Невралгия тройничного нерва (НТН) характеризуется возникновением кратковременных пароксизмов острой высокоинтенсивной боли в зоне кожной иннервации ветвей тройничного нерва. По разным оценкам, распространенность НТН в популяции составляет 0,03–0,3% [1]. Несмотря на высокую клиническую эффективность блокаторов натриевых каналов с течением времени до половины пациентов становятся резистентными к лекарственной терапии [2]. Альтернативой фармакотерапии у таких больных могут быть инвазивные манипуляции (например, микроваскулярная декомпрессия), а также транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) [3–5].

ТМС — метод неинвазивной стимуляции мозга, основанный на способности модулировать возбудимость таргетной (стимулируемой) зоны с помощью воздействия переменного магнитного поля высокой индукции. Ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС) состоит в последовательном нанесении с заданной частотой большого числа магнитных стимулов (как правило, более 1000), причем направленность эффекта на возбудимость стимулируемой области зависит от частоты стимуляции. В качестве потенциальных механизмов воздействия рТМС наиболее часто обсуждают индукцию феноменов, подобных долговременной потенциации или депресcии (long term potentiation, LTP; long term depression, LTD), а также влияние на синтез нейротрансмиттеров и генетический аппарат клеток [6]. В контексте обезболивающего эффекта рТМС показана способность метода модулировать опиоидную нейротрансмиссию в структурах антиноцицептивной системы, а также восстанавливать нарушение корковой возбудимости и внутрикорковых взаимодействий [7]. Согласно рекомендациям группы Европейских экспертов, применение рТМС при хронической нейропатической боли имеет наибольший уровень достоверности доказательности эффекта (А) [4]. По данным систематического обзора, включившего 11 исследований эффективности рТМС при хронической нейропатической боли орофациальной локализации, в том числе невралгии тройничного нерва, продемонстрированы эффективность и безопасность метода [8]. В то же время использование рекомендованного для лечения хронической боли протокола стимуляции (высокочастотная стимуляция первичной моторной коры полушария, контрлатерального локализации боли) у пациентов с НТН и атипичной лицевой болью не оказало статистически значимого анальгетического эффекта [9]. Причиной неоднородности результатов исследований, а также одним из основных факторов, ограничивающих более широкое использование рТМС в клинической практике, является выраженная вариабельность эффекта [10]. В контексте поиска решений проблемы высокой вариабельности эффекта перспективным направлением выглядит поиск предикторов эффективности рТМС [11]. Одним из подходов к решению данной задачи является выявление регионов, структурные или функциональные изменения в которых коррелируют с эффективностью рТМС. В наибольшей степени этот подход разработан у пациентов с депрессивными расстройствами. Например, продемонстрирована возможность разделения на основе данных фМРТ покоя пациентов на четыре биотипа с различным ответом на рТМС [12]. В других исследованиях показана возможность использования функциональной коннективности (ФК) между отдельными регионами в прогнозировании эффекта рТМС, однако результаты работ разнородны, а четкая концепция использования конкретных связей для отбора пациентов с ожидаемым высоким эффектом не сформирована [11, 13]. Показана также принципиальная возможность использования структурных данных в качестве предикторов ответа на рТМС у пациентов с депрессивными расстройствами, тиннитом, шизофренией [14, 15]. У пациентов с невралгией тройничного нерва подобные исследования ранее не проводили.

Целью исследования был поиск нейровизуализационных биомаркеров клинической эффективности навигационной рТМС у пациентов с невралгией тройничного нерва.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Методика исследования

В исследование вошли пациенты с классической НТН согласно критериям классификации ICHD-3 (The International Classification of Headache Disorders 3rd edition, 2013) в возрасте 18–80 лет. Критерии включения пациентов: исключение вторичного характера невралгии; средняя интенсивность болевого синдрома не менее 4 баллов по числовой аналоговой шкале; недостаточная эффективность или непереносимость стандартной фармакологической терапии, применяемой при НТН. Критерии исключения: наличие противопоказаний к проведению МРТ и рТМС; отказ пациента от участия; развитие тяжелых нежелательных явлений; наступление беременности. Всем пациентам поводили терапию блокаторами натриевых каналов в неизменной дозировке в течение не менее месяца перед включением в исследование. Другие препараты, воздействующие на ЦНС, пациенты не получали.

