Анеуплоидии хромосом генома плода являются одной из основных (35%) причин спонтанных выкидышей [1] и возникают с частотой до 0,3% всех случаев рождения детей [2, 3]. Наиболее часто у новорожденных встречаются трисомии по 13-й, 18-й, 21-й X-хромосомам и кариотип XXY.
Среди анеуплоидий плода наиболее распространен синдром Дауна (СД), он встречается с частотой 1 случай на 800 рождений [4]. Известно, что риск анеуплоидии коррелирует с возрастом матери, причем с 34 лет кривая риска приобретает экспоненциальный характер, приближаясь к частоте 1 случай на 35 родов у женщин старше 40 лет [5].
До 1980-х гг. возраст матери был единственным надежным критерием оценки риска наличия анеуплоидии, поэтому всем беременным старше 35 лет рекомендовали пройти инвазивные диагностические тесты, достоверно определяющие кариотип плода. Показанием для проведения инвазивной диагностики у более молодых беременных была лишь семейная история [6].
Сегодня наиболее совершенным скринингом считают комбинированный тест или скрининг 1-го триместра, представленный в 1997 г. [7]. Его чувствительность достигает 90% для СД с 5% ложноположительных результатов [8].
Для диагностирования наследственных патологий плода применяют только подходы, основанные на прямом анализе клеток плода, полученных из ворсин хориона или амниотической жидкости — инвазивная диагностика (ИД). Полученный биоматериал анализируют с помощью ряда методов: QF-PCR, MLPA, G-banding, FISH, молекулярного кариотипирования [9].

Происхождение внеклеточной фетальной ДНК

Внеклеточная фетальная ДНК (фДНК) преодолевает плацентарный барьер и циркулирует в кровотоке матери [10]. Современными методами фДНК может быть обнаружена в плазме крови матери, начиная с 4-й недели беременности; ее содержание возрастает на протяжении всего гестационного периода, достигая максимального пика в последние 8 недель, и резко снижается почти до нуля в первые часы после родоразрешения [11–15]. В кровь фДНК попадает в результате апоптоза клеток трофобласта плаценты [16]. Подтверждением этому служит обнаружение фДНК в случаях анэмбрионической беременности, при которой отсутствует плод и присутствует только плацентарная ткань [17], а также в случаях мейотического плацентарного мозаицизма (ПМ).

Явление ПМ (различие кариотипа плода и плаценты) наблюдается у 0,6–1% пациентов, прошедших ИД [18]. По происхождению ПМ делят на митотический и мейотический типы. В первом случае у диплоидной зиготы в одном из делений клеток плаценты происходит нарушение расхождения хромосом, что приводит к возникновению анеуплоидной клеточной линии и явлению ограниченного ПМ. Ограниченный ПМ, как правило, локализован в определенном регионе плаценты и цитогенетически может быть определен как «мозаицизм низкого уровня». Мейотический ПМ происходит из изначально трисомной зиготы, в которой осуществляется «спасение» хромосомы за счет потери одной из ее копий на ранних этапах развития плода. Таким образом, плод может иметь нормальный кариотип при частично или абсолютно анеуплоидной плаценте и наоборот.

Характеристики фДНК

В крови матери вкДНК находится в виде фрагментов. Фрагменты материнской вкДНК преимущественно имеют длину 166 п.о., а фрагменты фДНК — 143 п.о. [19]. Такое распределение связано с неслучайной нарезкой ДНК [20]. Деградация ДНК происходит под воздействием различных ферментов и зависит от доступности участков молекулы ДНК для них. Нуклеосомы, формирующие первичный уровень компактизации ДНК в виде ее намотки на «шайбы» из гистонов, расположены на расстоянии в среднем 20 п.о. друг от друга. Наиболее доступным для нуклеаз оказывается как раз этот связывающий нуклеосомы линкерный участок. Тогда фрагменты фДНК размером 143 п.о. соответствуют длине витка ДНК вокруг нуклеосомы без линкеров с двух сторон, а фрагменты материнской вкДНК размером 166 п.о. соответствуют длине витка ДНК с «необрезанным» линкером. Неслучайная нарезка может быть связана с наличием разных форм гистона Н1 в нуклеосомах разного происхождения — плацентарного и гематопоэтического. Основная функция гистона Н1 — связывание с линкером; такого связывания, видимо, не происходит в случае с фДНК, и линкер обрезается [19, 21].
«Пилообразный» профиль распределения фрагментов меньшей длины, где каждый пик отстает от другого на ~10 п.о., по-видимому, свидетельствует о том, что вкДНК подвергается дальнейшему нуклеазному расщеплению в апоптотических тельцах в районе каждого 10-го нуклеотида, непосредственно прикрепленного к гистонам [19, 22]. При анализе длин коротких прочтений, картированных на митохондриальный геном, который не связан с гистонами, подобного распределения длин фраментов не наблюдается.
Установлено, что участки генома плода (и плаценты) могут быть гипо- или гиперметилированы отлично от материнских ввиду эпигенетических межтканевых различий [23, 24]. Есть гипотеза [25], что более доступными для разрезания оказываются неметилированные участки ДНК. Материнская вкДНК гиперметилирована, что приводит к более плотной намотке ДНК на гистоны, к повышению компактности и стабильности нуклеосом и увеличению средней длины фрагментов вкДНК в отличие от фДНК.

