Лобно-височная деменция (ЛВД) представляет собой нейродегенеративное заболевание, для которого характерны прогрессирующие нарушения поведения и/или речи. Дебютирует ЛВД, как правило, в возрасте 45–65 лет и является второй по частоте встречаемости после болезни Альцгеймера (БА) деменцией с ранним (до 65 лет) началом [1].
В соответствии с преобладающим дефицитом выделяют три основных клинических подтипа заболевания: поведенческий вариант ЛВД (пвЛВД), а также семантический и аграмматический варианты первичной прогрессирующей афазии (свППА и авППА соответственно). Логопенический вариант ППА (лвППА) традиционно относят к атипичным формам БА, однако до 24% случаев лвППА патоморфологически могут быть отнесены к ЛВД [2]. Для пвЛВД характерно развитие постепенно нарастающих регуляторных нарушений, апатии, расторможенности, нарушений пищевого поведения, аномальной двигательной активности и эйфории. Пациенты могут совершать опасные, импульсивные поступки, теряют интерес к близким людям, возможно развитие раздражительности и нарушения сна [3]. В случае первичных прогрессирующих афазий (ППА) среди наиболее выраженных и инвалидизирующих проявлений заболевания можно назвать нарушения речи. При свППА у пациентов наблюдают потерю знаний о смысле отдельных слов и назначений предметов. Сначала эти нарушения затрагивают редко используемые понятия, но с развитием заболевания распространяются на более привычные слова и предметы. Основными симптомами авППА являются грамматические нарушения в устной, а позже и в письменной, речи и апраксия речи. Со временем у пациентов возникают трудности понимания сложных грамматических конструкций, речь становится скудной и часто бывает представлена отдельными короткими предложениями, а позже словосочетаниями. Для лвППА наиболее характерны трудности при подборе слов, а также нарушение повторения длинных предложений, так как дефицит затрагивает рабочую фонологическую память. Вышеперечисленные проявления вариантов ЛВД могут сочетаться с двигательными нарушениями в виде болезни двигательного нейрона (БДН) или синдромов паркинсонизма (в виде кортикобазального синдрома или прогрессирующего надъядерного паралича) [4].

Помимо разнообразия клинической картины при ЛВД отмечают наличие генетической и патоморфологической гетерогенности. До 40% случаев заболевания являются семейными, и на настоящий момент известно более 20 генов, мутации в которых приводят к развитию ЛВД. При этом подавляющее большинство генетических случаев связано с мутациями в трех генах: C9orf72, GRN, MAPT [5]. При гистологическом анализе при ЛВД можно наблюдать патологическое накопление тау-белка, TDP-43 или белков семейства FET, в соответствии с чем выделяют три патоморфологических варианта заболевания [6].
С учетом выраженной гетерогенности ЛВД непростой задачей являются изучение и диагностика заболевания. Существующие диагностические критерии опираются на клинические проявления и данные нейровизуализации, а именно визуальную оценку атрофии головного мозга (ГМ) по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) и/или компьютерной томографии (КТ) или гипоперфузии/ гипометаболизма по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и/или однофотонной эмиссионной КТ. При этом для каждого из вариантов выделены соответствующие характерные зоны поражения — лобные доли и передняя часть височных долей с двух сторон для пвЛВД, лобная и островковая доли с преимущественным левосторонним поражением для авППА, передние височные отделы для свППА и левая теменная доля и задние отделы области вокруг сильвиевой борозды для лвППА [7, 8].

Вместе с тем за последние годы было показано, что визуальной оценки данных МРТ может быть недостаточно для выявления характерного паттерна атрофии. По данным отдельных работ, ее диагностическая точность в выявлении пвЛВД варьирует от 59 до 70% [9, 10]. Одним из способов, позволяющих повысить объективность МР-исследования, является воксель-ориентированная морфометрия (ВОМ), при которой путем повоксельного сравнения объема ГМ двух заданных групп выявляют зоны значимой атрофии серого вещества (СВ).