Нейровизуализационное обследование

Всем пациентам проводили нейровизуализационное обследование на магнитно-резонансном томографе Siemens Magnetom Verio (Erlangen, Siemens; Германия) с величиной магнитной индукции 3 Tл.

С целью получения анатомических данных был использован режим Т1-взвешенных изображений с изотропным вокселом с возможностью реконструкции изображений в любых проекциях (MPR) (TR 1900 мс, ТЕ 2,47 мс, толщина среза 1 мм, число срезов 176, время сканирования 4 мин 18 с). Полученные структурные данные были использованы как для анализа методом воксель-ориентированной морфометрии (ВОМ), так и для нейронавигации и ориентирования катушки при рТМС. Для анализа ВОМ предобработку структурных изображений проводили с использованием программного пакета SPM 12 по методу Dartel для воксель-ориентированной морфометрии [16]; предобработка включала следующие шаги: сегментация изображений на компоненты, соответствующие различным тканям; создание общего шаблона для группы испытуемых (пациентов с НТН) и определение нелинейных преобразований, приводящих изображения в соответствие с шаблоном, с помощью алгоритма Dartel; нормализация к шаблону MNI с модуляцией, сохраняющей количество вещества ткани, и сглаживание с гауссовским ядром (FWHM = 10 мм). Статистический анализ полученных изображений проводили с помощью пакета SPM 12. Анализировали относительные объемы серого вещества головного мозга (СВГМ), для чего изображение для каждого испытуемого нормировали на объем мозга.

С целью получения данных фМРТ покоя для проведения анализа ФК был использован режим «мультипланарное градиентное эхо» (ep2d_bold_moco: TR 2400 мс, TE 30 мс; flip angle 90°, matrix 64 × 64; FoV 192 × 192 мм², 36 срезов в аксиальной проекции). Препроцессинг полученных нейровизуализационных данных проводили с помощью ПО CONN functional connectivity toolbox, версия 17f (Alfonso Nieto-Castanon; США), и SPM12 (The Wellcome Centre for Human Neuroimaging; Великобритания); он состоял из следующих шагов: выравнивание функциональных изображений (коррекция движений головы в томографе во время проведения исследования); коррекция времени срезов; корегистрация структурных и функциональных изображений; сегментация структурных изображений, нормализация в стандартное пространство MNI (Montreal Neurological Institute); обнаружение/удаление выбросов с помощью инструмента для обнаружения артефактов (ART) и пространственное сглаживание c гауссовским ядром шириной 8 мм. При этом для каждого пациента проводили контроль общего числа сканов-выбросов (менее половины). Полученный в результате вышеописанной обработки сигнал был отфильтрован по частоте в интервале 0,008‒0,09 Гц.

Навигационная рТМС

Навигационную рТМС проводили на аппарате Magstim Rapid2 (The Magstim Company Ltd; Великобритания), калиброванном под навигационную систему NBS Eximia Nexstim (Nexstim Plc.; Финляндия). Всем пациентам проводили 10 сессий (по 5 сессий в неделю, ежедневно с перерывом на два выходных дня) высокочастотной рТМС первичной моторной коры полушария, контрлатерального локализации боли (частота стимуляции — 10 Гц, интенсивность стимуляции — 90% моторного порога покоя, длительность пачки импульсов — 4 с, интервал между пачками — 26 с, 1600 стимулов/сессия). В качестве мишени использовали «горячую точку» короткой мышцы, отводящий большой палец кисти на одноименной с локализацией боли стороне тела. Моторный порог покоя определяли однократно перед началом первой сессии стимуляции согласно алгоритму Rossini–Rothwell. В течение сессии, а также в последующие дни стимуляции с помощью системы нейронавигации проводили контроль постоянства локализации катушки в пределах заданной мишени. Клинический обезболивающий эффект рТМС оценивали с помощью числовой аналоговой шкалы. Оценивали как максимальную, так и среднюю интенсивность болевого синдрома до и непосредственно после завершения 10 сессий рТМС. Статистический анализ проводили с помощью ПО MATLAB R2017a (Mathworks, Inc.; США): использовали W-критерий Уилкоксона. Порог статистической значимости был установлен на уровне p = 0,05.

