Вторичный гиперпаратиреоз представляет собой одно из частых осложнений, встречающихся у пациентов с диагнозом «хроническая почечная недостаточность», которым регулярно выполняют гемодиализ [1]. Это хорошо известное заболевание, характеризующееся повышенной секрецией ПТГ и сопровождающейся гиперплазией паращитовидных желез, обусловлено прежде всего задержкой фосфора и сниженной способностью к выработке 1,25-дигидроксивитамина D3 — кальцитриола. Эти факторы прямо и косвенно влияют на функцию паращитовидных желез [2].

Снижение концентрации 1,25-дигидроксивитамина D3 в сыворотке крови приводит к ослаблению перистальтики кишечника и снижению мобилизации кальция из костной ткани, а повышение сывороточного уровня фосфора — к уменьшению количества свободного кальция в сыворотке, что способствует развитию гипокальциемии. Кроме того, паращитовидные железы первоначально реагируют на снижение уровня кальция повышением синтеза и секреции ПТГ, но вместе с тем длительная гипокальцемия впоследствии приводит к гиперплазии паращитовидных желез [3]. Помимо этого гиперфосфатемия может напрямую способствовать синтезу ПТГ, усиливать гиперплазию паращитовидных желез и уменьшать количество кальциевых рецепторов. Снижение концентрации 1,25-дигидроксивитамина D3 в сыворотке крови уменьшает его прямое подавляющее воздействие на транскрипцию гена ПТГ и гиперплазию клеток паращитовидных желез. Оно также может играть определенную роль в снижении уровня рецепторов кальция и витамина D [4].

Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза требуют контроля уровня фосфора в сыворотке и восстановления уровня 1,25-дигидроксивитамина D3. Крайне важно помнить, что одновременно необходимо лечить сопутствующие гипокальциемию и гиперфосфатемию, а также предупредить гиперкальциемию, в соответствии с рекомендациями из различных источников, прежде всего из обновленной версии рекомендаций по почечной недостаточности 2017 г. — CKD-Mineral and Bone Disorder (KDIGO) [5].

Согласно имеющимся данным, 1,25-дигидроксивитамин D ингибирует ген ПТГ, усиливает экспрессию чувствительных к кальцию рецепторов, а также, наряду с аутологичной активацией, повышает экспрессию рецепторов витамина D, что в совокупности влияет на биосинтез и секрецию ПТГ. Кроме того, известно о непосредственном воздействии на паращитовидные железы и гормон, обладающий как фосфатемическим, так и кальциемическим эффектом, а также о важной роли в подавлении и регуляции концентрации ПТГ. Кроме того, он влияет на скелет и ряд клеточных функций, особенно тех, которые зависят от кальция в плане гомеостатической регуляции [4].

У пациентов с хронической уремией наблюдаются снижение функции почек, уменьшение массы почек и, безусловно, снижение активности почечной 1-α-гидроксилазы, что подтверждает снижение уровня 1,25-дигидроксивитамина D в плазме крови, отмеченное в ходе нескольких исследований, в которых приняли участие пациенты с ХПН [6]. По этой причине витамин D (активную форму) считают одной из самых важных составляющих терапии почечной остеодистрофии, учитывая тот факт, что его фармакологическая и физиологическая активность оказывает решающее воздействие на функцию и пролиферацию клеток паращитовидных желез [7].

Витамин D успешно применяли во многих случаях. Однако, к сожалению, его применению часто препятствует узкий терапевтический диапазон в отношении супрессии ПТГ, не приводящей к гиперкальциемии, особенно при применении с кальцием [8]. Супрессия ПТГ обычно бывает связана с более высокой распространенностью адинамической костной болезни. По этим причинам при лечении гиперфосфатемии рассматривали значения уровня ПТГ, которые неизменно более чем в 2–9 раз превышали верхний предел, определенный для теста на ПТГ [9].

Целью исследования было оценить целесообразность назначения альфакальцидола при ВГПТ в когорте пациентов на гемодиализе путем сопоставления фактических назначений с предусмотренными рекомендациями клиническими критериями. Хотя рекомендации KDIGO 2017 г. содержат четкие указания, они могут по-разному применяться в клинической практике.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В ходе настоящего ретроспективного исследования с марта 2025 г. по январь 2026 г. были получены профили 150 пациентов. Из них в исследование включили 136 взрослых пациентов с диагнозом «вторичный гиперпаратиреоз», получавших биологически активную добавку с витамином D (альфакальцидол) в кабинетах гемодиализа больниц г. Насирия. 

