Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) о психическом здоровье, более миллиарда человек в мире страдает психическими расстройствами, при этом существенная доля среди психических нарушений приходится на аффективные расстройства, включающие как депрессивные, так и тревожные расстройства [1].

Депрессия — хроническое рецидивирующее психическое заболевание, манифестирующее чаще всего в молодом и среднем возрасте и существенно влияющее на качество жизни и социальное функционирование пациентов. Депрессия играет наиболее значимую роль в структуре глобального бремени заболеваний среди психической патологии, и по прогнозу ВОЗ к 2030 г. станет одной из ведущих причин инвалидизации и смертности [2]. Эти прогнозы основаны на высокой распространенности депрессии: в течение жизни заболевание отмечается у 19% общей популяции, а в целом затрагивает более 350 млн человек по всему миру [2]. Кроме того, от 30 до 50% здоровых людей испытывают субклиническую депрессию, которая не соответствует диагностическим критериям для расстройств настроения, но тем не менее связана с риском формирования в течение жизни клинически значимой патологии [3].

В совокупности, средняя ожидаемая продолжительность жизни у пациентов с депрессией снижена более чем на 10 лет [4].

С депрессией связан высокий риск суицида — второй наиболее частой причины смертности в возрасте 15–29 лет. Ежегодно в результате суицида в мире погибает около 800 тыс. человек [2]. Данные ВОЗ свидетельствуют, что 2/3 людей, совершивших суицидальную попытку, имели депрессивные проявления. 21% пациентов, страдающих депрессивным расстройством, совершают суицидальные попытки, из которых значительная часть завершенных [5].

Симптомы депрессии являются важным элементом многих психических расстройств и составляют значимую часть клинической картины, хотя могут и не достигать клинически значимого диагностического уровня. Депрессия и тревога имеют тенденцию агрегироваться в семьях и часто перекрываются между собой, что также подтверждается результатами современных полногеномных исследований. С клинической точки зрения, сочетание депрессии и тревоги ассоциировано с более тяжелым течением и худшим ответом на антидепрессивную терапию [6].

В реальной клинической практике при лечении пациента с непсихотическими психическими расстройствами для врача-психиатра на первый план выходит его текущий аффективный статус. Очевидна необходимость разработки простых, патогенетически обоснованных и надежных биологических маркеров, использование которых могло бы дать врачу устойчивые ориентиры для прогноза аффективного статуса в ближайшей перспективе [7].

Такими маркерами могут выступать в том числе уровни катехоламинов и серотонина, оцениваемые периферически, например, при анализе крови пациента.

Считается, что серотонин и катехоламины играют важную роль в патогенезе депрессии и тревоги [8–10], связаны с уровнем тяжести течения заболеваний [10], а также модулируют ответ на терапию аффективных расстройств [11].

Ранее мы проводили анализ связи уровней серотонина с клиническим статусом пациентов с депрессией [12, 13].

С учетом трансдиагностического характера симптомов депрессии и тревоги [14], а также важной роли катехоламинов и серотонина в патогенезе большинства психических расстройств представляется адекватным провести анализ связи текущего аффективного статуса и уровней нейромедиаторов. Большинство исследований фокусируется на анализе уровней нейромедиаторов как маркеров эффективности терапии [11, 15], а также как маркеров статуса заболевания в рамках исследований «случай–контроль» [16, 17] и в рамках развития известной «кинурениновой гипотезы» этиологии и патогенеза психических расстройств [18].

В настоящем исследовании мы предположили, что уровни нейромедиаторов (катехоламинов и серотонина) в периферической крови могут быть связаны с текущим аффективным статусом у пациентов с непсихотическими психическими расстройствами и могут выступать как биомаркеры выраженности симптомов тревоги и депрессии, а также могут быть использованы для прогноза актуального аффективного статуса пациента.

Цель работы — анализ ассоциации аффективного статуса пациентов с аффективными расстройствами с уровнями катехоламинов и серотонина в периферической крови.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Пациенты

В исследовании приняли участие амбулаторные пациенты с непсихотическими психическими расстройствами, обратившиеся за медицинской помощью в АО «Персонализированная медицина» (г. Москва) в возрасте 18–65 лет. Критерии включения: наличие диагностированного в течение последнего месяца психиатром расстройства в соответствии с критериями МКБ-10: биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод легкой или умеренной депрессии (F31.3), депрессивный эпизод (F32), рекуррентное депрессивное расстройство (F33), дистимия (F34.1), другие рекуррентные расстройства настроения (F38.1), другие тревожные расстройства (F41), обсессивно- компульсивное расстройство (F42), соматоформное расстройство (F45). Критерии исключения: расстройства шизофренического спектра, психотический уровень биполярного аффективного расстройства, зависимость от психоактивных веществ, хронические соматические заболевания в стадии обострения, судорожные припадки в анамнезе.