НИПС с помощью MPS

Потенициальными мишенями для проведения исследований генома плода в крови матери могут быть фетальные клетки, внеклеточная фетальная РНК (вкРНК) и фДНК. Благодаря ряду преимуществ, на анализе фДНК сегодня основаны методы неинвазивного пренатального молекулярного скрининга (НИПС).
Доля фДНК составляет в среднем 10% всей вкДНК в актуальный для анализа период гестации, что превышает долю фетальных клеток в крови матери на 3–4 порядка.
Влияние материнского микрохимеризма, как правило, несущественно по сравнению с долей фетальной ДНК; вкДНК стабильна по сравнению с вкРНК, а методы ее анализа демонстрируют более высокую воспроизводимость в разных лабораториях.

НИПС представляет собой статистическое исследование, основная цель которого — оценить долю представленности каждой из хромосом в исследуемом образце. В норме на каждую из хромосом генома небеременной женщины будет приходиться пропорциональное ее длине количество коротких прочтений (ридов). Если женщина беременна ребенком с нормальным кариотипом, картина не изменится. Но если у ребенка имеется трисомия, например по 21-й хромосоме, то ее доля по отношению к другим хромосомам вырастет. Длина 21-й хромосомы составляет примерно 1,5% генома. Если доля фДНК у образца 10%, то дополнительная фетальная 21-я хромосома повысит представленность примерно на 0,08%. Чтобы оценить достоверность полученных результатов, используют различные статистические методики оценки. Наиболее распространена методика Z-критерия Фишера. С помощью Z-теста проверяют, не является ли увеличение покрытия хромосомы случайным, для чего сравнивают ее значение с математическим ожиданием покрытия с учетом его стандартной ошибки. Расчет Z проводят по следующей формуле:

Z = (x – μ)/δ ,

где для некоторой хромосомы А x — это число ридов, картированных на нее в анализируемом образце; μ — среднее значение числа ридов, относящихся к А, полученных от анализа референсных образцов (нормальный контроль); δ — стандартное отклонение. Результирующее значение Z-теста > 3 считают признаком трисомии, значение < –3 указывает на моносомию, а значения в диапазоне от –3 до 3 — на нормальный кариотип [26].
Математическое ожидание вычисляют с помощью проведенного заранее анализа выборки образцов вкДНК с известным диагнозом у ребенка.
Отметим еще раз, что физически вкДНК матери не отделяют от вкДНК плода, а исследуют совокупную вкДНК. Поэтому в случае многоплодной беременности НИПС может определить наличие анеуплоидии у одного из близнецов, но не укажет на ребенка с патологией.

Важным критерием, влияющим на НИПС, является доля фетальной вкДНК. Чем она больше, тем большее значение Z покажет анализ в случае анеуплоидии. Необходимый минимум содержания фетальной фракции для проведения НИПС оценивают в 4% [27–29].
Существует множество способов оценки доли фДНК. Их объединяет принцип поиска значимых отличий фетальной фракции вкДНК от материнской. Наиболее очевидна оценка по доле Y-хромосомы, значение которой составляет половину значения фДНК. Этот подход применим только в случае вынашивания мальчика.

Универсальна и широко употребима оценка по SNP. Идея проста: необходимо найти такие полиморфизмы, по которым мать и ребенок будут иметь разные генотипы (мать — гомозигота, а ребенок — гетерозигота за счет отцовского аллеля). Регионы с полиморфизмами необходимо многократно прочитать, а затем оценить количество ридов, пришедшееся на отцовский аллель [30–32]. Умножив на 2 долю ридов, получим долю фДНК. Подбор SNP осуществляют по следующим критериям:
• имеют частоту минорного аллеля (minor allele frequency, MAF), близкую к 50%;
• входят в разные группы сцепления;
• не подвергаются отбору.

