Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое нейродегенеративное и нейровоспалительное заболевание, при котором развиваются моторные и немоторные нарушения. Оно поражает преимущественно дофаминергические нейроны черной субстанции с накоплением в клетках белка α-синуклеина и телец Леви. Вероятность развития БП возрастает у лиц старше 65 лет, распространенность составляет около 140 случаев на 100 тыс. населения. Заболеваемость БП в 1,5 выше у мужчин, что может быть связано с подверженностью токсическим веществам, черепно-мозговым травмам, генетическим дефектам, связанным с Х-хромосомой, но наибольшее внимание исследователи уделяют нейропротективной роли эстрогенов. Учитывая медленный темп изучения механизмов развития данной болезни, отсутствие описания ключевых аспектов патобиохимии с углубленным химизмом тех или иных процессов, понимания химической сути поведения конкретных веществ, имеющих диагностическую ценность, это заболевание можно считать актуальной медико-социальной проблемой преимущественно для лиц старших возрастных групп [1–11]. Цель работы — представить читателю свой взгляд на отдельные патохимические аспекты  развития  болезни Паркинсона и лабораторную ценность некоторых биомаркеров.

Взаимосвязь биосинтеза дофамина и меланина

Синтез нейромеланина осуществляется непосредственно из катехоламинов. L-ДОФА (L-диоксифенилаланин) как предшественник дофамина подвергается в нативных условиях гидроксилированию и декарбоксилированию. Альтернативный путь обмена медиатора и его предшественника заключается в эндосомном накоплении медиатора, который посредством специфичного транспортера (VMAT2) переходит в митохондрии, где биотрансформируется дальше моноаминоксидазой (МАО). Излишне накопленный дофамин и ДОФА окисляются железосодержащими ферментами до хинонов и семихинонов и запасаются в форме нейромеланина [12, 13]. Точная структура и функции нейромеланина до сих пор неясны. Попробуем смоделировать структуру возможного образования полимера нейромеланина в циклическом молекулярном исполнении и предложить данную структуру на обсуждение читателю. Ниже представлена структура диоксииндола (рис. 1). Данный конденсированный гетероцикл обладает довольно интересными свойствами, которые позволяют пролить свет на его биохимическое поведение в телах нейронов ЦНС и роль как возможного мономера нейромеланина.

В частности, гидроксильная боковая группа, являясь преимущественно орто-ориентантом, дает возможность соединяться за счет боковой сшивки, на наш взгляд, бензольных ядер бензпиррольной бициклической системы индола через орто-присоединение в линейную структуру нейромеланина. Однако иную картину взаимодействия следует ожидать, исходя из свойств пиррольной части молекулы индола. Именно за счет пиррольных колец возможно образование продукта межмолекулярной циклизации, аналогичной незамещенным порфинам с образованием тетрадиоксииндола. За счет +М-эффекта восьми ОН-групп в циклической структуре сильнее стабилизируется делокализованная π-сопряженная система и усиливаются ее хелатирующие свойства к центру (как у гема), но при этом надо учитывать и усиление кислотных свойств по фенольному типу у латеральных ОН-групп бензольного ядра молекулы (рис. 2).

Учитывая то обстоятельство, что ионы железа Fe³⁺ накапливаются внутриклеточно в составе ферритиновых мицелл, проходя через апоферритин, возможно богатый остатками аминокислоты триптофана, ионы железа Fe²⁺ окисляются и остаются в мицеллярном ядре в форме сложного комплексона следующего биохимического состава: [(FeO*OH)₈(FeO*OPO₃H₂)]. Можно видеть аналогичное стехиометрическое соотношение ОН-групп (выделено жирным), способных  принимать участие в удержании ионов железа в степени окисления +3. При этом помимо перициклического «адсорбирования» циклическим вариантом нейромеланина восьми трехвалентных ионов железа центральная хелатирующая часть, по всей видимости, обладает способностью необратимо восстанавливать ионы Fe³⁺ до Fe²⁺. Это представляет определенную опасность для жизни клетки и лежит в основе нейронной гибели. Дело в том, что ионы железа в такой структуре, несмотря на то что она аналогична порфириновой, не способны выполнять ту же функцию, что в геме транспортных веществ с неизменной степенью окисления +2 либо в составе цитохромов, где железо представляет собой фактически окислительно-восстановительную пару: Fe³⁺/Fe²⁺. Таким образом и создается внутриклеточное накопление ионов железа в степени окисления +2, как мощного восстановителя, что провоцирует окислительный стресс и со временем смерть клетки.