Использование ВОМ в изучении ЛВД помогло показать, что патогенетический процесс не ограничен лобными и височными долями и при различных вариантах может затрагивать теменные и затылочные отделы, мозжечок, островковые доли и подкорковые структуры [11–15]. Вместе с тем, с накоплением все новых данных стало ясно, что полученные результаты значительно варьируют от исследования к исследованию. Так, мета-анализ работ, посвященных ВОМ при пвЛВД, выявил значимые области атрофии в лобных и островковых долях, а также стриатуме с двух сторон, но не показал значимого поражения височных долей (признак, который входит в диагностические критерии пвЛВД), хотя его отмечали в отдельных исследованиях [16].
Более того, в некоторых работах было показано, что клиническая картина ППА может отличаться в зависимости от родного языка пациентов, следовательно, возможна и вариация паттернов атрофии ЛВД в зависимости от изучаемой популяции [17, 18]. Вместе с тем, работ по изучению особенностей атрофии при ЛВД в российской популяции до настоящего момента не проводилось.
Целью нашего исследования было выявить паттерн атрофии, характерный для пациентов с отдельными вариантами ЛВД в русской популяции.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось на базе Научного центра неврологии. Критерии включения: соответствие действующим диагностическим критериям ЛВД; возраст старше 18 лет.
Критерии исключения: наличие противопоказаний к проведению МРТ; тяжелое состояние, требующее поддержания жизненно важных функцийаппаратным методом; наличие у пациентов структурных очаговых поражений головного мозга (опухоль, последствия нарушения мозгового кровообращения или черепно-мозговой травмы и др.). В исследование включено 16 пациентов (из них 6 мужчин и 10 женщин; средний возраст 61,2 ± 9,4 года), составивших группу ЛВД, и 10 здоровых добровольцев (из них 4 мужчины и 6 женщин; средний возраст 55,6 ± 11,3 лет). Группы были сопоставимы по полу и возрасту.

В основной группе у 12 пациентов (68,75%) наблюдался авППА, у трех (18,75%) — пвЛВД и у одного (6,25%) — лвППА. В случае с лвППА была проведена люмбальная пункция с определением уровня β-амилоида, нормальные значения которого позволили исключить БА. У одного пациента с авППА были отмечены проявления БДН (фенотип ППА-БДН). Среди пациентов с авППА средний возраст составил 60,6 ± 7,5 лет, четверо были мужского пола.

Длительность заболевания на момент проведения исследования варьировала от 12 до 84 месяцев и в среднем составила 47,6 ± 21,3 месяца. Тяжесть заболевания оценивали по шкале оценки тяжести ЛВД [19]: у 3 пациентов диагностирована очень легкая, у 4 — легкая, у 7 — умеренная стадия ЛВД; кроме них в группу входило по одному пациенту с тяжелой и очень тяжелой стадиями заболеваниями. При оценке по батарее лобной дисфункции (БЛД) общий балл варьировал от 3 до 15, средние значения составили 9,3 ± 3,9 балла. Оценка по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) была затруднительна у 8 пациентов в связи с выраженными речевыми и/или поведенческими нарушениями (апатия, неусидчивость, отказ от выполнения тестов), среди прошедших тестирование средний балл составил 22,25 ± 6,04. Кроме того, у каждого пациента оценивали литеральную и семантическую беглость речи, показатели которых оказались значительно снижены (в среднем, 3 и 7 слов за минуту соответственно).

Всем участникам исследования проводили МРТ головного мозга в режиме 3D-T1 MPR (multiplanar reconstruction) на томографе Magnetom Verio (Siemens; Германия) с величиной магнитной индукции 3 Тесла. Для постобработки и статистического анализа использовали пакет программ SPM12 (Statistical Parametric Mapping; Institute of Neurology, Великобритания) на базе Matlab R2019b (Mathworks; США).
Постобработка включала нормализацию полученных изображенийк одному стереотаксическому MNI (Montreal Neurological Institute) пространству, сегментацию полученных изображенийна СВ, белое вещество и цереброспинальную жидкость с использованием алгоритма DARTEL (Diffeomorphic Anatomical Registration using Exponentiated Lie algebra), а также дальнейшее сглаживание полученных изображенийс изотропным гауссовым ядром с полной шириной на полувысоте 8 мм, позволяющее нивелировать индивидуальные особенности анатомии.
При помощи утилиты Easy Volumes (Institute of Neurology; Великобритания) проводили расчет объема серого вещества всего ГМ, а также объема СВ лобных, височных, теменных, затылочных, островковых долей и базальных ганглиев с двух сторон.
Визуализацию результатов ВОМ, вывод данных статистического анализа и определение локализации координат осуществляли с помощью программы xjView [20].

