Одной из основных причин слепоты и слабовидения среди людей в возрасте 50 лет и старше является возрастная макулярная дегенерация (ВМД) [1–3]. В связи с увеличением продолжительности жизни населения и совершенствованием методов диагностики отмечается ежегодный рост количества пациентов с данной патологией [4, 5]. Так, согласно прогнозам Всемирной организации здравоохранения, число людей с ВМД в период с 2020 по 2030 г. увеличится в 1,2 раза (с 195,6 до 243,3 млн человек) [6].

Существуют различные классификации ВМД: в отечественной практике принято различать сухую (неэкссудативную, в поздней стадии — атрофическую) и влажную (экссудативную или неоваскулярную) формы ВМД [7, 8]. Согласно Age-Related Eye Disease Study (AREDS), выделяют раннюю, промежуточную, позднюю стадии возрастной макулярной дегенерации [9]. По данным литературы, в 10–20% случаев неэкссудативная форма заболевания переходит в экссудативную, в остальных случаях имеет медленно прогрессирующее течение и приводит к географической атрофии [10–12]. На сегодняшний день специфического лечения сухой формы ВМД не существует, основное внимание уделяется мерам профилактики [13]. Влажная форма ВМД приводит к быстрой и необратимой потере центрального зрения. Добиться улучшения зрения и снизить вероятность слепоты при влажной форме ВМД позволило внедрение в лечебную практику интравитреальных инъекций ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) [14]. Однако успех лечения зависит от многих факторов, один из которых — своевременная диагностика заболевания [3]. Наиболее широкое использование, как в клинических исследованиях, так и в реальной практике для диагностики и наблюдения за пациентами с ВМД получила оптическая когерентная томография (ОКТ) [15–16]. Она высокоинформативна, бесконтактна, позволяет в режиме реального времени оценить архитектонику структур глаза, в частности, сетчатки [17]. В связи с увеличением количества пациентов с данной патологией растет потребность проведения ОКТ-исследований, что требует увеличения пропускной способности медицинских учреждений и повышения качества метода.

Одной из проблем является анализ и интерпретация больших объемов данных [18, 19]. Для ее решения может быть актуальным использование искусственного интеллекта. Искусственный интеллект становится перспективным направлением в диагностике офтальмологических заболеваний [20]. Так, машинное обучение применяют для обнаружения особенностей строения ткани сетчатки для оценки изменений в ее структуре [21], для обнаружения сосудистых сплетений [22] и различных поражений сетчатки, таких как интраретинальные кисты или субретинальная жидкость [23]. В последние годы методы глубокого обучения приобрели популярность в области компьютерного зрения и теперь входят в область анализа изображений сетчатки. Особое признание снискали методы детектирования заболеваний сетчатки на основе выделенных биомаркеров, что позволяет наиболее приближенно имитировать визуальный анализ эксперта и облегчает верификацию классификатора [24–30]. Вместе с тем последние исследования в области интеграции рекомендательных систем в офтальмологии демонстрируют впечатляющие результаты в снижении затрат времени на диагностику и влияния человеческого фактора на процесс работы врачей [31, 32]. Работа данных систем основывалась на интеллектуальных алгоритмах, подобных представленным ранее, что подтверждает актуальность поиска и разработки новых алгоритмов, способных с высокой чувствительностью и специфичностью определять признаки ВМД разных стадий на ОКТ-снимках.

Цель исследования — разработать алгоритм сегментации для анализа данных ОКТ макулы пациентов с ВМД, позволяющий на основе формы выделенных патологий корректно предсказывать стадию развития ВМД.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Для решения поставленной задачи было использовано контролируемое обучение, в рамках которого интеллектуальный алгоритм сопоставляет входные и размеченные экспертом данные, увеличивая свою обобщающую способность для незнакомых примеров. На этапе формирования трех выборок: обучающей, валидационной и тестовой было принято решение использовать в исследовании базу данных, полученную в ходе стандартного офтальмологического обследования и ОКТ макулярной области на приборах Avanti XR (Optovue; США) и REVO NX (Optopol; Польша) в Центре лазерного восстановления зрения «Optimed» (г. Уфа, Россия). Непосредственное формирование набора данных дало возможность регулировать параметры соотношения классов стадий заболевания, половое и возрастное распределение пациентов и сопутствующих заболеваний, а также число выделяемых биомаркеров, что позволило провести анализ результатов работы алгоритма при заранее известных особенностях набора ОКТ-снимков. Входными данными были ОКТ-изображения макулярной области 125 пациентов (197 глаз), из них — 89 женщин и 36 мужчин, средний возраст составил 74,88 года (40–97 лет).

