Согласно статистическим данным, рак желудка (РЖ) среди злокачественных новообразований входит в пятерку мировых лидеров, занимая 5-е место по заболеваемости, и 3-е — по смертности [1]. Смертность от РЖ в мире составляет свыше 700 тыс. в год, так как в большинстве случаев заболевание диагностируют на поздних стадиях, уже с наличием отдаленных метастазов [2, 3]. В Российской Федерации (РФ) заболеваемость РЖ несколько ниже, находится на 7-м месте в структуре онкологической заболеваемости за 2019 г. и составляет 5,7%, однако по показателю смертности РЖ несколько опережает мировой показатель, занимая 2-е место (9,8%) в структуре смертности населения России от злокачественных новообразований. В РФ обращает на себя внимание высокий показатель запущенности: согласно статистическим данным, в 2019 г. РЖ занял 3-е место по среднероссийскому показателю несвоевременной диагностики (IV ст.), при этом 45,8% больных с впервые выявленным заболеванием умерло в течение первого года с момента установления диагноза [2, 4]. Примерно у такого же процента больных дальнейшее прогрессирование опухоли наблюдается после лечения. В результате, у 85% больных сразу или в течение трех лет болезнь переходит в метастатическую форму, что определяет неблагоприятный прогноз заболевания [5].

Наиболее часто РЖ метастазирует в печень: с частотой 30–50% случаев, включая как синхронные, так и метахронные метастазы. На момент постановки диагноза 35% пациентов с признаками отдаленных метастазов, и 4–14% имеют метастатическое поражение печени, в то время как метахронные метастазы после лечебной гастрэктомии обнаруживают у 25–30% пациентов, 80% из этих метастазов появляются в течение первых двух лет после операции. У пациентов с метахронным РЖ с метастазами в печень медиана выживаемости составляет 11 месяцев и пятилетняя выживаемость — менее 20%. Иссечение первичных опухолей и метастазов печени может увеличить пятилетнюю выживаемость до 23,8% [6].

При наличии мультифокальных метастазов печени прогноз для пациентов весьма неблагоприятен: медиана выживаемости составляет около 10–15 месяцев, а трехлетняя выживаемость — менее 10% [1, 7, 8], и паллиативным вариантом лечения в таких случаях является системная химиотерапия.

Внедрение таких локальных методов воздействия на метастатические очаги, как трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ), открыло новые возможности лечения метастазов в печень. Применение данного метода лечения позволяет решить сразу несколько задач: достигнуть оптимальной концентрации и длительности воздействия противоопухолевого ЛС непосредственно в опухолевом узле, вызвать индукцию ишемического некроза ткани опухоли вследствие нарушения васкуляризации, уменьшить системную токсичность цитостатиков в связи с их низкой концентрацией в системном кровотоке [5, 9–11]. Немногие существующие исследования показали благоприятные результаты TAХЭ у пациентов с метастатическим поражением печени РЖ. В одном из ретроспективных исследований средняя выживаемость (СВ) пациентов после первой ТАХЭ только митомицином составила 6 месяцев и 25,5 месяцев соответственно, СВ пациентов после первой ТАХЭ митомицином и гемцитабином — 8,1 и 11,4 месяцев соответственно, СВ после ТАХЭ митомицином в сочетании с гемцитабином и цисплатином — 15,3 и 30,5 месяцев соответственно [2, 12–14].

Около 10–15% случаев РЖ ассоциировано с активацией HER2 (от англ. human epidermal growth factor receptor 2 — рецептора эпидермального фактора роста типа 2). Именно гиперэкспрессия HER2 коррелирует с агрессивным течением заболевания и является фактором неблагоприятного прогноза: по данным разных исследований, амплификация гена HER2 (HER2⁺-статус) у больных РЖ коррелирует с низкими показателями общей выживаемости. В связи с этим существует необходимость внедрения в клиническую практику более эффективных противоопухолевых ЛС. В последнее время наиболее перспективным нововведением в терапии злокачественных новообразований стала терапия ингибиторами контрольных точек (ИКТ) иммунитета, которая показала высокую эффективность в лечении многих типов опухолей, в том числе РЖ [15].

В данном клиническом наблюдении сделана оценка эффективности мультидисциплинарного подхода: применения ТАХЭ в комбинации с фторурацилом и иммунотерапией, а также препаратами группы платины в лечении пациента с нерезектабельным метастатическим поражением печени HER2⁺-РЖ.

