Рассеянный склероз (РС) — хроническое демиелинизирующее нейровоспалительное и аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС) с явлениями дегенерации, имеющее вариабельное течение. Как правило, оно поражает людей в молодом возрасте, оказывает огромное влияние на качество жизни (КЖ) и накладывает заметное бремя на службы здравоохранения.

Дисфункция нижних мочевых путей (ДНМП) — распространенный симптом многоочагового поражения ЦНС, лежащего в основе развития РС. В среднем нейрогенная дисфункция нижних мочевых путей (НДНМП) развивается через 8 лет после постановки диагноза РС, до 10% пациентов имеют жалобы на изменение мочеиспускания при манифестации заболевания [1, 2]. В течение заболевания более 80% людей с РС испытывают симптомы НДНМП и до 91% имеют соответствующую патологию уродинамики [2, 3]. У 35% пациентов с РС очаги, повреждающие ретикулоспинальные тракты, как правило, приводят к детрузорно-сфинктерной диссинергии [4–6]. Данный синдром характеризуется нарушением координации между сокращением детрузора и расслаблением сфинктеров мочевого пузыря, что приводит к затруднению процесса мочеиспускания [7]. Клинически эти нарушения уродинамики проявляются неконтролируемыми сверхактивными сокращениями детрузора с недержанием мочи или без него, дисфункцией сфинктера, что часто приводит к значительному остаточному объему мочи и высокому внутрипузырному давлению. В рамках обструктивной симптоматики наиболее распространенными проявлениями являются снижение напора струи, затрудненное начало мочеиспускания и необходимость применения усилий для его осуществления. Это создает условия для функциональной обструкции и нарушения оттока мочи. Являясь крайними формами обструктивных нарушений, полная или частичная задержка мочеиспускания приводит к накоплению остаточной мочи [4]. В результате можно ожидать развития негативных последствий для нижних и верхних мочевыводящих путей. Высокое внутрипузырное давление способствует формированию рефлюкса в верхние мочевые пути и вторичному повреждению почек. Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) представляют собой серьезную проблему при лечении людей, страдающих РС. Нейрогенное нарушение уродинамики ухудшает КЖ пациентов и предрасполагает к повышенному риску возникновения ИМП [8]. Обсуждая ИМП при РС, важно иметь в виду и вопросы профилактики. Факторы риска ИМП у пациентов с РС требуют тщательной клинической оценки. В качестве предикторов развития ИМП у человека с РС обсуждают длительную иммуносупрессивную терапию препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), женский пол, тазовые расстройства и уровень инвалидизации, лечение кортикостероидами, дисбиотические процессы в урогенитальном тракте [1, 8]. На сегодняшний день состав микрофлоры НМП и смежных локусов недостаточно изучен у пациентов с РС. Целью исследования было провести клиническую оценку дисфункции нижних мочевыводящих путей, оценить ее влияние на КЖ с помощью специализированных валидированных в России опросников, изучить качественный и количественный состав микрофлоры НМП с применением молекулярно-генетических методов у женщин с РС.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Проведено наблюдательное клинико-лабораторное исследование 33 небеременных женщин. Критерии включения пациенток: наличие достоверного диагноза РС, согласно критериям МакДональда 2017 г.; уровень инвалидизации до 6,5 баллов; возраст от 18 до 45 лет включительно; на момент забора анализов или за месяц до включения отсутствие терапии глюкокортикостероидами и антибактериальными препаратами; отсутствие заболеваний, передающихся половым путем; отсутствие в анамнезе указаний на какое-либо заболевание мочевыводящей системы, на состояние на диспансерном учете у врача-уролога, врача-нефролога. Критерии исключения: беременность и лактация, острый инфекционный процесс, перенесенное оперативное вмешательство менее месяца назад, участие в иных исследованиях, психические расстройства, отказ от подписания добровольного информированного согласия. Набор осуществляли случайным образом среди амбулаторных пациентов, наблюдающихся в консультативнодиагностических кабинетах демиелинизирующих заболеваний и РС г. Челябинска и Челябинской области. Критерии включения в контрольную группу (n = 20): условно здоровые небеременные женщины репродуктивного возраста без заболеваний нервной системы, без нарушения функции тазовых органов и случаев урогенитальных инфекций в анамнезе; медиана возраста составила 35 [37,5; 30,0] лет. Клиническое обследование женщин с РС состояло из общепринятых и доступных врачу-нерврологу методов: оценки неврологического статуса с применением Расширенной шкалы инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS), оценки функции тазовых органов с помощью «Опросника по функциям тазовых органов» [9, 10], и «Шкалы симптомов нейрогенного мочевого пузыря (The Neurogenic Bladder Symptom Score, NBSS) [11]. Медиана возраста женщин с РС составила 36 [39,5; 30,5] лет. Большинство пациенток принимали ПИТРС: 11 человек (33,3%) интерферон-бета, 11 (33,3%) —  окрелизумаб, 6 (18,2%) — кладрибин и 5 (15,2%) были наивными. Медиана уровня инвалидизации составляла 2,5 [4,0; 2,0] балла по EDSS, все пациентки имели ремиттирующий тип течения.

