно выделенную категорию с высокой диагностической сложностью. Они занимают промежуточное положение между дифференцированными и анапластическими карциномами, сочетая тиреоидную дифференцировку с агрессивным биологическим поведением [8, 9].

Ключевая морфологическая особенность HGFC-NA — выраженная архитектоническая гетерогенность. В одной опухоли могут сочетаться солидные, трабекулярные, псевдофолликулярные и склерозирующие структуры, что затрудняет диагностику, особенно при малых биопсиях [10]. Согласно классификации ВОЗ (2022), решающими критериями являются наличие ≥ 5 митозов на 2 мм², очаговый некроз и индекс Ki-67 > 20% при сохранении тиреоидной дифференцировки. В представленном случае индекс Ki-67 достигал 35%, а выявленная мутация TP53 указывает на неблагоприятный прогноз [11].

С молекулярной точки зрения HGFC-NA характеризуются геномной нестабильностью. Наиболее значимы мутации в промоторе TERT (35–40% случаев), ассоциированные с радиойодрезистентностью, изменения TP53 (20–25%), отражающие геномную нестабильность, и мутации BRAF V600E, встречающиеся реже, преимущественно при DHGTC, что может определять чувствительность к ингибиторам MAPK-каскада [12].

В нашем случае молекулярный анализ выявил мутацию TP53, и ее наличие подтверждает неблагоприятное прогностическое значение, тогда как мутации TERT и BRAF V600E отсутствовали. Эти результаты согласуются с литературными данными, где подчеркивается, что наличие сочетанных мутаций TERT и TP53 значительно ухудшает прогноз, а изолированная TP53-мутация также отражает высокий уровень геномной нестабильности. Отрицательный результат по BRAF исключает возможность применения ингибиторов MAPK-каскада, что подчеркивает необходимость поиска иных терапевтических мишеней.

Для клинической практики важно различать PDTC и DHGTC, поскольку критерии их диагностики частично пересекаются. Сравнительный анализ морфологических, иммуногистохимических и молекулярных характеристик представлен в :tab_1.

С прогностической точки зрения HGFC-NA характеризуются агрессивным течением: пятилетняя выживаемость составляет лишь 40–60% и значительно снижается при наличии мутаций TERT и TP53. К основным факторам риска относят высокий уровень Ki-67 (>20–30%), микро- и макрососудистую инвазию, распространенность процесса на момент диагностики. Раннее выявление этих признаков имеет принципиальное значение для выбора персонализированной терапии, включая таргетные препараты и участие пациентов в клинических исследованиях [13–15].

Практический алгоритм диагностики PDTC и DHGTC может быть представлен следующим образом.

1. Морфологический анализ: выявление архитектонической гетерогенности, некроза и митотической активности.
2. Количественные критерии: число митозов ≥3 на 2 мм² указывает на PDTC, число митозов ≥5 — на DHGTC.
3. Иммуногистохимический анализ: определение экспрессии Ki-67, p53, TTF-1, PAX8. Высокий индекс Ki-67 (>20–30%) и мутационный тип p53 — признаки высокой злокачественности.
4. Молекулярное тестирование: определение мутаций TERT, TP53, BRAF. Их комбинация определяет прогноз и возможности таргетной терапии.
5. Интеграция данных: окончательная классификация основывается на сочетании морфологии, количественных показателей и молекулярного профиля.

Перспективы таргетной терапии

Выявление мутаций BRAF V600E открывает возможность применения ингибиторов MAPK-каскада (dabrafenib, trametinib). При активации PI3K/AKT/mTOR-пути может быть рассмотрено использование соответствующих таргетных средств. Для пациентов с сочетанными мутациями TERT и TP53 перспективным направлением остается участие в клинических исследованиях новых препаратов. Таким образом, молекулярное профилирование HGFC-NA имеет не только прогностическое, но и терапевтическое значение, позволяя подбирать персонализированные стратегии лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Высокозлокачественные неанапластические опухоли щитовидной железы (HGFC-NA) представляют собой редкую и клинически значимую категорию, требующую особого диагностического подхода. Представленный случай дифференцированной высокозлокачественной карциномы (DHGTC) показал типичные признаки этой группы: морфологическую гетерогенность, очаговый некроз, высокую митотическую активность и индекс Ki-67 выше 30%, а также мутационный тип экспрессии p53 при отсутствии изменений TERT и BRAF. Совокупность морфологических, иммуногистохимических и молекулярных данных позволила подтвердить диагноз и оценить неблагоприятный прогноз. Опыт данного наблюдения подчеркивает необходимость комплексной оценки HGFC-NA с обязательным учетом количественных критериев (митотическая активность, Ki-67), а также статуса TERT и TP53. Игнорирование этих признаков может привести к недооценке злокачественности и выбору неоптимальной лечебной тактики. В российских условиях представленный случай иллюстрирует важность внедрения молекулярного профилирования в рутинную практику патологической диагностики, что позволит повысить точность верификации, своевременно выявлять агрессивные формы и оптимизировать стратегию ведения пациентов.