Описание клинического случая

Пациент К., 1967 г. рождения, обратился в клинику РостГМУ в июле 2019 г., с жалобами на немотивированную потерю веса, тяжесть в правом подреберье. Считает себя больным с июля 2018 г., когда при обследовании по месту жительства был выявлен РЖ, после чего 16.07.2018 в Ставропольском краевом клиническом онкологическом диспансере была выполнена гастрэктомия с реконструктивно-пластическим компонентом.

При КТ ОБП 01.07.2019 выявлено два метастатических очага в правой доле печени. Заключение гистологического анализа при трепан-биопсии метастатических очагов в печени от 20.07.2019 — железистая карцинома. Был поставлен диагноз: С78.7 вторичное метастатическое поражение печени; рак желудка, рT3N1M0, st. IIIВ, состояние после гастрэктомии 16.07.2018, кл. гр. 2.

24.07.2019 выполнена установка центрального венозного порта. Далее проведено семь курсов ХТ по схеме «FOLFIRI + рамуцирумаб»: иринотекан 180 мг/м² + кальция фолинат  400 мг + фторурацил 400 мг/м² болюсно + фторурацил 2400 мг/м² внутривенно 48 ч инфузия + рамуцирумаб 8 мг/кг в 1-й и 15-й дни каждые 28 дней.

При контрольном обследовании (от 22.10.2019) выявлено: онкомаркеры РЭА — 21,50 нг/мл (референсные значения: 0–5,0), CА 19-9 — 44,56 Ед/мл (референсные значения 0–37,0). Свое состояние во время проведения курсов системной химиотерапии оценивал как средней степени тяжести, наблюдалась рвота, диарея, головокружение, быстрая утомляемость.

Результаты МРТ ОБП от 07.12.2019: в правой доле печени в S7–S8 выявлен очаг до 45 × 48 мм, в S7 по латеральной поверхности — очаг 31 × 37 мм, в заднемедиальной поверхности S8 — очаг 8 × 10 мм, нечетко определяемый очаг в капсуле нижней поверхности S6 7 мм, данных в пользу рецидива или канцероматоза брюшины нет (рис. 1А, Б). Свое состояние пациент расценивал как удовлетворительное. С учетом объема поражения печени, распространенности и отрицательной динамики 19.12.2019 выполнена ТАХЭ с оксалиплатином 100 мг, фторурацилом 1000 мг.

Была назначена послеоперационная сопроводительная фармакотерапия:

• для анальгезии: диклофенак 75 мг 2 раза в день в/м в течение 5 дней;
• дротаверина гидрохлорид 40 мг 2 раза в день в/м в течение 5 дней;
• октреотид 300 мкг 2 раза в день подкожно в течение 7 дней;
• в целях профилактики тромбоэмболических осложнений: эноксапарин натрия 0,4 мг подкожно 1 раз в день в течение 7 дней;
• инфузионная терапия: глюкоза 5% 500 мл + инсулин 6 Ед 1 раз в день в/в в течение 3 дней, NaCl 0,9% 500 мл + 40 мг омепразола 2 раза в день в/в 3 дня;
• дополнительно, в соответствии с консультацией сосудистого хирурга: тиоктовая кислота 600 мг + NaCl 0,9% — 100 мл в/в 1 раз в день в течение 5 дней, депротеинизированный гемодериват крови телят 10 мл + NaCl 0,9% — 100 мл в/в 1 раз в день в течение 5 дней, мельдоний 10 мл + NaCl 0,9% — 100 мл в/в 1 раз в день в течение 5 дней, сулодексид 2 мл в/м 1 раз в день в течение 5 дней.

На момент выписки свое состояние пациент оценивал как удовлетворительное, несмотря на объем метастатических очагов; было отмечено незначительное повышение температуры в течение первых 2 дней после проведения ТАХЭ.

Протокол ИГХ исследования (от 19.01.2020): в трепанбиоптате печени метастаз аденокарциномы с обширными очагами некроза, с очаговой лимфоидной инфильтрацией.

С учетом клинических данных более вероятно метастаз аденокарциномы желудка в ткань печени. Заключение: метастаз в ткань печени аденокарциномы желудка с HER2⁺-статусом.