Исследование клинико-нейровизуализационных корреляций

Для анализа нейровизуализационных биомаркеров клинической эффективности ритмической транскраниальной магнитной стимуляции проводили анализ корреляций изменения средней (и максимальной — при анализе ВОМ) интенсивности боли по числовой аналоговой шкале с ФК и объемом СВГМ (до рТМС) в зонах, в которых по данным метаанализа [17] объем серого вещества у пациентов значимо меньше, чем у здоровых добровольцев (табл. 1).

У пациентов с левосторонней локализацией болевого синдрома (n = 4) проводили зеркальное обращение данных таким образом, чтобы у всех пациентов сторона боли была справа. Для анализа функциональных биомаркеров проводили оценку корреляции среднего сигнала в каждой зоне интереса со всеми вокселами мозга (seedbased analysis). Значимость эффектов в полученных статистических параметрических картах оценивали на основе теории гауссовских случайных полей. Применяли воксельный порог, соответствующий уровню значимости 0,001 (без коррекции), с последующим отбором значимых кластеров с контролем групповой вероятности ошибки первого рода (FWER) на уровне 0,05 (двусторонний тест). Коррекцию на число зон интереса не производили. Для оценки структурных биомаркеров проводили также регрессионный анализ связи объема серого вещества в зонах интереса с изменением средней и максимальной интенсивности боли. Данный анализ осуществляли с использованием инструмента MarsBaR (Matthew Brett; Великобритания) для пакета SPM, с порогом значимости 0,05 без коррекции на множественные сравнения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Информированное согласие на участие в исследовании подписали 20 пациентов. Два пациента выбыли из исследования по собственному желанию после 4-й и 7-й сессий рТМС соответственно из-за логистических трудностей, данные еще одного пациента были исключены из анализа в связи с наличием выраженных артефактов от движения. Таким образом, в итоговый анализ вошли данные 17 пациентов (медиана возраста — 56 лет [38; 65]).

При оценке эффектов навигационной ритмической транскраниальной магнитной стимуляции было выявлено статистически значимое уменьшение как максимальной (p = 0,01), так и средней (p < 0,01) интенсивности болевого синдрома по числовой аналоговой шкале боли. При этом у половины пациентов анальгетический эффект был клинически значимым: максимальная интенсивность болевого синдрома снизилась более чем на 30% от исходного уровня.

При анализе корреляций между снижением максимальной и средней интенсивности болевого синдрома по числовой аналоговой шкале и объемом СВГМ в зонах интереса, найденных в метаанализе [17], было показано, что снижение средней интенсивности болевого синдрома тем сильнее, чем выше объем в области хвостатых ядер билатерально, в постцентральной извилине, контрлатеральной локализации болевого синдрома и в мозжечке билатерально (табл. 2).

Снижение максимальной интенсивности болевого синдрома, в свою очередь, положительно коррелировало с объемом СВГМ в области хвостатого ядра контрлатерально локализации болевого синдрома и мозжечка ипсилатерально (табл. 2; рис. 1).

При анализе корреляций между клиническим эффектом рТМС и функциональной коннективностью в регионах интереса, найденных в метаанализе [17], была продемонстрирована положительная связь снижения средней интенсивности болевого синдрома по числовой аналоговой шкале с коннективностью между таламусом (контрлатерально локализации болевого синдрома) и постцентральной извилиной и покрышкой островка ипсилатерально локализации болевого синдрома (табл. 3).

Кроме того, положительная корреляционная связь со снижением средней интенсивности болевого синдрома была показана для ФК между поясной корой полушария, ипсилатерального локализации боли, и передними отделами поясной коры того же полушария, а также для ФК между паратерминальной извилиной полушария, контрлатерального боли, и противоположным полушарием и ножкой мозжечка. Отрицательная корреляция со снижением средней интенсивности боли показана для ФК между скорлупой, контрлатеральной локализации боли, и затылочными долями обоих полушарий (рис. 2).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В ходе исследования у пациентов с НТН после курса высокочастотной навигационной ритмической ТМС продемонстрировано значимое уменьшение максимальной и средней интенсивности боли. Кроме того, показано, что эффект стимуляции коррелирует с рядом анатомических и функциональных изменений структур центральной нервной системы, регистрируемых до начала стимуляции. В частности, выявлены разнонаправленные корреляционные связи между эффектом рТМС и функциональной коннективностью зон, осуществляющих первичный процессинг болевого сигнала (например, таламуса, постцентральной извилины), а также участвующих в аффективной оценке боли и формировании поведенческих реакций (например, островок, поясная кора). При исследовании структурных биомаркеров было продемонстрировано, что эффект рТМС тем сильнее, чем выше объем СВГМ в области хвостатых ядер, постцентральной извилины и мозжечка.

