Постковидный астенический синдром (ПКАС), в структуре клинических проявлений которого ведущее место занимают хроническая усталость, когнитивная дисфункция, нарушения сна и тревога [1], остается предметом активного изучения.

По данным литературы, 40–70% пациентов вне зависимости от возраста и тяжести перенесенной COVID-19 страдают ПКАС [2, 3], который тесно сопряжен со значительным снижением уровня повседневного функционирования в 64%, профессионального и социального — в 70% [4] и качества жизни — в 92,4% [5]; до 20% пациентов не могут вернуться к работе через год после острой фазы инфекции [6]. Подобная статистика отражает серьезную социальную значимость ПКАС.

Доказано, что ПКАС имеет мультифакторный характер, патогенез которого сложен и изучен не до конца. В свете современных знаний одним из основных звеньев патологического процесса при ПКАС является системное воспаление, в развитии которого ключевое значение принадлежит абберантной экспрессии цитокинов [7]. Наиболее важными считают фактор некроза опухоли альфа (TNFα) и провоспалительные интерлейкины IL1β, IL6. Уровень этих медиаторов в плазме крови пациентов с ПКАС повышен и ассоциирован с тяжестью клинических проявлений [8, 9]. Эти данные позволяют рассматривать TNFα, IL1β и IL6 как потенциальные мишени для терапии ПКАС, а динамику их изменений в качестве маркеров эффективности проводимого лечения [10, 11].

Определяющей терапевтической стратегией лечения пациентов с ПКАС принято считать фармакотерапию с использованием препаратов различных групп (в том числе антидепрессантов, транквилизаторов, ноотропных, нейрососудистых и нейрометаболических средств, витаминно-минеральных комплексов, адаптогенов) [12–14]. К сожалению, на сегодняшний день очевидно, что в качестве монофармакотерапии они далеко не всегда эффективны как в отношении симптоматики ПКАС, так и в отношении контроля состояния и качества жизни пациентов [15]. По этой причине часто применяют комбинацию нескольких групп препаратов [16]. Следует подчеркнуть, что комбинированная терапия имеет более высокую клиническую эффективность [15], однако ее применение ограничено ввиду потенциального риска развития полиорганной дисфункции и других серьезных нежелательных явлений (например, головокружения, тошноты, нарушений сна), а также снижения приверженности пациента к лечению. Поэтому особую актуальность приобретает применение методов физиотерапии, способных дополнить монофармакотерапию ПКАС, повысить эффективность проводимого лечения и избежать полипрагмазии [17].

С учетом основных механизмов развития и клинических проявлений ПКАС большой интерес может вызывать использование системной озонотерапии, которая обладает мощным и широким спектром противовоспалительного действия [18–20]. Наряду с этим системная озонотерапия оказывает мультимодальные иммуномодулирующий, антиоксидантный, метаболический, нейропротекторный и анксиолитический эффекты [21–24], что также важно для лечения пациентов с ПКАС. Системная озонотерапия имеет хорошую переносимость и надежные доказательства эффективности у пациентов с COVID-19 [25–27]. Так, у пожилых пациентов (старше 60 лет), госпитализированных в отделение интенсивной терапии с тяжелым течением COVID-19, снижение концентрации С-реактивного белка (СРБ) на 48,2% и IL6 на 86,2% обнаружено уже через девять дней после применения системной озонотерапии в режиме пяти процедур, ежедневно в составе стандартного лечения [25]. В некоторых небольших исследованиях, выполненных в условиях специализированного стационара или санаторно-курортного лечения, сообщалось об эффективности озонотерапии в схеме комплексной терапии таких проявлений постковидного синдрома, как двухсторонняя полисегментарная пневмония [28], снижение толерантности к физическим нагрузкам, нарушение сна и хроническая усталость [29]. Значимым итогом исследований стало статистически значимое снижение концентрации С-реактивного белка (СРБ) [28, 29], нормализация уровня IL6, восстановление функционального статуса и качества жизни (КЖ) у 94,6% пациентов [29]. Эти данные позволяют предположить потенциальную эффективность системной озонотерапии в составе комплексного лечения ПКАС. Однако до настоящего времени отсутствуют доказательства, которые были бы получены в ходе проведения рандомизированных контролируемых исследований и указывали на эффективность добавления системной озонотерапии к фармакотерапии амбулаторных пациентов с ПКАС, сопровождающегося хронической усталостью, когнитивной дисфункцией, нарушениями сна и тревогой.