Далее пациент проходил курсы ХТ по месту жительства, и при контрольном обследовании выявлена положительная динамика: МРТ ОБП от 18.02.2020: печень увеличена, билобарный размер — 188 × 16 мм, паренхима неравномерно диффузно  изменена по сигналу, МРТ-картина метастатического поражения, в правой доле очаг до 34 × 54 мм (ранее 45 × 48 мм), в S7–S8: в S7 по латеральной поверхности очаг 28 × 29 мм (ранее 31 × 37 мм), в заднемедиальной поверхности S8 очаг до 5 × 10 мм (ранее 8 × 10 мм), очаг в капсуле нижней поверхности S6 не определяется (ранее 7 мм) (рис. 2А, Б).

В плановом порядке 19.02.2020 была проведена консультация химиотерапевта. Заключение: как в поддерживающем режиме возможно проведение курсов ХТ: паклитаксел 175 мг/м² в 1-й день + трастузумаб 6 мг/кг нагрузочная доза 8 мг/кг) в 1-й день; цикл 21 день. Пациенту проведено 3 курса соответствующей ХТ.

Результаты МРТ ОБП от 30.04.2020: МРТ-картина увеличения единичных (2) метастазов в правой доле печени, появления тенденции к слиянию образований (отрицательная динамика), печень имеет ровные контуры; вертикальный размер правой доли 18,2 см, левой доли 5,1 см, кисты S7, S6 печени размером до 9 × 12 мм. В S8, S7 выявлены опухолевые узлы размером 39 × 60 и 27 × 44 мм (ранее 35 × 54 и 28 × 29 мм), сливающиеся в конгломерат.

С учетом объема поражения печени, распространенности и отрицательной динамики процесса, предъявления жалоб на тяжесть в правом подреберье на фоне удовлетворительного состояния было принято решение о целесообразности продолжения использования ТАХЭ печени в комплексе лечения.

Пациенту была назначена предоперационная кардио- и гепатотропная подготовка в течение 5 суток: тиоктовая кислота 600 мг + NaCl 0,9% 100 мл в/в 1 раз в день в течение 5 дней, мельдоний 5 мл + глюкоза 250 мл в/в 1 раз в день, адеметионин 400 мг + глюкоза 250 мл в/в 1 раз в день.

05.05.2020 была выполнена ТАХЭ: липиодол 10 мл + фторурацил 1000 мг + оксалиплатин 100 мл. Артериальная эмболизация выполнена сферами HydroPearl 800 нм. Назначена послеоперационная сопроводительная фармакотерапия.

С мая по июль 2020 г. пациент получил 2 курса иммунотерапии по месту жительства: ниволумаб 210 мг в виде внутривенной инфузии 1 раз в 2 недели. Результаты МРТ ОБП от 15.07.2020: в S8, S7 опухолевые узлы, размером 49 × 57 мм и 41 × 61 мм (ранее — 39 × 60 мм и 27 × 44 мм), сливающиеся в единый конгломерат (рис. 3А, Б), что свидетельствует о прогрессировании.

С учетом объема поражения печени, распространенности и отрицательной динамики процесса 07.08.2020 была выполнена ТАХЭ печени с липиодолом 10 мл + цисплатином 100 мг. Была назначена послеоперационная сопроводительная фармакотерапия.

Далее проведена ХТ (паклитаксел 175 мг/м² в 1-й день + трастузумаб 6 мг/кг нагрузочная доза 8 мг/кг) в 1-й день; цикл 21 день) + иммунотерапия (ниволумаб 210 мг в виде в/в инфузии 1 раз в 2 недели по месту жительства), во время проведения курсов ХТ и ИТ пациентом были отмечены следующие побочные явления:  зуд в области коленей, покраснения кожи, со стороны желудочнокишечного тракта — периодически возникающая диарея и тошнота.

Результаты МРТ ОБП 13.11.2020: в S7 печени очаг размерами 54 × 78 × 52 мм, что свидетельствовало о прогрессировании процесса.

16.11.2020 была выполнена паренхиматозная химиоэмболизация артерий, кровоснобжающих очаги: липиодол 10 мл + фторурацил 1000 мг, а также артериальная химиоэмболизация сферами HydroPearl 800 нм (2 мл — 1 шприц) + 100 мг цисплатина. Назначена послеоперационная сопроводительная фармакотерапия.

В последующем пациенту проводили ИТ: ниволумаб 210 мг в виде в/в инфузии 1 раз в 2 недели. При контрольном исследовании выявлена стабилизация метастатического очага 18.12.2020. Результаты МРТ ОБП от 18.12.2020: в S8, S7 опухолевые узлы, размером 49 × 57 и 41 × 52 мм, сливающиеся в единый конгломерат.