Биохимические свойства и функции дофамина

Медиатор нейроэндокринной и паракринной регуляции периферических органов дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер. Рецепторы дофамина относятся к рецепторам трансмембранного метаботропного типа, работающим с G-белками. С появлением техники генного клонирования было выявлено пять подтипов рецепторов дофамина: D₁, D₂, D₃, D₄, D₅. Дофаминергические рецепторы относятся к «медленным» G-протеин-связанным (от англ. guanine) рецепторам, использующим вторичные внутриклеточные медиаторы (в данном случае циклический 3-5-аденозинмонофосфат, или цАМФ) — в отличие от «быстрых» рецепторов (например, ГАМК-рецепторов), которые напрямую связываются с лиганд-пропускающими каналами. Рецепторы подразделяются на две основные группы: 1) D₁-подобные (D₁, D₅) активируют аденилатциклазу, их активация вызывает релаксацию мышц и расширение сосудов; 2) D₂-подобные (D₂, D₃, D₄) — пресинаптические в симпатических нервах — ингибируют аденилатциклазу, их активация вызывает усиление эффектов катехоламинов. В центральной нервной системе (ЦНС)  важна  их роль в регуляции движения, а также реализации когнитивных функций. Рецепторы подгрупп D_1A и D_2А регулируют функции сердечно-сосудистой системы. При болезни Паркинсона можно наблюдать разрушение черной субстанции или патологию D₁-подобных рецепторов; идет снижение выработки дофамина и уменьшение влияния на рецепторы [8, 9].

Лабораторные признаки БП

В сыворотке крови и ротовой жидкости

Пресинаптический белок α-синуклеин участвует в процессах везикулярного транспорта синаптических пузырьков и последующем высвобождении нейротрансмиттеров. Существуют три изоформы α-синуклеина, образующиеся в результате альтернативного сплайсинга: 140 аминокислот (основная форма), 126 аминокислот и 112 аминокислот. Основная форма α-синуклеина состоит из гидрофобной центральной области (неамилоидного компонента), аминотерминальной области, которая содержит повторяющиеся последовательности аминокислот, а также из отрицательно заряженной кислой С-концевой области, содержащей несколько сайтов фосфорилирования и домен, отвечающий за шаперонную активность α-синуклеина. N-концевая область схожа с липид-связывающим доменом аполипопротеинов, что свидетельствует о способности α-синуклеина взаимодействовать с липидами мембран. Есть предположение, что этот белок в клетке существует в двух формах: нативной и мембран-связывающей. В нативной форме α-синуклеин — несвернутый белок, обладающий неупорядоченной спиральной структурой. В патохимии заболевания имеет значение именно увеличение нейротоксических агрегатов данного небольшого по размеру  белка [3].

Белок 7 болезни Паркинсона (белок DJ-1) участвует в клеточных функциях, включая регуляцию транскрипции и ответ на оксидативный стресс, оба процесса прямо связаны с нейродегенерацией. Мутации в гене, кодирующем этот белок, являются редкой причиной аутосомно-рецессивной формы БП, при этом нарушается способность DJ-1 к димеризации, его стабильность и фолдинг. Функции белка DJ-1 включают действие в качестве антиоксиданта, коактиватора транскрипции и молекулярного шаперона. В различных компартментах клетки данный белок обладает разными каталитическими и некаталитическими функциями:  в ядре клетки белок DJ-1 действует как коактиватор различных сигнальных путей, предотвращая гибель клеток; в митохондриях он входит в состав синтасом, где он взаимодействует с β-субъединицей АТФ-синтазы. Уменьшение уровня нормального белка приводит к снижению его нейропротективной функции при окислительном стрессе [6, 14].

Мочевая кислота: риск развития БП обратно пропорционален уровню мочевой кислоты в плазме крови. Благодаря своим двойным связям как ненасыщенная и электронно-дефицитная гетероциклическая структура мочевая кислота способна к антиоксидантной активности [7, 8, 10–12]. Такое ее свойство может лежать в основе общей антиокислительной емкости плазмы крови и ликвора, защищая наш организм от реактивных форм кислорода и азота (синглетного кислорода, гидроксильных радикалов, перекиси водорода и пероксонитрита).

В плазме крови

Появление аутоантител в плазме крови при БП обусловлено хроническим повреждением и дегенерацией нейронов. Продуктами деградации нейронов являются нейропептиды, нуклеофактор-200, S100 и др. Это инициирует запуск аутоиммунного компонента патогенеза заболевания, результатом которого является синтез специфичных АТ (молекула межклеточной адгезии 4, миотилин, фибронектин, фактор элонгации-1 альфа-1).