Критерии включения

Рассматривали пациентов, прошедших не менее одного курса лечения биологически активной добавкой с витамином D.

Кроме того, прежде чем принять решение лечить вторичный гиперпаратиреоз у пациентов на гемодиализе витамином D, было важно убедиться, что пациент соответствует следующим критериям:

1. возраст старше 18 лет;
2. диагноз «ВГПТ»;
3. прошел как минимум один курс лечения альфакальцидолом.

Критерии исключения

Листы назначений, содержавшие неполную информацию об основных исследуемых показателях, исключали.

Пациентов делили на категории для первичного анализа на основании того, было ли применение альфакальцидола «показано» или «не показано», с использованием стандартов, соответствующих рекомендациям KDIGO 2017 г. [5]. Для того чтобы пациента можно было классифицировать как имеющего показания, у него должна была быть определенная документально подтвержденная причина для назначения терапии, которую определяли следующим образом.

Уровень ПТГ: либо наблюдалась устойчивая тенденция к увеличению показателей в серийных измерениях выше целевого диапазона (в 2–9 раз выше верхней границы нормы), либо уровень интактного ПТГ (иПТГ) превышал 585 пг/мл (что указывает на 9-кратное превышение верхней границы нормы для используемого в данном исследовании теста [верхняя граница нормы: 65 пг/мл]).

Контролируемый уровень фосфора и кальция: в соответствии с критериями KDIGO, у пациента не развивалась неконтролируемая гиперфосфатемия (фосфор > 5,5 мг/дл) или гиперкальциемия (скорректированный кальций > 2,63 ммоль/л) после начала лечения альфакальцидолом.

Группа «не показан» состояла из пациентов, которые получали альфакальцидол, но не соответствовали этим критериям (например, уровень ПТГ < 585 пг/мл в отсутствие тенденции к развитию неконтролируемой гиперфосфатемии/гиперкальцемии).

Исследование было одобрено этическим комитетом Иракского университета Аль-Айен (номер официального заключения AUIQ-REC-2025-003).

Данные получали из архивных файлов кабинетов гемодиализа нефрологических отделений больниц г. Насирия.

Статистический анализ

Статистический анализ данных предполагал, что уровень значимости составляет 0,05, а доверительный интервал — 95%. Данные представлены как среднее ± SD. Процентные доли и частоту использовали для описания исходных показателей и демографических факторов. Для сравнения категориальных данных был выбран точный критерий Фишера, в иных случаях применяли t-критерий.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Мы провели исследование 136 пациентов. Эти пациенты были разделены на две группы в соответствии с критериями KDIGO: группа 1 (витамин D показан) состояла из пациентов, которые соответствовали всем трем критериям включения. Пациенты из группы 2 (витамин D не показан) соответствовали одному из перечисленных выше критериев или более. Что касается демографических данных исследуемой популяции, установлено, что средний возраст пациентов составил 51,42 ± 11,5 лет. Доли участников исследования мужского и женского пола составили 55,1 и 44,9% соответственно.

Биохимические данные также представлены в табл. 1. Мы заметили, что у 77,2% пациентов на гемодиализе был нормальный уровень ПТГ, а отклонения от нормы были обнаружены у 22,8%. Установлено, что скорректированный уровень кальция был нормальным у 74,3% пациентов и демонстрировал отклонения от нормы у 25,7%. Что касается уровня фосфора, у 79,4% пациентов он был нормальным, а у 20,6% имели место отклонения от нормы.

Биохимические и связанные с гемодиализом показатели у пациентов, которым показан и не показан  витамин D, были проанализированы и представлены в табл. 2 в виде средних и стандартных отклонений. Установлено, что средний уровень ПТГ был высоким у пациентов, имевших показания (923,14 ± 379,59); средний уровень гормона был резко снижен у пациентов, не имевших показаний (274,71 ± 179,69). Средний скорректированный уровень кальция, напротив, был выше в группе пациентов, не имевших показаний, чем в группе, имевшей показания: он составил 2,87 ± 0,41 и 1,65 ± 0,49 соответственно. Что касается уровня фосфора, между пациентами, имевшими показания и не имевшими показаний, практически не было различий: средний уровень составил 3,61 ± 0,59 и 4,97 ± 1,3 соответственно.