Цель исследования — оценить влияние применения системной озонотерапии в дополнение к фармакотерапии на показатели в плазме крови TNFα, IL1β, IL6 и параметры психического статуса у пациентов с ПКАС.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

На базе Симферопольской городской клинической больницы № 7 (г. Симферополь) в период с 2022 по 2023 г. было проведено обследование и лечение 140 амбулаторных пациентов (женщины — 77 и мужчины — 63) в возрасте 18–45 лет (средний возраст — 34,2 [32,3; 36,2] лет) с астеническим синдромом в рамках состояния, отвечающего критериям рубрики U 09.9 Состояние после COVID-19 неуточненное по МКБ-10.

Критерии включения пациентов в исследование: возраст 18–45 лет; индекс массы тела — 18,5–24,9 кг/м²; перенесенная и верифицированная серологически COVID-19 в анамнезе; появление или заметное прогрессирование симптомов астенического синдрома (хронической усталости, когнитивной дисфункции, нарушений сна, тревоги) после COVID-19, сохраняющихся в течение 3–12 месяцев, которые не могут быть объяснены наличием альтернативного (помимо перенесенной коронавирусной инфекции) заболевания; итоговая оценка по шкале MFI-20 ≥ 30 баллов, по шкале MoCa ≤ 26 баллов, индексу ISI ≥ 8 баллов, по шкале ESS ≥ 11 баллов и шкале HARS ≥ 8 баллов; отсутствие противопоказаний к проведению системной озонотерапии.

Критерии исключения: индекс массы тела < 18,5 и ≥ 25 кг/м²; наличие психических расстройств, включая когнитивные дисфункции, нарушения сна, аффективную патологию, и прием психотропных средств в анамнезе; расстройства, связанные с употреблением алкоголя либо других психоактивных веществ в анамнезе; наличие неврологической очаговой симптоматики (по данным неврологического исследования); структурные нарушения головного мозга (по данным магнитнорезонансной томографии); повышенное внутричерепное давление; хронические инфекционные, воспалительные, эндокринные, аутоиммунные, тромбофилические, онкологические заболевания; прием антибиотиков, противовирусных, сосудистых, метаболических, ноотропных, анаболических, мочегонных и антиоксидантных средств, пероральных контрацептивов в предшествующие три месяца до начала исследования; применение ранее фармакотерапии, психотерапии или реабилитационных мероприятий по поводу ПКАС; курение; отказ от участия в исследовании.

Пациенты в зависимости от метода лечения были рандомизированы на две группы. Основную группу составили 70 пациентов (43 женщины и 27 мужчин, средний возраст — 34,3 [32,5; 36,3] года), которые дополнительно к фармакотерапии получали системную озонотерапию. В группу сравнения было включено 70 пациентов (44 женщины и 26 мужчин, средний возраст — 33,7 [31,9; 35,9] года), которые получали только фармакотерапию.

В качестве модели монофармакотерапии пациентам обеих групп был рекомендован препарат на основе янтарнокислого комплекса с триметилгидразинием (АО «Биохимик», Россия) по предложенной производителем схеме: внутрь по 2 капсулы 2 раза в сутки (суточная доза 2000 мг) в течение 30 дней. Выбор препарата был обусловлен имеющимися официально утвержденными показаниями к применению при ПКАС, сопровождающемся повышенной утомляемостью, нарушениями сна, эмоциональной лабильностью и когнитивной дисфункцией [30], а также установленной эффективностью препарата при ПКАС [31]. Все пациенты согласились самостоятельно приобрести назначенный препарат. Пациентам основной группы с первого дня назначения фармакотерапии дополнительно проводили системную озонотерапию в виде внутривенного введения 200 мл озонированного 0,9% раствора натрия хлорида, каждый день, курсом 10 процедур, первые три процедуры — с концентрацией озона 2,0 мг/л, с последующим повышением концентрации озона до 3,0–4,0 мг/л. Все пациенты основной группы и группы сравнения успешно завершили исследование.