В пределе, увеличивая количество анализируемых SNP, можно определять анеуплоидии, сравнивая долю покрытия фетальных и материнских хромосом по соотношению ридов соответствующих SNP. Подобным образом поступила компания Natera, НИПС у которой основан на анализе почти 20 000 SNP [33].
Было показано, что оценка доли участков с дифференциальным уровнем метилирования среди результатов анализа внеклеточного метилома позволяет надежно оценивать долю фДНК [34].
Так как распределение длин плодных и материнских молекул вкДНК неодинаково, определять долю фетальной вкДНК можно, базируясь на соотношении между количеством фрагментов в диапазоне от 100 до 150 п.о. и от 163 до 169 п.о., соответствующих фетальной фракции и материнской [35]. Технически такой подход эффективен при использовании pair-end чтений в процессе cеквенирования [36].
Еще один метод оценки доли фетальной ДНК по «нуклеосомному треку» находится в разработке. Идея метода поддерживается тем фактом, что фетальная ДНК фрагментирована не случайным образом, а в соответствии с упаковкой нуклеосом, как было указано выше [37].
Для оценки доли фетальной ДНК стали активно привлекать нейронные сети. Имея достаточно большие обучающие выборки (тысячи образцов с известной долей фДНК), можно добиться достоверной оценки доли по определенной совокупности параметров секвенирования [38].

Возможности НИПС

В большинстве случаев НИПС используют для поиска анеуплоидий хромосом, однако технически возможности MPS позволяют определять и другие нарушения в геноме.
Секвенирование генома с низким и сверхнизким (менее ×1,0) покрытием не позволяет обнаруживать точковые мутации, однако вполне применимо для поиска делеций и дупликаций [39]. Именно таким образом проводят пренатальный генетический скрининг методами высокопроизводительного секвенирования [40]. Разрешающая способность данных НИПС в большинстве случаев недостаточна для поиска среднего размера делеций и дупликаций (до 5 млн п.о.), что можно решить увеличением количества получаемых данных на каждый образец [:lit_41–44;]. Этот подход ведет к существенному увеличению себестоимости НИПС. Несколько менее эффективными оказываются более сложные способы биоинформатической обработки данных секвенирования [:lit_45, 46;]. Однако благодаря ряду технологий обогащения библиотек геномной ДНК можно значительно повысить долю данных секвенирования, приходящихся на интересующие регионы. Например, в тесте Panorama [47] используют процедуру обогащения генома примерно до 20 000 локусов, имеющих более плотное расположение в областях микроделеционных синдромов. Благодаря такому подходу, по мнению разработчиков, удается выявлять микроделеции с точностью 97,8% и выше [48].

C момента открытия фДНК были разработаны подходы для диагностики генетических нарушений у плода. Первые среди них, способы определения пола ребенка [49] и его резус-статуса [50], основаны на поиске нехарактерных для материнского генома последовательностей с помощью различных ПЦР (qPCR, ddPRC, QF-PCR). В дальнейшем разработка методик диагностики признаков, наследуемых от отца, стала носить рутинный характер: появились STR- маркеры X-хромосомы, унаследованной от отца [51], а также маркеры аутосомно-доминантных заболеваний, например хореи Гентингтона [52] и миотонической дистрофии [53]. Однако большинство моногенных заболеваний аутосомно- рецессивны и развиваются при наличии мутаций в обеих копиях гена. Поэтому на сегодняшний день используют три секвенирования: секвенируют геномную ДНК матери и отца, чтобы определить гаплотипы, а также в каком из них локализованы интересующие мутации, а затем секвенируют вкДНК, в которой уже по маркерам гаплотипов определяют, какие конкретно хромосомы унаследовал развивающийся ребенок [54].

Метиломный анализ внеклеточного генома плода показал наличие паттерна метилирования, по которому можно определить анеуплоидию [55, 56]. Также выявлено, что метилом плаценты (а ведь в НИПС анализируют именно его) динамичен, паттерн метилирования может меняться в зависимости от клинического состояния плода и матери. Так, метиломный анализ вкДНК может послужить методом диагностики преэклампсии [57–59].
Несмотря на сложности в работе с внРНК (контаминация неинформативной рРНК, плохая сохранность в биоматериале, более низкая воспроизводимость результатов по сравнению с вкДНК), показано, что изменение экспрессии некоторых транскриптов в фетальном транскриптоме может служить хорошим маркером развития той же преэклампсии еще до проявления клинических симптомов болезни [60].

