Постковидный астенический синдром (ПКАС) остается предметом активного изучения. Целью исследования было оценить влияние применения системной озонотерапии в дополнение к фармакотерапии на показатели в плазме крови TNFα, IL1β, IL6 и параметры психического статуса у пациентов с ПКАС. Обследовано и пролечено две рандомизированных группы пациентов с ПКАС (n = 140, возраст 18–45): пациентам основной группы (n = 70) дополнительно к фармакотерапии проводили системную озонотерапию; пациентам группы сравнения (n = 70) проводили только фармакотерапию. До и после лечения в плазме крови измеряли уровни TNFα, IL1β, IL6 и оценивали психический статус пациентов по шкалам MFI-20, MoCa, ISI, HARS и CGI-S. По завершении терапии (на 30-й день) в основной группе уровни TNFα, IL1β, IL6 не имели статистически значимых различий с показателями в контрольной группе (р > 0,05) и были ниже значений группы сравнения на 39% (р = 0,003), 33,3% (р = 0,022) и 36,1% (р = 0,012) соответственно. Изменения показателей психического статуса также более выражены в основной группе, чем в группе сравнения: средние итоговые баллы MFI-20 ниже на 36,7% (р = 0,001), ISI — на 50,5% (р < 0,001), HARS — на 45,8% (р = 0,001), MoCa — выше на 10,9% (р = 0,046) соответственно. В основной группе число пациентов с «отсутствием заболевания» по CGI-S — 94,2%, в группе сравнения — 62,9% (р = 0,001). В выполненном нами исследовании добавление системной озонотерапии к фармакотерапии у пациентов с ПКАС позволило добиться нормализации уровней TNFα, IL1β, IL6 и полной редукции клинических проявлений ПКАС в 94,2% случаев. Таким образом, применение системной озонотерапии можно рассматривать в качестве одной из эффективных и патогенетически обоснованных стратегий комплексного лечения пациентов с ПКАС в амбулаторных условиях.