Рассеянный склероз (РС) — хроническое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы с аутоиммунно-воспалительными и нейродегенеративным механизмами развития [1]. Основными препаратами первой линии, изменяющими течение РС (ПИТРС), являются интерфероныбета (ИНФ-β) и глатирамера ацетат (ГА) [1–3]. В настоящее время, несмотря на длительное и эффективное применение в клинической практике высокодозных ИНФ-β и ГА, точные механизмы их действия до конца не известны [4, 5]. Наиболее изучено влияние ИНФ-β и ГА на уровень провоспалительных (интерлейкин (IL) IL1β, IL6, IL17, IL23, фактор некроза опухоли — (ФНО-α), интерферон-γ (ИНФ-γ)) и противовоспалительных (IL4, IL10) цитокинов [6–8]. Только отдельные работы посвящены сравнительной оценке профилей цитокинов у пациентов без лечения и на фоне применения ИНФ-β или ГА [9–13]. В зарубежной литературе имеется ряд исследований по оценке влияния этих препаратов на уровень IL31 и IL33 [10, 11, 12, 14–17], в России подобных работ не проводилось. Кроме того, недостаточно изучен вклад герпес-вирусной инфекции, являющейся одним из этиологических факторов заболевания и триггером обострений у части больных РС, в формирование цитокинового профиля при терапии ИНФ-β или ГА [18, 19]. 

Ранее нами были установлены различия уровней цитокинов при обострении и ремиссии заболевания, а также их взаимосвязь с клиническими проявлениями реактивации персистирующей герпес-вирусной инфекции (ПГВИ) [20], без оценки влияния проводимой терапии, применяемых препаратов и наличия системных нежелательных явлений (НЯ) лечения. Настоящая работа является продолжением научных изысканий по данной проблеме.

Цель исследования — оценить концентрацию цитокинов в сыворотке крови у больных РС, находящихся на терапии высокодозными ИНФ-β или ГА, и без нее, определить связи между уровнем цитокинов, герпесвирусной инфекцией и НЯ лечения.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование было включено 36 больных (12 мужчин и 24 женщины). Критерии включения в исследование: наличие достоверного диагноза РС по критериям McDonald и соавт. (2010). Набор пациентов проводили в период с ноября 2013 г. по июнь 2017 г. Медиана возраста пациентов на момент исследования составила 38,50 (28,00; 48,50) года, возраст дебюта — 27,00 (21,50; 38,00) лет, длительность заболевания — 9,50 (3,50; 12,50) года. У всех пациентов было ремиттирующее течение РС (РРС), 29 (80,6%) человек находились в стадии ремиссии, у 7 (19,4%) имело место обострение заболевания. В соответствии с классификацией F. Lublin (2013), пациенты с РРС были поделены на пациентов с активным и неактивным РС (17 (47,2%) и 19 (52,8%) человек соответственно). Кроме того, среди пациентов с активным РС дополнительно учитывали пациентов с высоко активным РС (6 человек (35,3%), имеющие два и более обострений в год). Клиническую оценку неврологического статуса проводили с использованием двойной оценочной системы J. F. Kurtzke: шкалы неврологического дефицита (FS) и расширенной шкалы инвалидизации (EDSS).

30 (83,3%) пациентам проводили терапию ПИТРС (16 — высокодозные ИНФ-β и 14 — ГА) и 6 (16,7%) человек были без нее. У 18 (50,0%) пациентов имела место реактивация ПГВИ, а у 10 (27,8%) реактивация ПГВИ сопровождалась развитием вирус-ассоциированного обострения (ВАО) РС в анамнезе или при осмотре. Переносимость проводимой терапии ПИТРС оценивали у 28 пациентов, ответивших на анкету/опросник по выявлению НЯ лечения. Анализировали общие (системные) НЯ, которые отмечены у 9 (32,1%) человек.