12.01.2021 была выполнена ТАХЭ микросферами EmboSphere 500–700 нм + фторурацил 1000 мг + цисплатин 100 мг). Была назначена послеоперационная сопроводительная фармакотерапия.

Результаты МРТ ОБП от 04.03.2021: в S7 печени солидные образования размерами 98 × 61 × 70 мм (ранее 49 × 57 мм) и 28 × 32 × 17 мм (ранее не визуализировалось); в структуре образования кистозный компонент размерами 16 × 11 × 14 см, по передней диафрагмальной поверхности печени выявлено солидное образование 22 × 13 мм (ранее не визуализировалось). Результаты рентгенографии ОГК от 14.03.2021: легкие без патологических изменений.

16.03.2021 выполнена ТАХЭ микросферами HydroPearl 500–700 нм химиопрепаратами фторурацил 1000 мг + цисплатин 100 мг. Назначена послеоперационная сопроводительная фармакотерапия.

08.07.2021 пациент вновь был госпитализирован для повторного проведения ТАХЭ. Было проведено 4 курса ИТ. Результаты МРТ ОБП от 05.07.2021: в S7 печени солидные образования размерами 89 × 54 × 72 мм (98 × 61 × 70 мм) и 24 × 29 × 14 мм (ранее 28 × 32 × 17 мм), в структуре образования кистозный компонент размерами 11 × 9 × 12 см, по передней диафрагмальной поверхности печени солидное образование 17 ×  11 мм (ранее 22 × 13 мм).

С учетом объема поражения печени, распространенности и динамики процесса 09.07.2021 выполнена ТАХЭ: липиодол 20 мл + фторурацил 1000 мг + оксалиплатин 100 мг. Артериальная эмболизация выполнена суспензией гемостатической губки. Была назначена послеоперационная сопроводительная фармакотерапия.

На сегодняшний день, пациент находится в удовлетворительном состоянии, ведет активный образ жизни и проходит курсы системной ХТ по схеме FOLFIRI, несмотря на незначительное уменьшение метастатических очагов в печени.

Обсуждение клинического случая

В ходе оперативного вмешательства по поводу метастатического поражения печени HER2⁺аденокарциномой желудка посредством TAXЭ с использованием микросфер, с одной стороны, была обеспечена блокада артериального притока в опухоль, а с другой стороны — постепенное высвобождение химиопрепарата в области метастаза и селективное цитостатическое воздействие химиотерапевтического ЛС с минимизацией развития системных побочных явлений.

В свою очередь, ингибиторы ИКТ являются важным достижением последних лет в противоопухолевой терапии. Терапия некоторых злокачественных новообразований ингибиторами ИКТ показывает обнадеживающие результаты и значительно улучшает прогноз пациентов. Ингибирование ИКТ в качестве терапии РЖ поздних стадий целесообразно, поскольку зачастую РЖ резистентен к химиотерапии. В числе применяемых ингибиторов ИКТ значится пембролизумаб, который одобрен FDA в 2017 г. по результатам исследования KEYNOTE-059 в качестве 3-й линии терапии метастатического РЖ/КЭР с экспрессией PD-L1 [8]. Также с участием пациентов, больных РЖ, проводится большое количество клинических исследований других схем терапии, включающих ингибиторы ИКТ. Среди наиболее перспективных выделяют их комбинации с таргетными препаратами и химиотерапией [15].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Новые комбинированные методы лечения, сочетающие TAXЭ с молекулярно-таргетной терапией (в описанном нами случае — применение трастузумаба) и ингибиторами ИКТ, основаны на индивидуальных характеристиках опухоли, в частности HER2⁺-статусе. Учитывая, что РЖ по своим биологическим свойствам обладает выраженной внутриопухолевой активностью, а также гетерогенностью между первичной опухолью и метастазами, внутриопухолевая гетерогенность по экспрессии HER2⁺ может свидетельствовать о более низких показателях эффективности лечения. Исследования по определению биомаркеров или генных сигнатур, которые могут быть переведены в клинически значимые прогностические показатели «ответа» на ТАХЭ, безусловно, являются важными направлениями для дальнейшего изучения.

Мультидисциплинарный подход использования методики ТАХЭ в комбинации с иммуно- и химиотерапией у пациента при нерезектабельном метастатическом поражении печени HER2⁺-аденокарциномой желудка позволил контролировать течение заболевания на протяжении 42 месяцев, что превышает медиану выживаемости пациентов подобного профиля практически в 4 раза и служит «твердой» точкой в оценке эффективности проведенной комбинированной терапии у данного пациента.