В настоящее время 2–3 % населения планеты инфицировано вирусом гепатита С [1, 2]. Известно, что HCV-инфекция (hepatitis C virus, HCV) характеризуется длительным бессимптомным течением. При отсутствии  лечения у части пациентов прогрессирует фиброз печени, развивается цирроз печени, печеночная недостаточность и гепатоцеллюлярная карцинома [1, 2, 3].

Основной мерой борьбы с хроническим гепатитом С (ХГС) является специфическая противовирусная терапия (ПВТ). В соответствии с европейскими и национальными рекомендациями в качестве кандидатов для проведения ПВТ следует рассматривать всех HCV-инфицированных, при этом определены категории пациентов, которым необходимо срочное начало ПВТ, и пациентов, лечение которых может быть отложено [1, 2].

В арсенале практического врача имеются как интерферонсодержащие, так и безинтерфероновые схемы лечения ХГС. Терапией первой линии является использование пегилированного интерферона альфа (пэг-ИФН) в сочетании с рибавирином [1, 2, 3]. Пэг-ИФН образуются путем присоединения к молекуле интерферона полимерной структуры — полиэтиленгликоля. Терапевтический эффект пэг-ИФН обусловлен исключительно интерфероном, которому свойственно противовирусное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие. Конъюгация с полиэтиленгликолем увеличивает молекулярную массу итоговой молекулы, удлиняя  период  циркуляции ИФН альфа в крови.

На российском рынке одним из наиболее доступных пег-ИФН является оригинальный отечественный препарат — цепэгинтерферон альфа-2b (торговая марка «Альгерон», «Биокад», Россия) с молекулярной массой полиэтиленгликоля 20 kДа. Он применяется в повседневной клинической практике с 2013 г. [4, 5].  В отличие от других препаратов этой группы (пэг-ИФН альфа-2а и пэг-ИФН альфа-2b) цепэгИФН альфа-2b представлен одним изомером, что определяет гомогенность его состава и стабильную противовирусную активность. В клинических исследованиях была показана достаточная эффективность и приемлемый профиль безопасности цепэгИФН альфа-2b в сравнении с другими пэг-ИФН, что позволило  включить его в двойные и тройные схемы терапии ХГС [6, 7]. Крайне важно, что схемы ПВТ, содержащие цепэгИФН альфа-2b, доступны большинству HCV-инфицированных пациентов в России, в том числе с точки зрения стоимости препарата. Это определяет актуальность обсуждения его эффективности,  безопасности и переносимости [5, 7].

Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности и безопасности применения цепэгИФН альфа-2b с рибавирином у пациентов с ХГС в условиях реальной клинической практики.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Исследование было проведено на базе Республиканской клинической инфекционной больницы имени А. Ф. Агафонова г. Казани (РКИБ) в 2014–2016 гг. В нем приняли участие 37 пациентов с ХГС: 22 мужчины и 15 женщин в возрасте от 23 до 65 лет (средний возраст —42,0 ± 5,2 года). Длительность инфицирования до 5 лет имели 45 % больных. Все участники впервые получали комбинированную ПВТ: цепэгИФН альфа-2b в дозе 1,5 мкг/кг/нед. и рибавирин в дозе 15мг/кг/сут. в течение 48 недель.

В период подготовки к терапии, на 4, 12, 24 и 48-й неделе ПВТ, а также через 24 недели после окончания терапии  проводили комплекс исследований: (1) иммуноферментный анализ (ИФА) с определением спектра антител к HCV и HBsAg (оборудование и реагенты: анализатор Multiskan Ascent, Agiletn Technologies, США; тест-система «Бест», «Вектор-Бест», Россия); (2) определение вирусной нагрузки в организме пациента и генотипирование РНК вируса методом полимерзной цепной реакции в режиме «реального времени» (чувствительность — 15 МЕ/мл; уровень вирусной нагрузки считали высоким при количестве копий РНК вируса более 8 × 10⁵ МЕ/мл; оборудование: Rotor Gene-Q, Qiagen, Германия); (3) анализ однонуклеотидных полиморфизмов в локусах rs8099917 и rs12979860 гена IL28B (реагенты: тест-система «АмплиСенс», «Интерлабсервис», Россия); (4) УЗИ органов гепатобилиарной зоны; (5) фиброэластометрия печени (оборудование: аппарат FibroScan 502 Touch, Echosens, Франция); (6) функциональные пробы печени, протеинограмма, полный  анализ крови, общий анализ мочи; (7) УЗИ щитовидной железы и определение уровня тиреотропного гормона, трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4), антител к тиреоидной пероксидазе; (8) анализ крови на аутоантитела ANA, AMA, ASMA, LKM по показаниям; (9) осмотр пародонтолога с последующей санацией заболеваний пародонта.

Для оценки безопасности противовирусной терапии в процессе лечения фиксировали все случаи нарушения самочувствия пациентов и отклонений от норм в результатах анализов крови. Выраженность нежелательных явлений оценивали по классификации СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [6].

Эффективность лечения оценивали по частоте достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) —  авиремии через 24 недели после окончания терапии.

Статистическую обработку данных проводили в MS Excel-2007 с использованием критерия Стьюдента (t).