Для решения поставленных задач мы провели сравнительный анализ клинических характеристик групп пациентов с РС без терапии ПИТРС и отдельно при применении ИНФ-β или ГА (табл. 1).

Сравниваемые группы не различались по полу, возрасту дебюта заболевания, наличию серологических маркеров перенесенной инфекции ВЭБ. Возраст пациентов на момент осмотра был значимо выше в группе пациентов, принимающих любой ПИТРС, чем без них (p < 0,05). Подобная тенденция отмечена и для групп с ИНФ-β или ГА (p > 0,05). 

Как в общей группе пациентов, принимающих ПИТРС, так и на фоне приема ИНФ-β или ГА, длительность заболевания и общее число обострений были достоверно больше, чем без лечения. Сумма неврологического дефицита и сроки достижения инвалидизации (шкала EDSS = 3) также были выше на фоне терапии ПИТРС, но без значимых различий. Несколько чаще в этих группах встречались признаки реактивации ПГВИ и ВАО, серологические маркеры перенесенной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ).

У пациентов без терапии ПИТРС, по сравнению с лицами, принимающими их, наблюдалось более активное течение РС, чаще встречались обострение и высоко активный вариант болезни, появление новых очагов на МРТ. Были значимо больше среднегодовая частота обострений, выше скорость прогрессирования болезни и нарастания неврологического дефицита (СННД) (p < 0,05 и p < 0,01). Группы пациентов, принимавших ИНФ-β или ГА, не различались по большинству показателей. Однако выраженность системных НЯ была больше на фоне применения ИНФ-β, чем ГА.

В качестве контроля обследовано 18 практически здоровых доноров. Контрольная группа была сопоставима по полу — 7 (38,9%) мужчин и 11 (61,1%) женщин; возрасту — 39,10 (29,00; 49,60) лет с группой пациентов с РС. Критерии исключения: хронические неврологические заболевания; соматическая патология в стадии обострения. Всем проводили стандартный неврологический осмотр и тщательный сбор анамнеза с целью исключения заболеваний, способных повлиять на результаты обследования.

Всем больным РС и участникам группы контроля было проведено исследование сыворотки крови для определения уровня типоспецифических IgM и IgG к вирусу простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов, IgM и IgG к вирусу варицелла-зостер (ВВЗ), IgM и IgG к капсидному антигену VCA вируса Эпштейн–Барр (ВЭБ), IgG к ранним антигенам EA и ядерному антигену NA ВЭБ, IgM и IgG к ЦМВ твердофазным иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов реактивов («ВекторБест»; г. Новосибирск, Россия) в клинико-диагностической лаборатории ООО «Сеть» (г. Ярославль) в соответствии с инструкцией производителя.

Концентрацию 15 цитокинов в сыворотке крови (IL1β, IL4, IL6, IL10, IL17А, IL17F, IL21, IL22, IL23, IL25, IL31, IL33, ИНФ-γ, ФНО-α, sCD40L) определяли с помощью мультиплексной технологии хMАР на анализаторе BioPlexTM 200 System (Bio-Rad; США), с использованием соответствующих реагентов (Bio-Rad; США) в лаборатории НИИ трансляционной медицины ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ России.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета программ Stаtistica 10.0 (StatSoft; США), включая общепринятые методы параметрического и непараметрического анализа. Для параметров, распределение которых отличалось от нормального, при сравнении двух групп использовали критерий Манна– Уитни, а при сравнении трех и более групп — критерий Краскела–Уоллиса (для независимых групп). Результаты представлены в виде медианы (Ме) с интерквартильным размахом [25-й; 75-й перцентили], среднего значения (М) и стандартного отклонения (σ). Для сравнения выборок по качественному признаку и при оценке долей встречаемости признака использовали точный критерий Фишера. Корреляционный анализ проводили по методу Спирмена. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Концентрация цитокинов у больных РС и доноров

В табл. 2 представлены результаты исследования цитокинов в группах больных РС без терапии ПИТРС, на ее фоне, отдельно при применении высокодозных ИНФ-β или ГА и доноров.