В порядке контроля обследовано 50 практически здоровых добровольцев, не привитых и не переносивших COVID-19. В эту группу вошли лица обоих полов 18–45 лет, с индексом массы тела 18,5–24,9 кг/м², итоговой оценкой по шкале MFI-20 <30 баллов, шкале MoCa >26 баллов, индексом ISI <8 баллов и оценкой по шкале HARS <8 баллов. Критерии невключения в группу контроля были идентичны таковым для группы пациентов с ПКАС. Группа контроля была паритетна по полу — 32 женщины и 18 мужчин, возрасту — 33,9 [32,3; 36,6] лет и индексу массы тела — 19,3 [18,8; 23,4] кг/м²) с группой пациентов с ПКАС.

Всем пациентам проводили клинико-психопатологическое обследование, которое включало сбор жалоб, изучение анамнеза жизни и заболевания, а также изучение психического статуса, в том числе с помощью следующих методик: субъективной шкалы оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20) [32], Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment», MoCa) [33], индекса тяжести инсомнии (Insomnia Severity Index, ISI) [34], шкалы тревоги Гамильтона (The Hamilton Anxiety Rating Scale, HARS) [35], шкалы общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Scale, CGI), а именно подшкалы CGI-S «Общее улучшение» [36] (до лечения и через 30 дней лечения). Кроме того, проводили регистрацию любых возможных нежелательных явлений (НЯ).

Всем здоровым добровольцам группы контроля однократно и пациентам с ПКАС в динамике (до лечения и через 30 дней лечения) проводили исследование плазмы крови для оценки уровня TNFα, IL1β и IL6 с помощью твердофазного иммуноферментного метода с использованием тестовых систем «ЗАО Вектор-Бест» (Россия). Взятие крови осуществляли из кубитальной вены утром (7.00–9.00) натощак (после 8–12 ч голодания).

Статистическую обработку результатов выполняли с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 8.0 (StatSoft.Inc.; США). Количественные параметры представлены в виде медианы (Ме) с интерквартильным размахом [25-й; 75-й перцентили (%)], качественные — в виде доли и абсолютного количества значений. Для сравнительного анализа количественных параметров применяли U-критерий Манна–Уитни, для качественных — критерий χ² (хи-квадрат). Корреляционный анализ проводили с использованием критерия Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основные характеристики пациентов с ПКАС представлены в табл. 1. Группы пациентов были паритетны по всем показателям.

Исходно у пациентов основной группы и группы сравнения было зарегистрировано сопоставимое статистически значимое повышение в плазме крови показателей TNFα, IL1β и IL6 по сравнению с группой контроля. По завершении терапии (на 30-й день) значения TNFα, IL1β и IL6 статистически значимо уменьшились (р < 0,05) в обеих группах, однако разница в снижении была весьма значимой. В основной группе показатели TNFα, IL1β и IL6 не имели статистически значимых различий с показателями контрольной группы (р > 0,05) и были ниже значений группы сравнения на 39% (р = 0,003), 33,3% (р = 0,022) и 36,1% (р = 0,012) соответственно (табл. 2).

Динамика параметров психического статуса при лечении пациентов с ПКАС представлена в табл. 3. На основании полученных данных можно сделать вывод, что по завершении терапии (на 30-й день) изменения были статистически значимыми (р < 0,05) и более выраженными в основной группе. Средняя разность изменений между основной группой и группой сравнения по средним итоговым баллам MFI-20 составила 36,7% (р = 0,001), MoCa — 10,9% (р = 0,046), ISI — 50,5% (р < 0,001), HARS — 45,8% (р = 0,001). В основной группе число пациентов с «отсутствием заболевания» по данным подшкалы CGI-S составило 66 (94,2%), в группе сравнения — 44 (62,9%) (р = 0,001).