Критерии включения в исследование: пациенты с ранней 32%, промежуточной 26% и поздней 42% стадиями ВМД, с достаточной прозрачностью оптических сред. Критерии исключения: наличие диабетической ретинопатии; наличие окклюзионных поражений сосудов сетчатки; пахихориоидальные состояния; наличие патологии витреомакулярного интерфейса; миопическая хориоидальная неоваскуляризация. Полученный набор ОКТ-снимков был разделен на обучающую, валидационную и тестовую выборки, составляющие 80, 10 и 10% соответственно.

Инструментом для разработки алгоритма классификации и форматирования снимков выступал язык программирования Python с использованием библиотеки TensorFlow и Pytorch. Поиск предикторов стадий ВМД был произведен при помощи сверточной нейронной сети, сегментирующей патологии глаза. Принцип работы данной нейронной сети основан на многослойной последовательной свертке изображения с фильтрами, весовые коэффициенты которых подбирают во время обучения алгоритма. Данные фильтры выделяют различные формы и текстуры на изображении подобно принципу работы зрительной коры головного мозга, имеющей небольшие участки клеток, которые чувствительны к конкретным областям поля зрения. В качестве архитектуры сверточной нейронной сети выбрана UNet, изначально созданная для сегментации биомедицинских изображений. Данная архитектура не только реализует постепенное увеличение множества признаков, называемых тензором, характеризующих входное изображение, посредством четырех слоев свертки с фильтрами и сжатия в энкодере, но и сохраняет информацию об их локализации на изображении путем «склеивания» с параллельными слоями свертки и применению операций, обратных сжатию в декодере. В качестве функции активации использовали ReLu, позволяющую качественно обучить модель на относительно небольшом количестве входных данных.  Для лучших показателей обработки изображения и очищения их от шума была выбрана библиотека OpenCV.

Для решения проблемы переобучения были рассмотрены несколько подходов. Одним из популярных методов в данном контексте является передача обучения, в рамках которого применяемая сеть предварительно обучается на крупном наборе данных [33–35]. Однако стоит учитывать, что выделяемые биомаркеры на ОКТ-снимке в большинстве случаев будут иметь малую корреляцию с сущностями, которые выделяют сети, обученные на распространенных базах данных изображений по типу ImageNet, что потенциально может снизить эффективность метода [36, 37]. Другим подходом снижения вероятности переобучения сети является использование методов концентрации внимания. Для этого структура нейронной сети была дополнена блоком внимания после каждого слоя свертки. Данный блок включал в себя операцию поиска ключевых точек итога процесса работы слоя и увеличение вблизи них значений элементов обрабатываемого сетью тензора в одном случае и метода поиска адаптивного порогового значения элементов тензора во втором.

Процесс классификации на основе сегментированных данных производили путем расчета площади самых крупных выделенных патологий одной природы. Пороговые значения были определены, исходя из выделенных клинических проявлений ВМД по размеру сопутствующих патологий [9].

Оценку корректности классификации стадии ВМД на основе автоматического распознавания снимков ОКТ проводили на основе анализа девятипольной матрицы сопряженности, представляющей из себя матрицу соответствия между фактическими и предсказанными стадиями ВМД — ранней, промежуточной и поздней. Из этой матрицы рассчитывали три четырехпольные матрицы сопряженности, сформированные по принципу предсказания только одной из стадий ВМД. В результате для каждой матрицы рассчитывали показатели специфичности и чувствительности для каждой из стадий ВМД. Здесь под чувствительностью следует понимать долю корректно предсказанных случаев конкретной стадии ВМД, а под специфичностью — долю корректно предсказанных случаев, не относящихся к данной стадии ВМД. На основании определенных значений рассчитаны взвешенная чувствительность (Se_w) и специфичность (Sp_w) всего алгоритма классификации: 