Психометрические исследования

Для оценки текущего аффективного статуса участников исследования использовали Госпитальную шкалу тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) [19], применяли русскоязычную версию HADS [20]. Шкала имеет две независимых оси: симптомы депрессии (HADS-D) и симптомы тревоги (HADS-A). Градация шкалы: 0–7 баллов — отсутствие симптомов тревоги или депрессии, 8–10 баллов — субклинические проявления тревоги или депрессии, 10 и более баллов — клинические проявления тревоги или депрессии. На основе индивидуальных баллов HADS фиксировали статус пациента согласно градациям, а также соотношение баллов тревога/депрессия (Т/Д) как отношение балла тревоги (HADS-A к баллу депрессии (HADS-D).

Биохимические исследования

Были произведены оценки концентрации катехоламинов (адреналин, норадреналин и дофамин) в плазме крови, а также серотонина в сыворотке крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Забор крови производили натощак в день анкетирования, для анализа образцы отправляли в лабораторию «Хромолаб» (Москва, Россия). В анализе использовали как непосредственно уровни нейромедиаторов, так и их соотношения (серотонин/дофамин, серотонин/ норадреналин, серотонин/адреналин, норадреналин/ дофамин, норадреналин/адреналин, адреналин/дофамин), которые могут быть информативными косвенными индикаторами состояния нейромедиации.

Дизайн исследования

Исследование было кросс-секционным, сравнительным. Вся информация о пациенте была получена в ходе однократного визита. Для оценки ассоциации текущего аффективного статуса с уровнями нейромедиаторов были выделены группы по текущему аффективному статусу на основе баллов (HADS-D) и (HADS-A) независимо от клинического диагноза, и эти группы сравнивали между собой по уровням биохимических показателей. Проводили корреляционный анализ связи биохимических показателей и баллов по (HADS-D) и (HADS-A), а также регрессионный анализ оценки прогноза баллов (HADS-D) и (HADS-A) на основе биохимических показателей.
На втором этапе провели сравнение диагностических групп пациентов (депрессия, тревога, прочие) между собой по уровням биохимических показателей для оценки возможной связи диагноза и уровней нейромедиаторов. При обнаружении достоверных различий между группами были построены регрессионные модели с коррекцией на пол и возраст.

Статистическая обработка

Статистический анализ проведен с использованием SPSS 23.0. Большинство переменных исследования не имело нормального распределения (критерий Колмогорова–Смирнова), в связи с этим применяли непараметрические методы. Для сравнения групп по количественным переменным использовали непараметрический критерий U Манна–Уитни. Для оценки факторов прогноза клинической депрессии/ тревоги на основе баллов HADS использовали метод логистической регрессии (пошаговый) с бинарным вариантом зависимой переменной (есть/нет) с корректировкой на пол и возраст. Для оценки возможности прогноза баллов (HADS-D) и (HADS-A) на основе уровней нейромедиаторов проведена линейная регрессия.

Для оценки корреляционных связей между баллами (HADS-D) и (HADS-A), а также соотношения Т/Д и концентрацией катехоламинов и серотонина использовали корреляционный анализ Спирмена в общей когорте, а также в диагностических группах.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 114 человек, средний возраст составил 34,57 (SD = 10,36) лет, доля женщин — 64% (73 человека). Средний балл выборки по (HADS-D) — 14,83 (SD = 4,752); по (HADS-A) — 19,29 (SD = 7,397).

Текущий аффективный статус

Для дальнейшего анализа выборка была разделена на группы по наличию депрессии и тревоги по HADS. Обнаружено, что в выборке только пять участников с баллами HADS-А менее 7 (0–7) («норма»), и шесть участников с баллами HADS-D менее 7 (0–7) («норма»). В связи с этим дальнейший анализ проводили в двух группах сравнения: «Клиническая депрессия / тревога» и группа «Прочие» (норма и субклиническая депрессия / тревога). Анализ проводили независимо для тревоги и депрессии.

Пациенты с клинической тревогой (HADS-A) составили 80,7% выборки (92 человека) и не отличались от прочих пациентов по возрасту и уровням нейромедиаторов и их соотношениям (табл. 1).

Пациенты с клинической депрессией (HADS-D) составили 75,4% (86 человек) когорты и имели тенденцию к более низкому среднему значению соотношения серотонин/норадреналин (0,39 (0,38)) по сравнению с группой «Прочие» (1,19 (2,66), p = 0,084) (табл. 2).

Далее была построена регрессионная модель для прогноза статуса клинической депрессии с включением соотношения серотонин/норадреналин и взаимодействия с полом, клинических диагнозов, а также возраста и пола как ковариат, объясняющая 20,8% дисперсии (R-квадрат Нэйджелкерка = 0,208) и предсказывающая 78,2% вероятного исхода. Выявлено, что наличие симптомов тревоги по шкале HADS-A (p = 0,011) и повышение значения соотношения серотонин/норадреналин (p = 0,059, тренд) независимо снижают риск статуса клинической депрессии по HADS-D с учетом пола и возраста пациентов (табл. 3).