В процессе исследования у пациентов основной группы и группы сравнения не зарегистрировано нежелательных явлений.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Как уже отмечалось, при ПКАС в плазме крови значительно повышается уровень провоспалительных цитокинов TNFα, IL1β и IL6 [37], которые, проникая через гематоэнцефалический барьер в областях его повреждения или повышенной проницаемости, приводят к активации макрофагов и микроглиальных клеток [38]. Это вызывает трансформацию морфологии клеток и инициации экспрессии IBA1-антигена. В результате происходит секреция de novo цитокинов в мозге (особенно IL1β и TNFα) и развитие нейровоспаления [39]. В то же время нейровоспаление признается важнейшим механизмом, посредством которого цитокины, изменяя молекулярные и эпигенетические процессы, в конечном счете приводят к нарушению клеточной пластичности, дисфункции нервной ткани [40] и развитию клинических проявлений ПКАС [41, 42]. Широкий спектр противовоспалительного действия системной озонотерапии хорошо изучен и довольно сложен. Системная озонотерапия ингибирует транскрипционную активность внутриклеточного сигнального пути ядерного фактора «каппа-би» (NF-kB), в результате чего угнетается выделение ряда воспалительных медиаторов, которые участвуют в воспалительном ответе, таких как IL1β, IL6 и TNFα [18]. Наряду с этим интенсивно подавляется активность ядерного фактора, родственного эритроидному фактору 2 (Nrf2) [43], что проявляется повышением активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, каталазы) [44, 45], участвующих в подавлении воспаления путем влияния на экспрессию цитокинов [46]. Кроме того, системная озонотерапия ингибирует сигнальный путь p38MAPK и ERK1/ERK2, тем самым уменьшая продукцию TNFα и IL1β моноцитами [47] Многочисленные исследования доказали, что эффекты системной озонотерапии последовательны, безопасны и обладают высоким терапевтическим потенциалом при многих патологических состояниях, общим патогенетическим звеном которых является системное воспаление, в том числе и COVID-19 [25–27]. При этом к настоящему времени опубликовано лишь три исследования (1 наблюдательное и 2 рандомизированных контролируемых испытания (РКИ)), авторы которых изучали эффективность и безопасность системной озонотерапии в качестве монотерапии и составе комплексного лечения пациентов с постковидным синдромом.

Так, в одном из наблюдательных исследований 100 пациентам (средний возраст 55,2 ±12,72 лет) с симптомами ПКАС была проведена системная озонотерапия в режиме 2–3 процедуры в неделю (курс 6–9 процедур) [48]. К концу наблюдения у 40% пациентов отмечалась полная редукция астенической симптоматики и 60%-е значительное снижение ее выраженности (по данным шкалы «Fatigue Severity Scale»).

В другой работе в рамках РКИ изучали эффективность и безопасность включения системной озонотерапии в комплексное лечение (лечебная физкультура, физиотерапия: низкочастотная магнитотерапия и лекарственный электрофорез с KI, CaCl₂) госпитализированных пациентов в возрасте 29–78 лет с постковидной двусторонней полисегментарной пневмонией на втором этапе реабилитации [28]. Были показаны статистически значимо лучшие результаты в группе пациентов системной озонотерапии по показателям СРБ, Д-димера, суммарной оценки клинического состояния и достигнутому улучшению качества жизни.

Также эффективность системной озонотерапии при добавлении к стандартному комплексу санаторнокурортного лечения (СКЛ) была оценена в РКИ при обследовании 140 пациентов (мужчины — 44,3%, женщины — 55,7%, средний возраст — 49,2 [46,5; 52,3] года) с постковидным синдромом, которые через 7 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции продолжали испытывать хроническую усталость, снижение настроения, одышку, непереносимость физических нагрузок [29]. Пациенты были рандомизированы на две группы: в 1-й группе (n = 70) проводили системную озонотерапию в виде внутривенных капельных инфузий озонированного физиологического раствора с концентрацией озона 2,0 мг/л, курсом 10 процедур в режиме одна процедура в день + комплекс СКЛ (климатотерапия, лечебная физкультура, общий массаж с приоритетом на грудную клетку, пелоидотерапия грязями Сакского озера, ингаляции гиалуроновой кислотой); пациентам 2-й группы (n = 70) проводили тот же комплекс СКЛ без включения системной озонотерапии. Продолжительность СКЛ составила 14 дней. В ходе исследования установлено, что включение системной озонотерапии обеспечивало статистически значимое снижение уровня малонового диальдегида (в 3,3 раза, р < 0,001), возрастание активности глутатионпероксидазы (в 1,7 раза, р = 0,003), нормализацию уровня IL6, что сопровождалось значительным улучшением клинического состояния и качества жизни у 94,6% пациентов (против 62,3% во 2-й группе). Важно, что результаты вышеприведенных исследований продемонстрировали не только эффективность, но и высокий профиль безопасности системной озонотерапии у пациентов с постковидным синдромом [29, 48].