Во всех группах больных РС, по сравнению с контролем, имело место значимое увеличение концентрации IL10 (p < 0,01) и IL33 (р < 0,001). Достоверно более высокий уровень IL31, в сравнении с донорами, выявлен только в группе пациентов без терапии ПИТРС (p < 0,05). Отмечена тенденция к увеличению при РС концентрации IL4 (р > 0,05).

Напротив, концентрация IL1β, IL17F, IL22, IL25 и ФНО-α у доноров была достоверно выше, чем у больных. Значения IL6, IL17А, IL21, IL23, ИНФ-γ и sCD40L практически не различались между группами.

Концентрация цитокинов у пациентов без терапии ПИТРС и на ее фоне

Обнаружено достоверное увеличение концентрации IL10 у наивных пациентов, в сравнении с больными, проходящими терапию ПИТРС. У пациентов без лечения выявлено значимое повышение IL31 в сравнении с общей группой пациентов, принимающих ПИТРС и ГА. При применении ИНФ-β данные различия имели уровень тенденции (р = 0,06). Уровни концентрации других цитокинов не различались между сравниваемыми группами (р > 0,05).

Не выявлено также различий в значениях исследуемых цитокинов в группах пациентов, принимавших ИНФ-β или ГА.

Повышение концентрации IL31 (более 15,08 пг/мл; M + 3σ в группе доноров) имело место у 5 (13,8%) человек, чаще в группе пациентов, не принимающих ПИТРС. Высокие значения IL33 (более 3,40 пг/мл; M + 3σ в группе доноров) отмечены у 20 (52,8%) пациентов, практически одинаково часто во всех сравниваемых группах. Гиперпродукция IL31 только у одного из пяти пациентов носила изолированный характер, а в остальных (80,0%) случаях наблюдалось совместное повышение IL31 и IL33. Концентрация IL17А, IL17F и IL21 редко превышала нормальные референсные значения (соответственно, в 2,8%, 5,6% и 5,6% случаев) и всегда сочеталась с увеличением уровня IL33. Уровень других цитокинов ни в одном случае не превышал верхнюю границу нормы.

Герпес-вирусная инфекция, терапия ПИТРС и концентрация цитокинов

У 16 (53,3%) из 30 пациентов, принимающих ПИТРС, ИНФ-β или ГА, имела место реактивация ПГВИ. В 9 (30,8%) случаях она ассоциировалась с обострением РС (ВАО+) в анамнезе или при осмотре. Значения IL10 были достоверно выше при реактивации ПГВИ, чем без нее (табл. 3). У этих пациентов отмечена также тенденция к повышению уровня IL1β, IL23 и IL33 (p > 0,05). Различий в концентрации других цитокинов между сравниваемыми группами не выявлено. Значения концентрации всех цитокинов у пациентов с наличием или отсутствием ВАО не различались между собой.

При применении любого из препаратов ПИТРС выявлены достоверные связи между высокими значениями IL31 и ВАО+ (r = 0,51; p < 0,01) и IL33 и ПГВИ (r = 0,40; p < 0,05).

На фоне терапии ИНФ-β при реактивации ПГВИ концентрация IL1β была достоверно выше, чем без нее (n = 10, 0,07 ± 0,06 пг/мл и n = 6, 0,02 ± 0,04 пг/мл, p < 0,05, соответственно). В данной группе у пациентов с ВАО+ уровни IL17А и IL33 были выше, чем без него (соответственно, IL17А — 0,92 ± 0,42 пг/мл, n = 5; 0,49 ± 0,52 пг/мл, n = 11; IL33 — 10,70 ± 5,79 пг/мл, n = 5; и 5,63 ± 7,83 пг/мл, n = 11; p < 0,05  в обоих случаях). Выявлена также значимая связь между ВАО+ и высокими значениями IL31 и IL33 (r = 0,56 при p < 0,05 и r = 0,52 при p < 0,05 соответственно).