Оценка результатов ВОМ включала групповой анализ с использованием two-sample t-тест на уровне всего мозга с повоксельным сравнением объема серого вещества между изучаемыми группами. Порог для включения отдельных вокселей в кластеры был установлен на уровне p < 0,0001. В анализ были включены кластеры в сером веществе полушарий большого мозга с минимальным объемом зоны ≥ 100 вокселей и уровнем значимости p < 0,05 с коррекцией на множественные сравнения, контролирующей групповую вероятность ошибки первого рода (FWE, family-wise error). Анализ результатов проводили на кластерном и пиковом уровнях.

Статическую обработку данных проводили с использованием программного пакета IBM SPSS Statistics 23.0 (IBM; США). Анализ различийобъема СВ головного мозга в двух группах осуществляли при помощи критерия Манна–Уитни (с поправкой Бонферрони). Для определения взаимосвязи между клиническими данными и атрофией СВ головного мозга был выполнен корреляционныйанализ с применением коэффициента Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

По данным проведенной ВОМ, у пациентов с ЛВД в сравнении с группой контроля было выявлено статистически значимое уменьшение объема СВ в левых нижней лобной, надкраевой и фузиформной извилинах (табл. 1, рисунок). Наибольшая зона атрофии была отмечена в левой нижней лобной извилине (НЛИ).
Так как в выборке пациентов с ЛВД отмечалось значительное превалирование случаев авППА, был проведен дополнительный анализ этой группы. При проведении ВОМ значимые зоны атрофии в группе авППА в сравнении с контрольной группой выявлены в небольших участках левых средней и нижней лобных извилин (см. табл. 1).
На следующем этапе проводили расчет объема СВ всего головного мозга и отдельных его областей — лобных, височных, теменных, затылочных и островковых долей, а также базальных ядер правого и левого полушария в обеих группах. Исследованные группы статистически значимо (p < 0,05) различались по всем перечисленным областям (табл. 2).
При проведении корреляционного анализа была найдена статистически значимая отрицательная корреляционная связь между объемом серого вещества левой височной доли и продолжительностью заболевания (коэффициент Спирмена –0,53; p = 0,035). Корреляций с другими клиническими и нейропсихологическими данными (общий балл по шкалам MoCA и БЛД, семантическая и литеральная беглость речи, тяжесть заболевания) найдено не было.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Проведенное исследование показало, что в группе ЛВД статистически значимое уменьшение объема СВ отмечалось в трех областях — нижней лобной, надкраевой и фузиформной извилинах левого полушария.
Наибольший кластер атрофии выявлен в НЛИ — области, где расположена зона Брока, играющая важную роль в регуляции работы моторно-фонологической сети и обеспечивающая правильное применение и понимание грамматически и синтаксически сложных конструкций.
Атрофия данной зоны является одним из характерных признаков авППА и коррелирует с общей тяжестью афазии и выраженностью аграмматизмов [21, 22]. Наибольшую атрофию левой НЛИ можно объяснить преобладанием в общей группе ЛВД пациентов с данным фенотипом.

Вовлечение в патологический процесс фузиформной извилины было ранее описано при всех вариантах ППА и пвЛВД [22, 23]. Вместе с орбитофронтальной корой, миндалевидными телами и другими височными ассоциативными зонами она образует систему восприятия, которая распознает и анализирует социально важные сигналы, получаемые от других людей (например, выражение их лиц) [24], т. е. играет роль в обеспечении социального поведения. Кроме того, показано, что атрофия фузиформных извилин при пвЛВД коррелирует с выраженностью расторможенности [25].

Надкраевая извилина участвует в работе кратковременной фонологической памяти, фонологическом анализе речи и, по-видимому, связана с зонами головного мозга, обеспечивающими моторную речевую функцию [26]. Хотя ее поражение традиционно считают одним из нейровизуализационных признаков лвППА, в отдельных работах атрофия надкраевой извилины была также описана при аграмматическом и семантическом вариантах ППА [7, 27, 28].