В настоящем исследовании представлены результаты применения системной озонотерапии в дополнение к фармакотерапии у амбулаторных пациентов с ПКАС, сопровождающегося хронической усталостью, когнитивной дисфункцией, нарушениями сна и тревогой.

Расчет на эффективность добавления системной озонотерапии связывали с ее широким спектром противовоспалительного действия, что полностью подтвердилось в нашей работе. По завершении терапии (на 30-й день) уровень TNFα снизился на 59,1% — с 14,9 [9,1; 15,2] пг/мл до 6,1 [3,6; 8,2] пг/мл, IL1β на 55,6% — с 8,1 [6,6; 10,3] пг/мл до 3,6 [2,5; 4,8] пг/мл, т. е. полностью нормализовались и были более чем на 30% ниже относительно группы сравнения (р = 0,003 и р = 0,022 соответственно). Уровень IL6 также был значимо ниже (на 36,5%), чем в группе сравнения (р = 0,012). Очевидно, что это можно рассматривать как одно из проявлений противовоспалительного эффекта системной озонотерапии у пациентов с ПКАС. Полученные нами результаты иллюстрируют противовоспалительный эффект и преимущества добавления системной озонотерапии к фармакотерапии в коррекции изменений уровня TNFα, IL1β и IL6 у пациентов с ПКАС. Так как повышенные уровни этих цитокинов тесно ассоциированы с тяжестью клинических проявлений ПКАС и прогнозом [8, 9], вышеприведенные данные позволяют рассматривать добавление системной озонотерапии не только эффективным, но и максимально патогенетически обоснованным.

В результате по завершении терапии (на 30-й день) у пациентов с ПКАС группы системной озонотерапии удалось добиться значительного улучшения клинического состояния в виде статистически значимого равномерного уменьшения выраженности всего комплекса симптоматики ПКАС, что нашло подтверждение в динамике оценок по MFI-20, MoCa, ISI и HARS. В частности, по завершении терапии (на 30-й день) суммарная оценка тяжести хронической усталости по шкале MFI-20 статистически значимо снизилась (на 74,7%) с медианы 81,9 баллов «выраженная» до 20,5 баллов «симптомы хронической усталости отсутствуют»; шкале ISI — с медианы 18,2 баллов «умеренные нарушения сна» до 5,0 баллов «норма» (среднее снижение показателя составило 81,3%); по шкале HARS — с медианы 21,3 баллов «симптомы тревоги умеренно выраженные» до 5,8 баллов «отсутствие симптомов тревоги» (среднее снижение показателя составило 72,8%). Суммарная оценка когнитивного статуса по шкале MoCa возросла на 17,1% с медианы 24,2 баллов «когнитивные нарушения» до 28,5 баллов «когнитивные нарушения отсутствуют». Все достигнутые показатели статистически значимо отличались в лучшую сторону от показателей группы сравнения (р = 0,001).

В итоге по завершении терапии (на 30-й день) в группе системной озонотерапии число пациентов с «отсутствием заболевания», т. е. полной редукцией клинических проявлений ПКАС по данным шкалы CGI, составило 94,2% и их было намного больше, чем в группе сравнения (р = 0,001). Эти данные совпадают с результатами оценки других параметров эффективности и также подтверждают клинические преимущества добавления системной озонотерапии к фармакотерапии пациентов с ПКАС.

Переносимость системной озонотерапии при добавлении ее к фармакологическому лечению пациентами с ПКАС в нашем исследовании была хорошей (не зарегистрировано ни одного нежелательного явления), что соотносится с данными ранее выполненных исследований [28, 29].

Таким образом, по результатам исследования применение системной озонотерапии в дополнение к фармакотерапии является высокоэффективным и безопасным при лечении пациентов с ПКАС.

ВЫВОДЫ

В выполненном нами исследовании добавление системной озонотерапии к фармакологическому лечению у пациентов с ПКАС позволило добиться нормализации уровней TNFα, IL1β и IL6 и полной редукции клинических проявлений ПКАС в 94,2% случаев. Применение системной озонотерапии может быть рассмотрено в качестве одной из эффективных и патогенетически обоснованных стратегий комплексного лечения пациентов с ПКАС в амбулаторных условиях.