Сравнение диагностических групп

Для дальнейшего анализа когорту пациентов разделили на основании клинического диагноза (депрессия, тревога и прочие) и провели попарное сравнение диагностических групп по биохимическим показателям. Диагностическая группа «Депрессия» (РДР, депрессивный эпизод) составила 29,8% выборки (34 участника), «Тревога» (тревожные расстройства) — 41,2% (47 участников), «Прочие» (остальные диагнозы) — 28,9% (33 участника).

Не выявлено различий по уровням нейромедиаторов и их соотношениям между диагностическими группами «Депрессия» и «Тревога» (табл. 4) и «Тревога» и «Прочие» (табл. 5). В группе «Депрессия» средний уровень серотонина имеет тенденцию к снижению (p = 0,068) по сравнению с группой «Прочие» (табл. 6), однако регрессионный анализ не подтвердил этот результат.

Анализ корреляционных связей между баллами по HADS-D и HADS-A с уровнями нейромедиаторов в общей когорте пациентов не выявил достоверных корреляций. Этот же анализ отдельно в диагностических подгруппах выявил единственную корреляцию (HADS-A)‒ норадреналин в диагностической группе «Прочие» (Rs = –0,410, p < 0,05). Согласно результатам линейной регрессии c коррекцией на пол и возраст в общей когорте пациентов, уровни нейромедиаторов и их соотношения не прогнозируют баллы по HADS-А (F = 0,573, p = 0,751) и HADS-D (F = 0,434, p = 0,854), а также соотношение Т/Д  (F = 0,814, p = 0,561).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Наиболее достоверным показателем нарушения обмена серотонина в центральной нервной системе считается наличие тромбоцитарного серотонина. Тромбоциты рассматриваются в качестве экстрацеребральной модели серотонинергических нейронов. Была выявлена высокодостоверная корреляция содержания серотонина в тромбоцитах и цереброспинальной жидкости [22].

Серотонин сыворотки крови в основном является тромбоцитарным серотонином, и его изменение позволяет дать косвенную оценку активности серотонинергической системы головного мозга, в связи с чем именно серотонин сыворотки крови был выбран нами для исследования.

В нашем исследовании в небольшой когорте пациентов с непсихотическими психическими расстройствами мы не выявили достоверных прогностических эффектов уровней нейромедиаторов (катехоламины и серотонин) в периферической крови в отношении текущего аффективного статуса. Единственным маркером на уровне тенденции оказалось соотношение «серотонин/ норадреналин», повышение значения которого снижает риск статуса клинической депрессии по HADS-D с учетом пола и возраста пациентов (p = 0,059). Также в группе пациентов с диагнозом рекуррентное депрессивное расстройство или депрессивный эпизод отмечено небольшое снижение уровня серотонина (p = 0,068) по сравнению с пациентами с психиатрическими диагнозами вне категории аффективных расстройств. Интересно, что именно в этой группе мы обнаружили единственную корреляцию между баллами по HADS-A (тревога) и уровнем норадреналина (Rs = –0,410, p < 0,05): чем выше уровень тревоги, тем ниже уровень норадреналина.

Проведенное исследование является первым в подобном дизайне и нет возможностей прямого сравнения результатов с предыдущими исследованиями. Связь выраженности тревоги и функционирования систем стрессорного реагирования, в частности вегетативной регуляции с активным вовлечением норадренергических механизмов, хорошо известна [21], и наши результаты подтверждают эти представления. Соотношение серотонин/ норадреналин может косвенно отражать с известными ограничениями взаимодействие вегетативных механизмов (норадреналин) и систем эмоциональной регуляции (серотонин) и тот факт, что мы получили подтверждение влияния этого маркера на аффективный статус вне зависимости от формального психиатрического диагноза, может быть серьезным основанием для продолжения исследований в этом направлении на расширенных выборках.

Ограничения исследования

Представленное пилотное исследование выполнено на небольших по объему выборках участников, что существенно ограничивает возможности интерпретации результатов. Задачей исследования было оценить связь уровней нейромедиаторов с аффективным статусом. Оценку аффективного статуса проводили с помощью простой скрининговой шкалы-самоопросника HADS, без использования клинических психометрических инструментов. Шкалу HADS успешно применяют для целей скрининга симптомов депрессии и тревоги во всем мире и в нашей стране. Недавно шкала HADS была протестирована в рамках большого популяционного онлайн-исследования депрессии в российской популяции [23] и была проведена корректная валидация этой шкалы в российской общей популяции [24].

ВЫВОДЫ

В рамках предварительного пилотного исследования на смешанной когорте пациентов не было обнаружено значимых ассоциаций между текущим аффективным статусом пациента и уровнем катехоламинов и серотонина в периферической крови. Однако выявлен эффект уровня норадреналина и соотношения «серотонин/ норадреналин» в отношении аффективного статуса для пациентов с клинической депрессией. Это дает основания предполагать, что на следующем этапе исследования с использованием расширенных и более гомогенных выборок будет возможность подтвердить предварительные результаты и получить новые данные.