формула

где Se₁, Sр₁ — чувствительность и специфичность распознавания ранней стадии ВМД, Se₂, Sр₂ — чувствительность и специфичность распознавания поздней стадии ВМД, Se₃, Sр₃ — чувствительность и специфичность распознавания промежуточной стадии ВМД, n₁ — число случаев ранней стадии ВМД, n₂ — число случаев поздней стадии ВМД, n₃ — число случаев промежуточной стадии ВМД, причем n = n₁ + n₂ + n₃.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для разработки рекомендательной системы определения стадий ВМД был выбран подход имитации визуального анализа эксперта, в ходе которого происходят выделение положения и формы патологий заболевания на ОКТ-снимке и сравнение с предыдущим опытом диагностирования. На этапе выделения патологий ключевой проблемой для данного подхода является передача опыта эксперта их различения интеллектуальному алгоритму. Поскольку применение методов глубокого обучения показывает свою эффективность и устойчивость к разнообразию представления входной информации только при достаточном объеме обучающей выборки, пропорциональном сложности алгоритма [38], необходим соответствующий набор размеченных ОКТ-снимков, генерация которого представляется крайне ресурсоемкой задачей. Для нивелирования данного ограничения в структуру сегментирующей нейронной сети UNet было решено включить блок дополнительной обработки набора признаков с выхода слоев свертки, призванный сохранить информацию о контурах патологий, что может быть сведено к задаче концентрации внимания нейронной сети. Представленный подход позволяет снизить сложность применяемого нейросетевого алгоритма, уменьшив число обучаемых параметров при сохранении точности на тренировочной выборке. Оценка эффективности применения такого подхода концентрации внимания была осуществлена путем сравнения точности определения границ патологий сегментированных областей патологий на тестовых данных и анализа карт активации класса патологических участков сетчатки кодера UNet, визуализирующих ключевые области снимков, на основе которых осуществляли сегментацию данного предиктора.

Результаты сегментации при обучении нейронной сети на сформированном авторами наборе данных без включения блока концентрации внимания в структуру UNet составили 58,7% верно сегментированных областей патологий. Карты активации класса, представленные на рис. 1А, демонстрируют малую концентрацию внимания на признаках ВМД, что объясняет низкую точность выделения границ патологий.

При выборе алгоритма блока концентрации внимания было учтено, что слои сетчатки на ОКТ-снимке имеют четко выраженные перепады оттенков серого, что ярко выделяет деформацию пигментного эпителия и отека нейроэпителия. Выделение приведенных перепадов, учитывая их различия в размерах на разных стадиях заболевания, можно осуществить путем нахождения масштабно-инвариантных ключевых точек при помощи алгоритма Scale-Invariant Feature Transform (SIFT) [39], которые обозначают края и углы на изображении, и краев деформаций при помощи метода поиска адаптивного порогового значения (ПАПЗ), уже зарекомендовавшего себя в задачах выделения патологий [40].

Применение подхода SIFT с фиксированным нижним порогом масштаба ключевых точек, равным минимальным размерам друзы при ранней стадии ВМД [9], позволило повысить точность сегментации патологий до 76,7%, однако блок концентрации внимания выделяет ключевые области, не относящиеся к патологиям (рис. 1Б), что снижает концентрацию нейронной сети.

При использовании блока концентрации внимания, основанного на методе ПАПЗ, была достигнута точность 98,1% верно сегментированных областей патологий. Данный метод позволил сконцентрировать основное внимание нейронной сети на друзах (рис. 1В). При изменении частоты встречаемых патологий с равновероятной на частоту по данным статистики [10, 11] точность выделения отека нейроэпителия снизилась на 15%, ввиду чего был сделан вывод, что распределение всех патологий на обучающей выборке для повышения эффективности должно быть равномерным.  

Результаты сегментации предикторов ВМД промежуточной стадии с применением последней версии блока концентрации внимания наглядно продемонстрированы на рис. 2. На ОКТ-снимке макулярной области (рис. 2А) визуализируются твердые и мягкие друзы мембраны Бруха, вызывающие деформацию пигментного эпителия (выделено стрелками). Слои, соответствующие структурным элементам фоторецепторов, приподняты над друзами. Внутренние слои нейроэпителия контурируются четко, без деформации. Фовеолярное углубление правильной конфигурации. На рис. 2Б данные области сегментированы алгоритмом, где деформация пигментного эпителия четко выделена желтым цветом, как и приподнятые над друзами слои оранжевого цвета. 