У пациентов, находящихся на терапии ГА, концентрация исследуемых цитокинов не различалась между группами пациентов с клиническими проявлениями реактивации ПГВИ или ВАО и без них. Кроме того, при ГА, в отличие от ИНФ-β, не выявлено связи высоких значений IL31, IL33 с ПГВИ или ВАО. 

У пациентов без лечения ПИТРС анализ уровня цитокинов в зависимости от наличия или отсутствия реактивации ПГВИ или ВАО не проводили ввиду малого количества пациентов в каждой из групп.

Терапия ПИТРС, нежелательные явления, герпес-вирусная инфекция и концентрация цитокинов

Системные НЯ были зарегистрированы у 9 (32,1%) из 28 пациентов, находящихся на терапии ПИТРС. На фоне терапии ИНФ-β у 5 человек (35,7%; n = 14) имел место гриппоподобный синдром (ГПС), а у 4 пациентов (28,6%; n = 14), принимающих ГА, системная вазомоторная реакция. На фоне приема ИНФ-β, а также ГА при наличии или отсутствии системных НЯ не установлено различий в концентрациях исследуемых цитокинов и частоте повышения уровня отдельных из них. Выраженность системных НЯ также не коррелировала со значениями цитокинов.

Отмечено преобладание системных НЯ в группах пациентов с реактивацией ПГВИ и ВАО+. Так, на фоне лечения ИНФ-β или ГА, НЯ встречались у 7 (46,7%) из 15 пациентов с ПГВИ и у 2 (15,4%) из 13 без него (р = 0,08). При ВАО их частота составила 44,4% (у 4 из 9 человек) и 26,3% (у 5 из 19 человек) (р > 0,05).

На фоне лечения ИНФ-β частота НЯ в группе с ПГВИ и без нее составила соответственно 44,4% (4 из 9 человек) и 20,0% (1 из 5 человек) (у 5 (35,7%; n = 14), а для ВАО — 40,0% (2 из 5 человек) и 33,0% (3 из 9 человек) (р > 0,05). При применении ГА частота НЯ для групп с реактивацией ПГВИ и без нее составила 50,0% (3 из 6 человек) и 12,5% (1 из 8 человек) (р = 0,17), при ВАО — 50,0% (2 из 4 человек) и 20,0% (2 из 10 человек).

На фоне лечения любым из препаратов ПИТРС выраженность системных НЯ также преобладала при реактивации ПГВИ, чем без нее. Так, в сравниваемых группах на фоне лечения ИНФ-β или ГА она составила 8,00 (1,00; 12,00) и 5,00 (2,00; 6,00) баллов, на фоне ИНФ-β — 8,00 (6,00; 15,00) и 6,00 (5,00; 6,00) баллов, а при применении ГА — 6,00 (0,00; 11,00) и 2,00 (0,50; 7,00) балла (р > 0,05 во всех группах). При ВАО подобная тенденция была отмечена только для ГА — 5,50 (0,00; 11,00) и 2,00 (1,00; 85,00) балла (р > 0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Цитокины у наивных больных РС, на фоне терапии ПИТРС и доноров

В литературе имеются лишь отдельные исследования, в которых проводили сравнение концентрации цитокинов у больных РС, не получающих ПИТРС, и у здоровых людей. Как правило, у наивных пациентов с РС регистрируются высокие значения ключевых провоспалительных цитокинов IL1β, IL17А, IL17F, IL23, ФНО-α и ИНФ-γ [8, 12, 21–23]. Однако, по данным других авторов, уровень ФНО-α в сыворотке крови у пациентов, не принимающих ПИТРС, не отличался от уровня в контрольной группе [9] или был ниже [10, 13]. Результаты последних работ согласуются и с нашими данными.