Перед более подробным обсуждением конкретных зон, их роли и функциональной значимости в развитии обсуждаемой нозологии и эффектов стимуляции необходимо отметить такую методологическую особенность нашего исследования, как использование зеркального обращения нейровизуализационных данных: данные пациентов с левосторонней локализацией болевого синдрома были обращены, таким образом, при групповом анализе у всех пациентов левое полушарие оказывалось контрлатеральным болевому синдрому. Целью обращения было получение более однородных данных в первую очередь в областях, ассоциированных с передачей и первичной обработкой болевого сигнала (таламус, первичные соматосенсорные области, островок контрлатерального полушария и др.). В то же время подобное обращение привело к повышению гетерогенности сигнала от структур, для которых показана структурная и функциональная право-левая асимметрия. Например, в исследованиях на больших выборках с использованием метода ВОМ показана асимметрия в области лобного, височного, затылочного полюсов, извилин Гешля, гиппокампа, речевых зон и др. [18]. Схожая ситуация продемонстрирована и при исследовании функциональной коннективности, причем зонами с наибольшей асимметрией тоже являлись ассоциативные зоны лобных, височных и затылочных долей, речевые зоны [19]. В исследовании [20] при сопоставлении объема СВГМ у пациентов с НТН и здоровых добровольцев при использовании необращенных данных были выявлены те же зоны, что и при использовании обращенных, но сила эффекта была меньше. Таким образом, опираясь на полученные ранее результаты, мы применили обращение данных. Однако стоит отметить, что это могло стать одной из причин отсутствия выявления ожидаемых корреляций эффекта рТМС в зонах дорсолатеральной префронтальной коры, верхней и средней височной извилин, для которых продемонстрированы структурные и функциональные изменения у пациентов с НТН по сравнению со здоровыми добровольцами.

Среди зон, функциональная коннективность между которыми, по результатам нашего исследования, связана с эффектом рТМС, обращает на себя внимание таламус в полушарии, контрлатеральном локализации болевого синдрома. Ядра таламуса являются центральным реле для ноцицептивной импульсации, поступающей от чувствительных ядер тройничного нерва по пути в первичную соматосенсорную кору, таким образом таламус представляет собой ключевой регион, участвующий в процессинге болевой чувствительности. Деструкция определенного комплекса ядер таламуса с использованием гамма-ножа у пациентов с фармакорезистентной НТН эффективно уменьшает выраженность боли, не приводя к формированию сенсорного дефицита [21]. Важно учитывать также возможную роль таламуса непосредственно в генерации рТМС-вызванного анальгетического эффекта. В экспериментах на крысах, например, продемонстрировано, что инвазивная электрическая стимуляция моторной коры подавляет активность нейронов отдельных ядер таламуса [22]. Таким образом, выявленные корреляции ФК таламуса с эффектом рТМС могут быть ассоциированы с разнообразной ролью ядер таламуса в процессинге болевой чувствительности, формировании хронического болевого синдрома и ответа на стимуляцию моторной коры.

В нашем исследовании была также выявлена корреляция между эффектом рТМС и функциональной коннективностью передних отделов поясной коры. Принято считать, что передняя поясная кора играет важную роль в формировании и поддержании нейропатической боли, в частности, участвует в модуляции и обработке болевого аффекта [23]. Более того, ингибирование передней поясной коры с помощью методов оптогенетики у крыс с моделью нейропатии тройничного нерва уменьшает выраженность поведения, ассоциированного с болью, а также ингибирует патологическую активность сенсорных нейронов таламуса [24]. Однако на моделях деафферентационной боли продемонстрировано, что обезболивающий эффект прямой электрической стимуляции моторной коры ассоциирован с активацией передней поясной коры [25]. Несмотря на противоречивые данные о связи активности передней поясной коры и болевого синдрома очевидно, что модуляция этой области может быть ассоциирована с изменением интенсивности болевого синдрома, преимущественно за счет воздействия на аффективную обработку болевых сигналов.