В табл. 3 представлено распределение и взаимосвязи уровня ПТГ (пг/мл) у пациентов, которым показан и не показан витамин D. Уровень ПТГ был нормальным у большинства пациентов из группы, не имевшей показаний, в то время как у 34,4% пациентов из группы, имевшей показания, выявлены отклонения от нормы. Мы обнаружили значимые различия между применявшими и не применявшими витамин D в связи с ПТГ (p-value < 0,001*).

Мы обнаружили небольшие различия в доле нормального скорректированного уровня кальция между группой, имевшей показания, и группой, не имевшей показаний: она составила 81,9% в группе, не имевшей показаний, и 64,1% в группе, имевшей показания (табл. 4). То же было установлено в отношении доли отклонений от нормы: она составила 35,9 и 18,1% у пациентов, имевших показания и не имевших показаний, соответственно. Значимые различия в скорректированном уровне кальция между группой, имевшей показания, и группой, не имевшей показаний, не обнаружены (p-value = 0,919).

В табл. 5 представлено распределение нормального уровня фосфора (мг/дл) и отклонений от нормы в группе, имеющей показания, и группе, не имеющей показаний. Установлено, что нормальный уровень фосфора имел место у 96,4% пациентов в группе, не имевшей показаний, и 79,7% пациентов в группе, имевшей показания. Отклонения от нормы зафиксированы у 30,6 и 20.3% пациентов в группе, не имевшей показаний, и группе, имевшей показания, соответственно. Значимые различия между применявшими и не применявшими витамин D в связи с уровнем фосфора не обнаружены (p-value = 0,468).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Терапия витамином D при вторичном гиперпаратиреозе применяется уже несколько десятилетий. Существуют различные клинические практики и рекомендации, подтверждающие ее эффективность. Однако имела место неопределенность в отношении клинической значимости [10]. Важно было найти ответы на вопросы, какой вид витамина D следует использовать, для каких пациентов и когда его следует применять.

Что касается демографических данных пациентов с вторичным гиперпаратиреозом, средний возраст составил 51,42 лет. Установлено, что доля мужчин была выше доли женщин: 55,1% были мужчинами, 44,9% — женщинами. Практически такие же результаты получены Gupta et al., которые установили, что среди пациентов было 55% мужчин и 45% женщин. При этом средний возраст был выше, чем в нашем исследовании (60,4%) [11]. Xu et al. сообщили о большей доле мужчин по сравнению с женщинами: 62% пациентов были мужчинами, 38% были женщинами. При этом средний возраст пациентов составил 66 лет [12] .

Согласно нашим результатам, уровень ПТГ был выше у пациентов, которым была необходима добавка с витамином D (923,14), и значительно ниже (274,71) у пациентов, не имевших показаний. Установлено, что скорректированный уровень кальция был ниже в группе, которой был показан витамин D (1,65), чем в группе, которой он показан не был (2,87). В то же время уровень фосфора был выше в группе, не имевшей показаний (4,97), чем в группе, имевшей показания (3,61), при этом показатели были практически одинаковыми. По данным De Vincentis, когда уровень витамина D был выше нормы на протяжении всего периода лечения высокими дозами витамина, имела место тенденция к снижению уровня ПТГ в сыворотке, а показатели, близкие к нижней границе нормального диапазона, могли сигнализировать о наличии интоксикации. Этот показатель постепенно снижался в первой фазе применения добавки с холекальциферолом в соответствии с тенденцией к снижению уровня ПТГ в сыворотке крови, с учетом тенденции изменения сывороточного уровня кальция [13].

В ходе нашего исследования не была выявлена значимая корреляция между возрастом и фактом наличия или отсутствия показаний к назначению витамина D. Эти результаты согласуются с результатами El-Arbagy et al., показавшими отсутствие значимой взаимосвязи между возрастом и витамином D [14].