Изучение состава микрофлоры мочи проводили набором реагентов для выявления ДНК условнопатогенных бактерий классов Bacilli, Betaproteobacteria и Gammaproteobacteria (БакСкрин УМП; «ДНК-Технология», Россия) методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. В моче производили количественную оценку бактериальной обсемененности (общую бактериальную массу, ОБМ), количество ДНК идентифицируемого микроорганизма представлено в виде десятичного логарифма Lg, значения которого пропорциональны микробной обсемененности биотопа. Используемый в данном исследовании набор позволяет обнаружить 25 бактериальных представителей условнопатогенной флоры: Enterococcus spp., Streptococcus spp., Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus spp., Staphylococcus aureus; Achromobacter ruhlandii, Achromobacter xylosoxidans, Burkholderia spp.; Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacteriales, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus spp., Haemophilus influenzaе, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia. Всем пациенткам с жалобами и симптомами ДНМП была рекомендована консультация уролога, ультразвуковое исследование мочевого пузыря (УЗИ) с определением объема остаточной мочи (ООМ). Для статистического анализа использовали Windows 10, Exсel 2016 (Microsoft США), IBM SPSS Statistics 26 (IBM, США). Описательная статистика включала частотные показатели, значения медианы, 25-го и 75-го процентилей (Мe [LQ; UQ]). При сравнении групп использовали непараметрический критерий Манна–Уитни, Краскала–Уоллиса, критерий χ². Корреляционный анализ проводили с использованием коеффициента Спирмена (ρ), для оценки силы связи применяли шкалу Чеддока. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Использование «Опросника по функциям тазовых органов» выявило признаки расстройства мочеиспускания у 19 человек (57,6%) в разной степени выраженности. В группу исследования были включены пациентки с РС и ДНМП, разброс возраста составил 21–45 лет. В группу сравнения вошли 14 женщин с РС, которые не имели нарушения функции мочеиспускания, в возрасте от 19 до 42 лет включительно. Пациентки с ДНМП отличались по уровню инвалидизации от тех, у кого функция мочеиспускания была сохранна (3,5 [5,0; 3,0] и 2,0 [2,0; 1,0] баллов соответственно; p < 0,001), различий по возрасту не было. Женщины с ДНМП имели более длительное течение РС (13 [20,0; 5,0] лет) в сравнении с пациентками без расстройства микции (4 [7,0; 2,75] года; p < 0,001).