Валидация НИПС

Несмотря на возможности НИПС, методика должна была пройти ряд клинических испытаний, которые докажут ее эффективность.
В 2014 г. на выборке 1914 беременных из 21 медицинского центра США было показано, что частота ложноположительных результатов НИПС по сравнению со стандартным биохимическим скринингом была существенно ниже (0,3% против 3,6% при p < 0,001 — для Т21 и 0,2% против 0,6% при p < 0,03 — для T18). Стоит отметить, что для 0,9% пациентов получить результаты НИПС не удалось [61].
В 2015 г. было опубликовано обширное исследование по сравнению эффективности НИПС с традиционными методиками [62], проводимое в 35 медицинских центрах на выборке из 15 841 беременной. Для T21 с помощью НИПС удалось обнаружить все случаи (38) истинной анеуплоидии, а у 9 пациенток результат оказался ложноположительным. Таким образом, DR для Т21 составила 100%, FPR — 0,06%, PPV — 80,9% (значения стандартного скринига на этой выборке составили 78,9%, 5,4%, 3,4% соответственно). По Т13 и Т18 результаты НИПС также оказались существенно лучше стандартного скрининга. Таким образом, НИПС можно использовать для выявления трисомий у плода, так как он имеет более высокое разрешение и точность по сравнению с традиционными подходами.

Причины ложных результатов НИПС

НИПС имеет ряд ограничений, которые могут приводить к ошибочным результатам.

Вес матери и срок гестации

Количество фДНК находится в прямой зависимости от срока гестации и в обратной — от ИМТ беременной. Именно низкая доля фДНК на сроках менее 9–10 недель беременности не позволяет получать надежные результаты НИПС. Для женщин с высоким ИМТ проведение НИПС также может оказаться неэфективным, так как вероятность ложного результата будет высокой [15, 63] без оценки доли фДНК.

Плацентарный мозаицизм

Для исключения вероятности наличия ПМ наиболее предпочтительным способом забора материала для инвазивной диагностики после положительного НИПС является амниоцентез. Биопсия ворсин хориона может быть непоказательна, так как ДНК в них имеет такое же плацентарное происхождение, как и фДНК [64–67]. Явление ПМ — еще один признак необходимости подтверждения диагноза, обнаруженного НИПС, инвазивным способом. Решение о прерывании беременности на основании только результатов НИПС принимать категорически нельзя (cм. раздел ниже).

Близнецы

НИПС может быть использован для анализа анеуплоидий и при двуплодных беременностях, однако тест не позволяет определить, какой из близнецов имеет анеуплоидию, это необходимо делать с помощью инвазивной диагностики обоих детей. Несмотря на повышенную долю общей фДНК по сравнению с одноплодными беременностями [68] и возможность ее оценки для каждого из близнецов, точность теста снижена по сравнению с одноплодными беременностями [69].
Среди многоплодных беременностей встречается явление исчезающего близнеца, при котором развитие одного из плодов замирает в первом триместре беременности. Показано, что частота анеуплоидий среди исчезающих близнецов существенно выше, чем при нормальном развитии обоих плодов. Так как НИПС анализирует всю вкДНК и в большинстве случаев не позволяет определять наличие дополнительных гаплотипов в образцах, исчезающий близнец может и влиять на ложноположительный результат, когда сам является анеуплоидом, и маскировать анеуплоидию второго близнеца, приводя к ложноотрицательным результатам НИПС, и мешать корректному определению пола ребенка. Согласно оценке более 30 000 НИПС, частота встречаемости исчезающих близнецов с анеуплоидиями составляет 0,11% среди всей выборки [70]. Эти данные близки к значению ложноположительных результатов, полученных в ходе крупного метаанализа публикаций, посвященных НИПС [71]. Чтобы избежать ошибок при НИПС, связанных с исчезающим близнецом, стоит уделять более пристальное внимание УЗИ-исследованию, проводимому в I триместре, в котором можно обнаружить второй плод.

