Хемокиновые рецепторы CXCR4 и CXCR7 в клетках первичной опухоли связаны с прогрессией опухолевого роста. Цель исследования — изучить экспрессию CXCR4 и CXCR7 в субпопуляциях ЦОК с положительной (EpCAM⁺) и отрицательной (EpCAM^–) экспрессией EpCAM у пациентов с раком молочной железы (РМЖ), а также оценить их связь с клинико-патологическими параметрами и прогностической значимостью. Анализ белковой экспрессии и транскриптомное профилирование ЦОК, полученных из периферической крови, показали, что CXCR4 и CXCR7 преимущественно экспрессировались в EpCAM⁺ ЦОК, тогда как EpCAM^– клетки в основном не имели экспрессии CXCR4 и CXCR7 (p < 0,001). Важно, что увеличение количества EpCAM^– ЦОК, независимо от экспрессии CXCR4/7, было связано с прогрессированием заболевания в течение шестилетнего периода (p = 0,0007). Прогностическое значение показано для EpCAM^–CXCR4/7^– ЦОК, при этом количество, превышающее 1,25 кл./мл периферической крови, предсказывало прогрессирование заболевания с чувствительностью 100% и специфичностью 95,1%. Отдельные субпопуляции ЦОК были дополнительно охарактеризованы по маркерам стволовости и эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), что подчеркивает агрессивный фенотип EpCAM^– клеток, проявляющих признаки ЭМП. Транскриптомный анализ EpCAM^–CXCR4/7^– ЦОК выявил повышенную экспрессию генов, участвующих в ферроптозе (p = 3,315 × 10^–7) и сигнальных путях андрогенового рецептора (p = 8,0 × 10^–5), а также генов, ассоциированных с прогрессированием (HBB, IGLC2 и IGHM). Напротив, MALAT1 был сверхэкспрессирован у пациентов без прогрессирования, что указывает на потенциальную подавляющую метастазирование функцию (p = 1,52 × 10^–2). Результаты подчеркивают патогенетическую значимость EpCAM^– ЦОК в прогрессировании РМЖ и поддерживают смену парадигмы в исследованиях ЦОК в сторону этой субпопуляции.