Так как у подавляющего большинства пациентов в группе ЛВД наблюдали фенотип авППА, можно было бы предположить, что уменьшение объема СВ всех трех областей было ассоциировано с авППА, тогда как вклад других вариантов оказался не столь значимым. Однако при проведении ВОМ группы пациентов с авППА и контрольной группы был выявлен иной паттерн атрофии — поражение НЛИ и средней лобной извилины (СЛИ). Вовлечение НЛИ оказалось менее обширным и выраженным, нежели в общей группе ЛВД, тогда как поражение СЛИ было специфичным для этой группы. Похожий паттерн атрофии описан и ранее, например, в мета-анализе 2007 г., где у пациентов с авППА нашли уменьшение объема оперкулярной части НЛИ, СЛИ, чечевицеобразного ядра и верхних отделов височных извилин [15], и в другой работе, где помимо двух вышеописанных зон было найдено поражение левой прецентральной извилины [29]. Уменьшение объема зоны атрофии НЛИ и ее выраженности может быть связано с тем, что при схожей средней продолжительности заболевания на момент проведения исследования (47,5 месяцев в группе авППА и 48 — среди других пациентов), у пациентов с пвЛВД и лвППА, в среднем, отмечали более тяжелую стадию заболевания (средние значения логит- показателя шкалы оценки тяжести ЛВД составили 2,63 в группе авППА и –0,04 среди других пациентов).
Таким образом, выявленная при анализе всей группы атрофия левых фузиформной и надкраевой извилин не может быть объяснена смещением выборки в сторону авППА и, по-видимому, является результатом поражения этих зон при всех исследуемых вариантах.

При исследовании корреляций клинических и нейропсихологических данных с объемом отдельных долей и подкорковых структур в нашей работе была выявлена только одна умеренная статически значимая отрицательная корреляционная связь между объемом левой височной доли и продолжительностью заболевания. Вовлечение именно области левой височной доли может быть объяснено поражением левой фузиформной извилины. Однако с учетом преобладания случаев авППА и выявления наиболее обширной и выраженной атрофии в НЛИ можно было ожидать наличие корреляций между объемом левой лобной извилины с тяжестью заболевания и нарушением беглости речи, что было описано в других работах. Отсутствие подобной связи может быть объяснено несколькими причинами. Во-первых, при проведении анализа учитывали объем не отдельных извилин, а всех долей полностью. Во-вторых, тяжесть заболевания оценивали по шкале оценки тяжести ЛВД (опросника, который включает в себя все разнообразие симптомов заболевания), тогда как с учетом превалирования случаев ППА правомерной была бы дополнительная оценка состояния при помощи шкал оценки тяжести афазии. Отсутствие корреляций по баллам БЛД и MoCA также может быть связано с тем, что они больше направлены на выявление нарушений регуляторных функций, характерных для пвЛВД, нежели для выявления нарушений речи.

Следует учесть, что в нашей работе было несколько ограничений: небольшой объем выборки, неравномерное распределение в группе пациентов с разными вариантами ЛВД и отсутствие пациентов с свППА. В связи с малым количеством пациентов с пвЛВД и лвППА в нашей работе не проводилось сравнения отдельных вариантов заболевания (авППА, пвЛВД, лвППА) между собой, что не позволяет сделать однозначное заключение об отличии паттерна атрофии при авППА от других вариантов ЛВД. Эти ограничения необходимо учитывать при планирования дальнейших исследований в данной области.

ВЫВОДЫ

В проведенном исследовании с использованием ВОМ выявлено, что среди пациентов с ЛВД в сравнении с контрольной группой отмечается поражение левых нижней лобной, фузиформной и надкаревой извилин. Для авППА характерен ограниченный паттерн атрофии, включающий левые СЛИ и НЛИ. Полученные результаты соответствуют представлениям о функциональной анатомии речевых функций и социального поведения. Результаты исследования частично согласуются с предыдущими исследованиями, проведенными в других странах, хотя в них, как правило, отмечалось более обширное вовлечение серого вещества головного мозга с поражением большего числа областей. Требуется дальнейшее изучение нейровизуализационных характеристик ЛВД на большей выборке пациентов для подтверждения полученных результатов.