CNV у родителей

По некоторым данным, причиной 17% ложноположительных результатов НИПС были CNV в материнских клетках на соответствующих хромосомах размером от 0,5 млн до 14 млн п.о. [72].
Мозаицизм у родителей также может стать причиной ложных результатов НИПС, как и отмеченный ранее ПМ. Например, частота моносомии по X прямо коррелирует с возрастом женщины [74], и было показано, что 16% обнаруженных с помощью НИПС анеуплоидий плода по половым хромосомам на самом деле связаны с нарушениями в кариотипе матери по X-хромосоме [65]. В зависимости от определения нижней границы мозаицизма, частота встречаемости моносомий по X составляет от 1 : 3300 (доля мозаичных клеток выше 34%) [74] до 1 : 300 (доля мозаичных клеток 4% и выше) [75].

Опухоли

Показано, что различные формы онкологических заболеваний беременной приводят к искажению результатов НИПС, так как клеткам опухолей присуща геномная нестабильность, опухоли, как правило, высокоангиогенизированы и выделяют большое количество вкДНК в просвет сосудистого русла [76].

Заблуждение по поводу опасности проведения ИД

В качестве одного из аргументов, приводимых за более активное внедрение НИПС в клиническую практику, компании — производители услуг НИПС называют опасность осложнений (включая потерю плода), возникающих при проведении процедуры забора биоматериала: оба подхода забора биоматериала ребенка примерно в 1% случаев приводят к потере беременности [4, 77, 78]. Однако другие авторы приводят более низкие значения потери: для ИД 1 : 200 для забора ворсин хориона и 1 : 300 для амниоцентеза [79, 80]. Эти значения ниже, чем в случаях самопроизвольного прерывания беременности [81].

Законодательство и рекомендации для НИПС

На сегодняшний день во многих странах главенствуют две модели внедрения НИПС в клиническую практику.
В Нидерландах и Дании кроме того проводят широкомасштабные исследования применимости НИПС — TRIDENT-2 (http://www.meerovernipt.nl), в рамках которых беременным предлагают пройти НИПС вместо скрининга в I триместре.
Ниже рассмотрены примеры использования и регулирования НИПС в некоторых странах.

Великобритания

Ежегодно в этой стране регистрируют 800 000 случаев беременностей. В стране действует Национальный скрининговый комитет [82], который в январе 2016 г. опубликовал рекомендации по инкорпорированию НИПС в существующую программу выявления аномалий развития плода [83]. Согласно этому документу, НИПС рекомендуется проводить всем женщинам, имеющим повышенный (> 1 : 150) риск анеуплоидий по результатам комбинированного теста, проводимого на 10–14-й неделе беременности. Проведение оценки эффективности методики запланировано на 2018–2019 гг. В случае успеха, расходы на проведение НИПС будут как минимум частично покрываться за счет сокращения числа ИД и высвобождения выделенных на них средств.

Швеция

Ежегодно в этой стране насчитывают 120 000 случаев беременностей. Шведское общество акушеров и гинекологов в июне 2016 г. выпустило руководство [84], в котором рекомендует проводить НИПС всем женщинам, имеющим по результатам комбинированного скрининга промежуточное значение риска анеуплоидий (от 1 : 51 до 1 : 1000), а также при ограничениях проведения ИД (инфицирование беременной ВИЧ или гепатитом). С осторожностью необходимо назначать НИПС при многоплодных беременностях. В случае более высокого риска необходимо проведение ИД, более низкого — стандартного мониторинга беременности. Общество не рекомендует проводить НИПС всем беременным по причине недостаточных доказательств эффективности теста для всех групп этой категории пациенток и высокой стоимости исследования.

Франция

Во Франции количество забеременевших женщин достигает около 800 000 человек в год. В 2017 г. Министерство здравоохранения Франции выпустило свои рекомендации [85]. До НИПС система выявления анеуплоидий была основана на стандартах FMF [29]. В случае определения высокого риска (> 1 : 250), проводили ИД с последующим кариотипированием. Все процедуры оплачивает система страхования здоровья Франции. Согласно рекомендациям 2017 г., анализ циркулирующей вкДНК рекомендован при проведении скрининга на трисомию по 21-й хромосоме для женщин, имеющих повышенный риск по результатам комбинированного скрининга, проводимого в I триместре (от 1 : 1000 до 1 : 51). Для беременных с риском 1 : 50 и выше рекомендовано проводить ИД, однако женщины могут выбрать сначала и проведение молекулярного скрининга. Особо отмечено, что НИПС не следует рассматривать как замену ИД. Рекомендуется также разработать систему контроля качества и аккредитации лабораторий, проводящих НИПС. Через 3 года запланирован пересмотр стратегии скрининга, включая вопросы о скрининге на другие анеуплоидии и микроделеции.