Исследование было одобрено этическим комитетом РКИБ (протокол № 4 от 17.12.2013). Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

По результатам генотипирования вируса установили, что все 37 пациентов инфицированы вирусом с генотипом 1 (субтип 1b — у 36 пациентов, субтип 1a — у 1 пациента). У 56,8 % участников исследования (n = 21) вирусная нагрузка была низкой. При этом 84 % (n = 31) больных были обследованы по полиморфизмам гена IL28B, и у 58 % из них были выявлены благоприятные в случае с ХГС генотипы: СС (rs12979860) и TT (rs8099917).

По данным эластометрии, фиброз отсутствовал (F0 METAVIR) у 48,6 % пациентов; слабо выраженный и умеренный фиброз (F1–F2 METAVIR)  наблюдался у 17,1 % и 14,3 % больных соответственно. Выраженный фиброз (F3–4) был выявлен у 20 % пациентов. Больных с циррозом печени не было.

Распределение пациентов по группа по типу вирусологического ответа на различных сроках ПВТ и 24-й неделе диспансерного наблюдения пациентов представлено на рисунке. Быстрый вирусологический ответ (БВО) на 4-й неделе ПВТ наблюдали у 62,2 % больных; ранний вирусологический ответ (РВО) на 12-й неделе ПВТ — у 86,5 %; непосредственный вирусологический ответ (НВО) на 48-й неделе лечения — у 94,6 % больных. Устойчивый вирусологический ответ был достигнут 26 пациентами (70,3 %).

До начала терапии у большинства пациентов отмечалось повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), среднее значение показателя до начала ПВТ составило 76,22 ± 4,77 Ед./л. На фоне лечения была отмечена положительная динамика уровня АЛТ: через 4 и 12 недель терапии активность фермента снизилась и составила 38,2 ± 3,11  Ед./л (р < 0,05) и 31,37 ± 1,27 Ед/л (р < 0,05) соответственно. На момент окончания лечения у 92 % (n = 34) пациентов уровень АЛТ находился в пределах референсных значений.

При оценке безопасности терапии оценивали любые отклонения в самочувствии пациентов и отклонения от норм в результатах анализов крови. Возникавшие в ходе ПВТ нежелательные явления были характерны для интерферона и рибавирина: гриппоподобный и астеновегетативный синдромы (слабость, снижение работоспособности, быстрая утомляемость) наблюдались у 36 больных. Гриппоподобный синдром возникал в начале лечения и быстро купировался после приема нестероидных противовоспалительных препаратов. Кожные реакции  (сухость, зуд, сыпь) отмечали 66,7 % пациентов. У 61,2 % больных наблюдались раздражительность, изменение общего фона настроения.

Гематологические показатели свидетельствовали о развитии нейтропении, анемии, тромбоцитопении (таблица). Анемия 1–2 степени по СТСАЕ была зарегистрирована у 89,2 % пациентов, нейтропения 1–2 степени — у 89,2 % пациентов. Лишь одной больной в связи с развившейся нейтропенией 3 степени на 4-й неделе ПВТ (0,6 × 10⁹ клеток/л) был назначен лейкостим по 300 мкг/сут. дважды с интервалом в 7 дней (на фоне лечения уровень нейтрофилов нормализовался). Тромбоцитопения 1–2 степени по СТСАЕ была зарегистрирована у 35,1 % пациентов.

Необходимость в коррекции дозы цепэгИФН альфа-2b в связи с развитием нейтропении возникла при лечении 2 больных, дозы рибавирина вследствие развития анемии — при лечении 3 больных.  

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Представленные нами результаты указывают на высокую эффективность (70,3 % пациентов с устойчивым вирусологическим ответом) и хороший профиль безопасности комбинированной ПВТ ХГС с включением цепэг-ИФН альфа-2b. Наши данные сопоставимы с результатами опубликованных клинических исследований [6, 7, 8, 9, 10, 11]. Так, в рандомизированном сравнительном клиническом исследовании по изучению эффективности и безопасности  цепэгИФН альфа-2b в дозах 1,5 и 2,0 мкг/кг в сочетании с рибавирином [6] УВО был достигнут у 71,4 % пациентов (доза 1,5 мкг/кг). В другом исследовании [7] УВО был установлен у 64,6 % пациентов, инфицированных вирусом гепатита C генотипа 1, при этом у пациентов с предикторами благоприятного ответа на ПВТ этот показатель составил 75,0 %.

На фоне лечения серьезных нежелательных явлений зарегистрировано не было, все побочные эффекты были ожидаемы и характерны для пэг-ИФН альфа и рибавирина. Для пациентов, обладающих предикторами благоприятного ответа на ПВТ (слабовыраженный фиброз, низкая вирусная нагрузка, благоприятные полиморфизмы гена IL28B, отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний) назначение комбинированной терапии с включением цепэгИФН альфа-2b и рибавирина оправданно.

ВЫВОДЫ

Устойчивый вирусологический ответ на лечение хронического гепатита C  цепэгИФН альфа-2b и рибавирином был достигнут у 70,3 % больных, все нежелательные явления были прогнозируемы и не требовали досрочного прекращения лечения. Поскольку в настоящее время в России передовые безинтерфероновые схемы противовирусной терапии малодоступны для широких слоев населения, применение достаточно эффективной и безопасной интерферонсодержащей схемы терапии для пациентов с ХГС, инфицированных вирусом генотипа 1, вполне целесообразно.