У пациентов с РС без лечения ПИТРС, в сравнении с донорами, обнаружено повышение в сыворотке крови и других воспалительных цитокинов: IL31 [11, 12, 14] и IL33 [10, 15–17]. Однако не было выявлено значимых различий значений IL33 у наивных больных и контроля [12].

Значения противовоспалительных IL4 и IL10 в сыворотке крови у больных РС без терапии, напротив, были ниже, чем у доноров [9, 13, 22, 23] или не отличались от контроля [21, 24]. Однако по данным других исследователей, концентрация IL10 у наивных больных РС была выше, чем у доноров [10, 12], что обнаружено и нами.

В целом, у наших больных РС без терапии ПИТРС, по сравнению с контролем, наблюдалось значимое повышение концентраций IL10, IL31, IL33 и тенденция к увеличению IL4. Одновременно обнаружены низкие значения IL1β, IL17F, IL22, IL25, IL23 и ФНО-α. Уровни других цитокинов (IL6, IL17А, IL21, ИНФ-γ и sCD40L) не различались между группами сравнения. Подобные закономерности, кроме случаев с показателем IL31, обнаружены нами и при сравнении профиля цитокинов в сыворотке крови у пациентов с РС, находящихся на терапии ПИТРС, и здоровым контролем. Эти результаты в определенной мере согласуются с данными отдельных авторов, приведенными выше.

Цитокины у больных РС на фоне терапии ПИТРС и без нее

По данным литературы, у наивных пациентов выявлены значимо более высокие уровни IL1β, IL17A, ФНО-α, ИНФ-γ и низкие уровни IL4, IL10 по сравнению с больными, принимавшими ИНФ-β или ГА [6, 9, 21, 23]. Отмечено, что терапия ИНФ-β1a или ГА приводила к значительному понижению концентрации IL17, IL23, ФНО-α, ИНФ-γ и повышению уровня IL4 и IL10 [6, 11, 12, 22].

На фоне терапии ПИТРС обнаружено также снижение уровня IL31 [14], которое связывают с уменьшением количества CD3⁺CD45RO⁺Th2-клеток памяти, основных его продуцентов [25]. Подобная закономерность обнаружена и нами.

Уровень IL33 в плазме крови у пациентов, принимавших ИНФ-β1a, был значительно ниже, чем у пациентов без лечения [15, 17]. Однако, по некоторым данным, терапия ГК или ПИТРС не влияла на концентрацию IL33 в плазме крови [16]. В нашем случае концентрация IL33 не различалась между группами пациентов на фоне лечения ПИТРС и без него.

В целом, у наших пациентов без лечения, в сравнении со всеми группами больных, находящихся на терапии ПИТРС, наблюдалось достоверное увеличение уровня IL10. Концентрация IL31 значимо преобладала у наивных больных, в сравнении с пациентами, находящимися на терапии ИНФ-β или ГА, а также ГА. Ранее нами было показано повышение концентрации IL10 при обострении РС [20]. В эту фазу болезни также достоверно чаще, чем в ремиссию, регистрировались высокие значения IL31 и сочетанная гиперпродукция IL33 с IL17А, IL17F, IL21 и IL31.

Обнаруженные различия в профиле цитокинов между наивными больными и пациентами, находящимися на лечении ПИТРС, при ремиссии или обострении, подтверждаются и результатами генетических исследований [26]. При анализе полного транскриптома у больных РС, установлено нарушение экспрессии 8800 генов у пациентов, ранее не находившихся на терапии, в сравнении с лицами, находившимися на лечении ИНФ-β. Авторы считают, что у наивных пациентов продукты дисрегулируемых генов способствуют воспалительному повреждению ЦНС и препятствуют восстановлению мозга. При этом группы больных с полным (без обострений) и частичным клиническим ответом на терапию ИНФ-β различались по экспрессии 277 генов. Во время ремиссии или обострения у пациентов РС, не получающих лечения ПИТРС, состояние мононуклеарных клеток крови характеризуется крайней функциональной нестабильностью с развитием «цитокинового шторма» [26]. При этом длительная (более 5 лет) терапия ИНФ-β корректирует этот феномен через модуляцию экспрессии генов, приводя к состоянию цитокиновой гармонии.