США

В США ежегодно регистрируют около 6,35 млн беременностей. Рынок НИПС полностью коммерциализирован и принадлежит нескольким крупным компаниям (таблица) [86].
Оплата НИПС происходит либо за счет страховых компаний, либо из собственных средств пациентов. Государство НИПС не субсидирует.

В настоящее время выпущено четыре актуальных рекомендации:
• Американского общества акушеров и гинекологов (ACOG) в мае 2016 г. [87];
• Международного общества по пренатальной диагностике (ISPD) в апреле 2015 г. [80];
• Национального общества генетических консультантов (NSGC) в октябре 2016 г. [88];
• Американской коллегии по медицинской генетике и геномике (ACMG) [89].

В документе ACMG отмечено, что развитие техник и методик анализа в области НИПС происходит так быстро, что любые клинические указания и директивы устаревают буквально за считанные годы. Как и в вышедших чуть раньше рекомендациях ACOG, в руководстве ACMG указано, что все беременные женщины должны быть соответствующим образом проинформированы о возможности проведения НИПС и его относительных преимуществах перед традиционным скринингом в выявлении анеуплоидий по 13-й, 18-й и 21-й хромосомам. Некоторые специалисты и компании интерпретировали содержимое как рекомендацию по назначению НИПС для всех беременных женщин, независимо от риска, показанного на скрининге в I триместре. Это не соответствует действительности. Фактически ACMG рекомендует информировать всех женщин о наличии НИПС, но только с указанием на соответствующую информационную и директивную поддержку [86]. К сожалению, до сих пор многие независимые врачи недостаточно осведомлены об ограничениях НИПС, некорректно интерпретируют результаты исследований и принимают ошибочные решения. Зная об этом, компании проводят собственные медико-генетические консультирования, к которым у регуляторов есть вопросы, так как врачи, их осуществляющие, могут быть ангажированы.
Отмечено возрастающее число ложноположительных случаев, связанных с определением анеуплоидий по половым хромосомам. В связи с этим указывается на обязательное информирование пациентов об этом, а также о разнообразии исходов для детей с такими анеуплоидиями. Например, кариотип X0 является распространенной причиной потери беременности, с одной стороны, а с другой, женщины с синдромом Шершевского–Тернера имеют достаточно высокое качество жизни.

Особую важность авторы рекомендаций уделяют содержимому заключения по исследованию. Для всех анализируемых типов мутаций (анеуплоидии аутосом, половых хромосом, CNV) должны быть четко прописаны параметры чувствительности, специфичности, PPV и NPV, а также доля фетальной ДНК.
Наиболее частой причиной неудачи проведения НИПС оказывается низкая доля фДНК. Показано, что низкая доля фДНК коррелирует с разными анеуплоидиями плода [62, 72], поэтому в случае неудачи рекомендуется не повторять НИПС, а сразу отправлять беременную на ИД. Комиссия ACMG не рекомендует проводить анализ микроделеций, так как хороших независимых оценок чувствительности и специфичности этого типа НИПС не проведено.

Россия

В России происходит около 1,8 млн беременностей ежегодно. Система скрининга и диагностики генетических аномалий развития плода включает в себя биохимический и УЗИ-скрининг, проводимые в I триместре, по результатам которых в случае превышения риска 1 : 100 беременная направляется на медико-генетическую консультацию и ИД. Эти процедуры финансируются за счет средств ОМС и региональных бюджетов [90]. В 2016 г. были опубликованы клинические рекомендации по проведению НИПС [91], которые во многом согласуются с описанными выше рекомендациями ACMG.
Внедрение НИПС на российском рынке в значительной мере затруднено. НИПС не имеет официальной сертификации, а практически все оборудование и реагенты, необходимые для проведения MPS, не имеют регистрационных удостоверений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В масштабах страны использование НИПС представляет собой «палку о двух концах»: если слишком поднять значение риска, выше которого следует проводить НИПС, специалисты, проводящие ИД, лишатся львиной доли своей практики, что приведет к снижению их квалификации, и, как следствие, ошибкам ИД (т. е. статистика выявляемости может даже ухудшиться). Если наоборот «распустить» риск вплоть до назначения НИПС всем беременным, статья расходов на этот вид исследований станет очень значительной даже для самых развитых стран. Таким образом, необходимо найти то оптимальное значение риска, при котором соотношение выявляемости анеуплоидий и стоимости их обнаружения окажется оптимальным для государства.