В ходе нашего исследования обнаружено отсутствие значимой корреляции между уровнем кальция и фосфора и фактом наличия или отсутствия показаний к назначению витамина D. Наши результаты согласуются с результатами El-Arbagy et al., сообщившими об отсутствии значимой корреляции между применением добавки с витамином D и уровнем кальция и фосфора [14]. Кроме того, Bellavia et al. установили, что эффект концентрации фосфора в плазме крови не зависит от уровня кальция в плазме крови или активации витамина D [15]. Различные исследования показали отсутствие какой-либо взаимосвязи между Ca и применением добавки с витамином D [16, 17]. В то же время в других задокументированных случаях отсутствует информация об исходных показателях функции почек. В связи с этим есть смысл полагать, что наличие нормальных исходных показателей функции  почек важно для задержки развития возникновения токсических эффектов, связанных с приемом высоких доз витамина D. Это противоречит тому факту, что в нескольких случаях была зафиксирована остаточная хроническая почечная недостаточность [13, 18].

В ходе нашего исследования выявлена значимая корреляция уровня ПТГ с фактом наличия или отсутствия показаний к назначению витамина D. Эти результаты согласуются с результатами других исследований, показавших значимую корреляцию между ПТГ и витамином D [19]. Помимо этого Wolf et al. утверждают, что статус витамина D слабо коррелирует с уровнем ПТГ в сыворотке крови [20]. В отличие от нас, El-Arbagy et al. и Coen et al. сообщили об отсутствии значимой связи между группами витаминов применительно к ПТГ [14]. Уровень этих показателей может не в полной мере отражать сложность процесса принятия терапевтических решений в конкретный момент времени, поскольку их часто контролируют одновременно с другими видами терапии (такими как связывающие фосфаты препараты и кальцимиметики).

Согласно KDIGO 2017, наш обновленный анализ показал, что многим пациентам в этой группе назначали альфакальцидол без соблюдения необходимых критериев. Существует ряд причин, по которым подобная модель возможного применения вызывает беспокойство. Во-первых, использование аналогов активных форм витамина D может способствовать снижению уровня ПТГ до субоптимального, увеличивая риск адинамической костной болезни у пациентов с адекватным контролем ПТГ, особенно у тех, кто имеет сниженный или ограниченный костный метаболизм [8]. Во-вторых, такие препараты могут усиливать гиперфосфатемию и гиперкальциемию, представляющие собой отдельные факторы риска смертности и кальцификации тканей сердечно-сосудистой системы у пациентов на гемодиализе [21, 22].

Ограничения

У исследования есть ряд ограничений. Во-первых, трудно обобщить результаты и установить причинно-следственные связи из-за ретроспективного одноцентрового дизайна. Во-вторых, статистическая мощность снижена из-за небольшого размера выборки. В-третьих, в соответствии с рекомендациями KDIGO 2017 г., уровень витамина D в крови не оценивали до начала приема альфакальцидола, поскольку не измеряли уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови. И, наконец, отсутствовала информация о продолжительности использования и дозировке альфакальцидола, а также о применяемых одновременно с ним препаратах.

ВЫВОДЫ

В нашем исследовании 79,4% пациентов имели нормальный уровень ПТГ (77,2%), нормальный скорректированный уровень кальция (74,3%) и нормальный уровень фосфора (79,4%), однако в большинстве случаев им все равно назначали витамин D, несмотря на отсутствие показаний. Данное наблюдение позволяет с уверенностью предположить, что большинству пациентов не требовались добавки с витамином D, и их применение выходило за рамки основанных на доказательствах протоколов лечения. В совокупности результаты демонстрируют четкую закономерность злоупотребления витамином D у пациентов на гемодиализе, страдающих гиперпаратиреозом. Рекомендации: регулярный мониторинг уровня витамина D, кальция, ПТГ и фосфора необходим для того, чтобы не допустить ненужного приема биологически активных добавок с витамином D. Возможно, эти параметры следует оценивать чаще — например, ежемесячно, когда производится коррекция терапии, которая может повлиять на их значения. Принимая решение о начале или коррекции терапии витамином D, всегда нужно руководствоваться этими лабораторными показателями, чтобы обеспечить надлежащее использование препарата и снизить риск злоупотребления.