В ликворе

При высоком уровне интерлейкина-6 (IL6) риск БП увеличивается в 3,5 раза, что служит биомаркером нейровоспалительного процесса. Интерлейкин-6 относится к семейству IL6-цитокинов, другими представителями которого являются IL11, IL27, IL31 и пр. Биологическая активность IL6 связана с его способностью активировать гены-мишени, участвующие в процессах дифференцировки, выживаемости, апоптоза и пролиферации клеток. IL6 участвует в передаче внутриклеточного сигнала, что приводит к активации регулируют синтез IL6. Провоспалительным эффектом IL6 является стимуляция острофазного воспалительного ответа, связанного с увеличением экспрессии гена IL6 в печени и проявляющегося в повышении концентрации белков острой фазы воспаления (в первую очередь С-реактивного белка и гаптоглобина). На одном из его патохимических механизмов, на наш взгляд, может быть основан его провоспалительный эффект при высоком содержании в спинномозговой жидкости на клетки глии, а также снижение биосинтеза нейротрофических пептидов (относящихся к группе NTFs-биомолекул пептидной природы, реализующих как и IL6 сигнальные пути через gp130 в мембранном аппарате нейронов), которые в норме способствуют выживанию нейронов головного мозга при окислительном стрессе. При воспалении эта группа цитокинов выполняет, по-видимому, роль антивоспалительных внутриклеточных факторов по аналогии с антивоспалительными миокинами мышечной ткани, относящимися биохимически к той же группе родственных биомолекул [15].

Мочевая кислота

Интересен, на наш взгляд, биохимический потенциал мочевой кислоты при нейродегенеративных расстройствах. Как известно, данная органическая кислота имеет две таутомерные формы — лактимную и лактамную и в организме вне всякого сомнения может существовать в обеих формах, выполняя при этом определенную роль в патохимии некоторых заболеваний, включая БП (рис. 3). Так, известным фактом в патогенезе БП является утрата в организме пациента приводит со временем к прогрессированию клинических симптомов. Значит определенную положительную роль на развитие заболевания и улучшения состояния больных должно оказывать влияние веществ, усиливающих эффекты биогенных аминов. Установлено, что улучшение состояния больных коррелирует с увеличением уровня данного метаболита в ликворе пациентов. Возникает логический вопрос: каков возможный механизм действия самой кислоты? По всей видимости, их, как минимум, два. Из фармакологической биохимии  известно, что три- и диметилксантины являются ингибиторами некоторых фосфодиэстераз. Сами ферменты этого класса подразделяются на два типа по локализации в клетке: мембранносвязанные и цитозольные. Не исключено, что лактимная форма данной кислоты, имея определенный дипольный момент и поляризованную ОН-группу (к тому же не одну), обладает выраженными кислотными свойствами и не способна проникнуть через мембрану клетки. Однако, по аналогии с «подвижной» ОН-группой и ароматическим характером хроманового ядра токоферолов, способна задерживаться в мембранном аппарате некоторых клеток, включая нейроны. При этом, с одной стороны, выполняет функцию местного антиоксиданта, а с другой — ингибитора фосфодиэстеразы как производное ксантина, тем самым пролонгируя эффекты катехоламинов (а биогенные амины имеют именно мембраноопосредованный механизм действия). При этом ингибируется именно мембранносвязанная форма преимущественно фосфодиэстеразы I типа — ее мишень цАМФ, активируемая в норме катионами Ca²⁺, комплексом 4Ca²⁺-кальмодулин + цГМФ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, систематизированы и охарактеризованы биохимически следующие лабораторные признаки болезни Паркинсона: 1) накопление α-синуклеина; 2) мутации в гене, кодирующем белок DJ-1; 3) изменение ряда антител в плазме крови; 4) наличие потенциальных биомаркеров: IL6, мочевой кислоты. В патохимии болезни Паркинсона имеет значение ряд процессов: снижение содержания дофамина и количества нейронов в черной субстанции; накопление нейромеланина в нейронах определенной  химической структуры; снижение активности тирозингидроксилазы; конечным патохимическим звеном БП является деградация белка α-синуклеина в нейронах ЦНС и периферической ВНС; определенное значение, по всей видимости,  может  иметь снижение лактимной формы мочевой кислоты в мембранном аппарате тел нейронов. Описанные нами детали патохимии образования нейромеланина и биохимия поведения мочевой кислоты в нативных условиях, возможно, могут быть биомаркерами или биосенсорами окислительного стресса, которому подвергаются тела нейронов при данном заболевании, и могут иметь определенную диагностическую ценность уже на доклиническом (до манифестации) этапе развития болезни. Мы считаем, что необходимо продолжать подобные исследования в сфере более глубокого понимания биохимизма различных процессов в клетках и поведения субстанций, имеющих патогенетическую и диагностическую значимость с целью ранней диагностики и своевременного выявления новых случаев заболеваний среди населения не только в группах риска, но и в других возрастных группах.