Полагают, что при схожей клинической эффективности высокодозных ИНФ-β и ГА механизмы влияния их на иммунную систему могут быть различными [4, 8, 9, 14]. Однако нами не выявлено различий по уровню практически всех исследуемых цитокинов, между группами пациентов, принимавших ИНФ-β или ГА, за исключением ИНФ-γ, значения, которого на фоне лечения ИНФ-β были достоверно выше, чем при применении ГА.

Цитокины и герпес-вирусная инфекция на фоне терапии ПИТРС, нежелательные явления

Полученные в нашем исследовании данные о различиях продукции IL10, IL31 и IL33 у пациентов РС на фоне лечения ПИТРС могут быть обусловлены влиянием реактивации герпес-вирусной инфекции.

Известно, что IL10 обладает мощным противовоспалительным действием и принимает активное участие в иммунном ответе при инфекционных, аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях [27]. В очагах РС наблюдается высокий уровень IL10, вырабатываемого плазмобластами и плазматическими клетками [28]. При вирусных инфекциях длительная персистенция антигена, сопровождающаяся увеличением выработки IL10, приводит к смещению фенотипа противовирусных Т-клеток преимущественно в IL10продуцирующие Т-клетки [29]. При инфекции ВЭБ обнаружена выработка как вирусного гомолога человеческого IL10, так и обычного IL10 [30]. Более подробно возможные механизмы участия этих цитокинов в патогенезе РС были рассмотрены нами ранее [20]. По-видимому, они вовлечены в продукцию IL10 и в нашем случае, особенно у наивных больных.

Полученные нами данные об одновременном снижении концентрации противовоспалительного IL10 и провоспалительного IL31 на фоне терапии ПИТРС, по сравнению с наивными больными, наличие связи между IL31 и ВАО+, IL33 и реактивацией ПГВИ, подтверждают важную роль вирусов герпеса в патогенезе РС. Возможно, что на фоне терапии ИНФ-β или ГА в большей мере происходит синтез обычного IL10, а не его гомолога. Установлено, что лечение данными ПИТРС увеличивает системную активность невирусного IL10 [31, 32].

Кроме того, под воздействием ПИТРС происходит смещение фенотипа Th17-клеток, уменьшается число клеток, секретирующих IL17, и увеличивается число клеток, продуцирующих IL10, а также двойных клеток, секретирующих IL10 и IL17 [33]. Обнаружено переключение фенотипа Т-клеток на регуляторные Т-клетки первого типа, уменьшение количества В-клеток памяти и продукции ими IL10 [24]. Это отчасти подтверждается обнаруженным нами снижением уровня IL10 на фоне приема ИНФ и ГА, при улучшении клинических проявлений РС и практически одинаковой частоте выявления маркеров ВЭБ.

Все это может быть связано и с определенными противовирусными эффектами ПИТРС, преимущественно ИНФ-β. ИНФ-β снижает экспрессию латентного мембранного белка 2A EBV у пациентов, получающих лечение, оказывает ингибирующее влияние на представление антигена Т-клеткам, индуцирует апоптоз В-клеток памяти [34, 35]. Однако в нашем исследовании при реактивации ПГВИ только на фоне терапии ИНФ-β обнаружено достоверное увеличение концентрации IL1β. Кроме того, при применении ИНФ-β значения концентрации IL17А и IL33 были значимо выше в группе пациентов с ВАО+, чем без них. Выявлена также значимая связь между ВАО+ и высокими значениями IL31 и IL33. По-видимому, эти различия обусловлены более высокой частотой встречаемости ПГВИ на фоне лечения ИНФ-β, чем ГА.