Симптомы фазы накопления присутствовали у 15 человек (45,5%), фазы опорожнения —  у 16 человек (48,5%) (рис. 1, рис. 2). Сочетание симптомов нарушения обеих фаз мочеиспускания наблюдалось у 12 человек (36,4%). У всех пациенток сипмтомы дисфункции мочевого пузыря развились после дебюта РС. Появление жалоб на нарушение мочеиспускания пациентки отмечали через 3 [5,0; 2,0] года от дебюта РС, наиболее поздний срок начала ДНМП составил 10 лет от постановки диагноза, минимальный стаж дисфункции микции составлял год. Неотложные позывы к мочеиспусканию чаще одного раза в неделю испытывали 12 женщин (36,4%), с разной частотой возникновения 12 женщин (36,4%) отметили, что «не могут удерживать мочу при срочном позыве». В течение дня 10 и более раз мочились 7 человек (21,2%). Всего 3 женщины (9,1%) имели жалобы только на симптомы накопления. Более одного раза за ночь просыпались, чтобы помочиться, 6 женщин с РС (18,2%), все они имели и другие симптомы расстройства мочеиспускания. У пациенток без симптомов ДНМП ноктурия не встречалась.

Устойчивая обструктивная симптоматика, присутствующая как минимум несколько раз в неделю, была представлена жалобами на снижение скорости мочеиспускания у 14 человек (42,4%), ощущение слабого напора струи, увеличение времени, необходимого для опорожнения, — у 13 (39,4%); прерывистым свое мочеиспускание описали 13 человек (39,4%), 11 (33,3%) испытывали потребность тужиться для опорожнения мочевого пузыря, чувство неполного опорожнения после мочеиспускания отмечали 12 человек (36,4%). Имели жалобы исключительно на симптомы фазы опорожнения 4 женщины (12,1%). Недержание мочи при напряжении испытывали 4 женщины с РС (12,1%), в возрасте от 35 до 46 лет (медиана возраста — ̶ 40,5 [44,25; 36,0] лет), при этом у 3 женщин наблюдались и другие симптомы со стороны мочевого пузыря. Нарушение фазы накопления беспокоили 1 пациентку, 2 другие имели сочетанные жалобы. Из 19 женщин консультацию уролога получили 10 пациенток, у всех установлен диагноз ДНМП, согласно данным УЗИ мочевого пузыря с оценкой ООМ в одном случае выявлен объем, равный 160 мл.

Согласно индексу КЖ, женщины с РС и нарушением мочеиспускания были не удовлетворены функцией мочевого пузыря в сравнении с женщинами без данных симптомов, p < 0,05 (рис. 3). Медиана индекса КЖ составила 2,0 [2,0; 1,0] балла. Худшее значение индекса урологического КЖ имели пациентки с симптомами фазы накопления и сочетанными симптомами дисфункции мочеиспускания (2,0 [2,75; 2,0]; 2,0 [2,0; 1,0] баллов соответственно; p > 0,05).

Результаты оценки степени выраженности нарушения мочеиспускания представлены в таблица. По всем доменам шкалы NBSS выявлено повышение средних значений показателей. Величина общего балла NBSS выше 20 наблюдалась у 12 женщин (34,6%), что свидетельствует о средней степени тяжести расстройства функции мочевого пузыря, в пределах от 10 до 20 (низкая степень выраженности) — у 4 женщин (12,1%), остальные пациентки имели значение менее 10. Выявлены прямые слабые связи между степенью тяжести ДНМП согласно шкале NBSS, уровнем инвалидизации (ρ = 349; p > 0,05) и стажем заболевания (ρ = 145; p > 0,05).

Индекс КЖ отражал негативное влияние на самочувствие пациенток при любой клинической картине нарушения мочеиспускания, худший показатель имели женщины с сочетанием симптомов (3,0 [3,0; 2,0] баллов; p > 0,05). Почти треть женщин с РС (9 человек, 27,3%), имеющих ДНМП, указали, что «если всю оставшуюся жизнь мочевой пузырь будет работать так же, как сейчас» они будут чувствовать себя несчастными и неудовлетворенными.