В ходе исследования продемонстрирована связь между объемом СВГМ и функциональной коннективностью структур полосатого тела, таких как скорлупа и хвостатое ядро, с эффектом рТМС. Полученные данные находят подтверждение и в экспериментальных работах: например, в исследовании на макаках с применением ПЭТ после проведения рТМС первичной моторной коры отмечалось увеличение концентрации внеклеточного дофамина в вентральных отделах полосатого тела и уменьшение — в области скорлупы [26]. В свою очередь, влияние на дофаминергическую нейротрансмиссию рассматривается как один из механизмов обезболивающего эффекта рТМС [7].

Наконец, интересной находкой исследования является выявление связи объема СВГМ структур мозжечка и эффекта рТМС. В одной из экспериментальных работ на животных моделях с применением ПЭТ показано уменьшение коннективности между мозжечком и отдельными префронтальными регионами у животных с нейропатической болью [27]. Получены подтверждения роли мозжечка в процессинге болевой чувствительности и формировании хронической боли, в частности, в структуры мозжечка поступает первичная ноцицептивная афферентация [28], в моделях острой и хронической боли зарегистрирована активация структур мозжечка [29], а электрическая стимуляция мозжечка может модулировать процессинг болевого сигнала [30]. Показано уменьшение объема СВГМ в структурах мозжечка у пациентов с НТН [17, 20].

Важно отметить, что выявленные в ходе нашего исследования зоны совпадают с зонами, изменения которых ассоциированы не только с НТН, но и с другими видами хронической боли [31], и это может свидетельствовать о том, что биомаркеры эффекта рТМС связаны с восприятием, интеграцией и процессингом болевого стимула, а также с механизмами, обеспечивающими хронизацию болевого синдрома, без четкой связи с конкретным заболеванием, что подтверждает эффективность рТМС при различных хронических болевых синдромах [32].

Одной из наиболее актуальных задач, стоящих перед исследователями, является оптимизация отбора конкретных методов терапии, которые улучшат состояние пациента в более короткие сроки, с меньшим числом побочных эффектов и меньшими финансовыми затратами. Методы отбора пациентов на основе нейровизуализационных данных интенсивно разрабатывают в психиатрии: изучают биомаркеры ответа на фармакологическую терапию, психотерапию, рТМС [12; 33]. Перспективным представляется развитие этого подхода и для других нозологий. Полученные нами результаты служат предпосылкой к разработке нейровизуализационных предикторов эффективности рТМС у пациентов с хроническими болевыми синдромами и подтверждают принципиальную осуществимость этого подхода в контексте методов неинвазивной стимуляции мозга.

Ограничения

К ограничениям проведенного исследования следует отнести отсутствие устранения эффекта множественных сравнений, связанного с числом исследованных зон. Ввиду этого найденные корреляции указывают зоны мозга с наибольшей вероятностью нахождения эффектов и требуют верификации в дальнейших исследованиях. Кроме того, возможность обобщения полученных результатов огранена небольшим размером выборки. Наконец, в исследовании отсутствовала контрольная группа, что не позволяет с полной уверенностью утверждать, что выявленные биомаркеры специфичны именно для активной, а не для плацебо-рТМС. Однако в предыдущих контролируемых исследованиях были получены убедительные доказательства преимущества эффекта активной рТМС над плацебо у пациентов с НТН [8], доля же респондеров в нашем исследовании соответствовала ранее полученным литературным данным [4].

ВЫВОДЫ

В ходе проведенного исследования впервые выявлены наиболее вероятные структурные и функциональные биомаркеры обезболивающего эффекта навигационной транскраниальной магнитной стимуляции у пациентов с НТН. Получены данные в пользу существования положительных и отрицательных корреляций эффекта рТМС с функциональной коннективностью таламуса, постцентральной извилины, коры островка, передней поясной коры и других регионов, а также с объемом СВГМ в области хвостатых ядер, постцентральной извилины и мозжечка. Результаты могут стать предпосылкой для разработки индивидуальных предикторов эффекта и персонализации методов неинвазивной стимуляции мозга у пациентов с хроническими болевыми синдромами.