Наиболее распространенными системными НЯ при лечении ИНФ-β является ГПС, а на терапию ГА — системная вазомоторная реакция [2, 3]. Считается, что развитие ГПС обусловлено временным, после введения препарата, повышением в плазме крови уровня IL6 и ФНО-α, их непосредственным пирогенным влиянием на гипоталамус [36, 37]. Появление на фоне приема ГА системных НЯ также связывают с увеличением концентрации IL6 и IL4 [30]. По нашим данным, наличие и выраженность системных НЯ на терапию ИНФ-β или ГА у больных РС не были связаны ни с одним из изучаемых цитокинов. Однако на фоне лечения любым препаратом ПИТРС отмечено преобладание частоты встречаемости системных НЯ в группах пациентов с реактивацией ПГВИ и наличием ВАО. При герпесвирусной инфекции выраженность системных НЯ также была выше, в основном при наличии реактивации ПГВИ. В целом, результаты настоящего исследования согласуются с данными, полученными нами ранее [38]. Отсутствие значимых различий, по-видимому, связано с небольшим количеством пациентов в сравниваемых группах.

Полагают, что на поздних этапах РС преобладают избыточная активация врожденного иммунитета, гибель нейронов и процессы нейродегенерации, в основе которых лежат дефекты регуляции пути ИНФ типа I [26]. Нарушение экспрессии РНК и белка в путях, управляемых ИНФ типа I, опережает нарушения в клеточных путях Th1,Th2,Th17 и может нарушить адаптивный и врожденный иммунитет и способствовать гибели нейронов. Известно, что при вирусной инвазии и репликации ВПГ-1 наблюдаются повреждение ДНК, некроз, некроптоз клеток, аутофагия и выраженная активация врожденного иммунного ответа, а сигнальный путь ИНФ типа I является центральным в защите организма человека и индуцирует широкий спектр противовирусных белков и контроля за поступающими патогенами [39–41]. Эти процессы, приводят к выработке микроглией ФНО-α и IL1β, которые в свою очередь, способствуют транскрипции IL33 [42, 43]. Последний через IL4 инициирует синтез Th-2-клетками IL31 [44]. Совместная продукция этих цитокинов, по-видимому, усиливает провоспалительный потенциал каждого из них [45], что согласуются с обнаруженной в настоящем исследовании связи между IL33 и ПГВИ, IL31 и ВАО, а также одновременным увеличением уровня IL1β, IL31, IL33 в группе пациентов с реактивацией герпетической инфекции на фоне терапии ИНФ-β. 

ВЫВОДЫ

В настоящее время РС рассматривают не только как воспалительное заболевание ЦНС, но и как следствие нарушений иммунной регуляции. Иммуномодулирующие свойства ИНФ-β и ГА нацелены именно на множественные пути врожденного и приобретенного иммунного ответа организма. На наш взгляд, одним из эпигенетических факторов, вызывающих усиленный врожденный иммунный ответ и нейродегенерацию при РС, является реактивация ПГВИ, сопровождающаяся обострением, а также отсутствие своевременно назначенной и адекватной терапии ПИТРС первой линии. В целом, на профиль цитокинов при РРС влияют не только наличие или отсутствие терапии ПИТРС, фаза заболевания, но и инфекции, особенно герпес-вирусные (ВЭБ, ВПГ 1-го и 2-го типов, ВЗВ). Их вклад может различаться от применяемых препаратов ПИТРС (ИНФ или ГА). Наше исследование имеет ряд ограничений, связанных с небольшим числом участников, однако его результаты дополняют возможные иммунологические механизмы, вовлеченные в патогенез РС, эффекты от проводимой терапии ПИТРС первой линии — высокодозные ИНФ-β и ГА, а также сопутствующей герпесвирусной инфекции.