Предикторы поздней стадии ВМД представлены на рис. 3А. Толщина сетчатки увеличена за счет кистозного отека нейроэпителия (зеленая стрелка), локальной элевации пигментного эпителия, предположительно вызванной наличием скрытой неоваскулярной мембраны (красная стрелка), под нейроэпителием определяется скопление гипорефлективного содержимого (желтая стрелка). Фовеа имеет вогнутый профиль. На рис. 3Б отек нейроэпителия выделен темно-красным, элевация пигментного эпителия — оранжевым, скопление жидкости под нейроэпителием — голубым цветом. 

На основании полученных результатов была проведена автоматическая классификация стадий ВМД и рассчитаны показатели специфичности и чувствительности для каждой стадии (см. таблица). На основании полученных значений рассчитаны взвешенные чувствительности и специфичность классификатора стадий Se_w = 0,838 и Sp_w = 0,849.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Представленные в работе результаты были получены для ОКТ-снимков от томографов нескольких производителей, что существенно повлияло на точность работы алгоритма сегментации ввиду различий в визуализации данных. Ввиду специфики работы методов блока концентрации внимания, в ходе которой различная маркировка ОКТ-снимков выделяется наряду с предикторами, необходима реализация дополнительного обучения рекомендательной системы на новых примерах или удаление указанной информации, что может потребовать предварительной обработки изображений.

Также стоит отметить, что полученные формы сегментированных областей будут отличаться в зависимости от наличия и стадии заболевания. Эта информация содержит в себе предикторы, необходимые для работы рекомендательной системы выявления и определения стадии ВМД. Однако в ряде случаев границы соотношений формы областей патологий и верного с точки зрения эксперта диагноза могут быть весьма размыты в силу индивидуальных особенностей течения болезни у пациента и при различном выборе снимков радиального сканирования глаза. В связи с этим применение полносвязного слоя, что наиболее часто актуально в задачах компьютерного зрения с использованием нейронных сетей, в качестве классификатора стадий ВМД также потребует обширной обучающей выборки для выделения этих нечетких границ. Учитывая статистику о неравномерной частотности обнаружения стадий ВМД [10, 11], сложность решения данной задачи усугубляется еще больше. Аналогичные выводы будут справедливы и для пороговых значений определения стадий ВМД по площади патологий, ввиду чего их жесткое задание может повлечь за собой дополнительные ошибки. Следовательно, наиболее целесообразно будет применение методов нечетной логики, эффективно отображающих эвристический опыт врачаэксперта, для анализа признаков, полученных от алгоритма сегментации.

Полученные обобщенные показатели специфичности и чувствительности алгоритма классификации свидетельствуют о приемлемом качестве распознавания стадий ВМД (> 83%). Значения показателей во многом определены классификацией ОКТ-снимков от нескольких томографов с различными особенностями визуализации, что обусловлено стремлением повышения обобщающей способности алгоритма для приборов от разных производителей. Следует также отметить, что средний результат чувствительности получен для промежуточной стадии ВМД (всего 58%). Это можно объяснить тем, что данная стадия ВМД наиболее сложна для распознавания ввиду близости форм патологий. Для увеличения чувствительности при определении данной стадии ВМД в дальнейших исследованиях также планируется применение методов нечеткой логики для анализа патологий сетчатки.

ВЫВОДЫ

Разработан алгоритм машинного обучения для сегментации патологий ВМД по ОКТ-изображениям с концентрацией внимания, результаты которого могут быть применены непосредственно для акцентирования внимания врача на наиболее важных для диагностики областей снимков или как часть рекомендательной системы выявления и определения стадии ВМД, разработка которой планируется в дальнейших исследованиях. Данный алгоритм показал свои перспективы в решении организационных проблем, связанных с диагностикой ВМД и уменьшением нагрузки на офтальмологов, а также эффективность распознавания ВМД на ОКТ-снимках, продемонстрировав 98,1% верно сегментированных областей патологий.