Молекулярно-генетическое исследование мочи женщин с РС выявило ДНК условно-патогенных микроорганизмов (УПМ) у 8 человек (24,2%). Были обнаружены микроорганизмы порядка Enterobacterales (4 человека), в том числе Enterobacter cloacae (1 человек), Escherichia coli (1 человек), Klebsiella pneumoniae + Klebsiella oxytoca (1 человек); виды из порядка Pseudomonadales: Acinetobacter spp. (1 человек), а также виды класса Bacilli: Staphylococcus spp. (3 человека) и Streptococcus spp. (2 человека). У 3 женщин (9%) выявлено сочетание представителей всех идентифицируемых классов бактерий. Разброс количества обнаруженных УПМ составил 2,5–5,7 Lg, что соответствует 10^2,5–10^5,7 ГЭ/образец. В рамках проведенного анкетирования у всех 8 пациенток была выявлена обструктивная симптоматика, которая проявлялась снижением напора струи, необходимостью натуживания и прерывистостью мочеиспускания, среди них у 5 (62,5%) было сочетание симптомов накопления и опорожнения, у 6 (75%) в урологическом анамнезе эпизоды цистита. Всего 12 женщин (36,4%) с момента постановки диагноза РС имели эпизоды ИМП: циститы, в том числе рецидивирующие, и 1 случай пиелонефрита. В моче контрольной группы микроорганизмы не найдены (p < 0,001).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

При РС пациенты и медицинские работники часто сталкиваются с важной междисциплинарной проблемой  — нейроурологическими расстройствами. Ряд зарубежных авторов указывают, что характер нарушений микции при РС варьирует от гиперактивности (34–91% пациентов) до арефлексии детрузора (20–37% пациентов) [1, 2]. В недавно проведенном исследовании эпидемиологии и характера расстройств мочеиспускания при РС, НДНМП выявлена у 65% пациентов [12]. Среди наших пациенток более половины (57,6%) имели различные симптомы расстройства функции мочеиспускания. Наиболее распространенными симптомами и нарушениями являются частые позывы к мочеиспусканию и гиперактивность мочевого пузыря [13]. У обследованных женщин с РС симптомы накопления и опорожнения были представлены почти в равной степени, 45,5% и 48,5% соответственно, что в первую очередь обусловлено локализацией поражения ЦНС. Вероятно, этим можно объяснить отсутствие статистически достоверной корреляционной связи между стажем заболевания и тяжестью дисфункции мочеиспускания. Выраженность того или иного симптома РС определяется расположением очагов демиелинизации, тяжестью обострения и качеством восстановления функции после него. Расстройство мочеиспускания при РС вносит значительный вклад в уровень дезадаптации пациентов, увеличивая степень инвалидизации [12]. Женщины с РС и ДНМП были более инвалидизированы, по сравнению с теми, у кого функция мочеиспускания не нарушена. В то же время они имели легкую и среднюю степень тяжести расстройства функции мочевого пузыря, значимой корреляционной связи между уровнем EDSS и NBSS не обнаружено. Это согласуется с особенностями применения шкалы функциональной системы мочевого пузяря и кишечника и алгоритма определения общего балла по EDSS.

Важно, что немалая часть женщин (39,4%) имела нарушения мочеиспускания, при которых встречаются симптомы, связанные с трудностью удержания и опорожнения мочевого пузыря одновременно. Подобный вариант нейрогенного расстройства мочеиспускания развивается при наличии очагового поражения спинного мозга ниже моста (или продолговатого мозга) и выше крестцового отдела [14]. Следует отметить, около 80% пациентов с РС имеют очаги в спинном мозге, преимущественно в шейном отделе, которые чаще, чем поражения головного мозга, являются симптоматическими и могут вызывать значительную дезадаптацию в виде нарушения ходьбы, координации, функции мочевого пузыря и кишечника [3, 15, 16]. При сочетании симптомов опорожнения и накопления, как правило, пациенты обращают внимание именно на неотложные позывы и эпизоды недержания, обструктивные симптомы остаются вне поля зрения, и сохраняются условия для повреждения верхних мочевых путей. Одна из основных трудностей при диагностике затрудненного мочеиспускания — невозможность адекватной оценки его тяжести на основании субъективных жалоб пациента. В связи с этим целесообразно регулярно проводить скрининг на наличие нарушения фазы опорожнения, своевременно направлять на консультацию к урологу, проводить урофлоуметрию для количественной оценки скорости мочеиспускания, а также УЗИ мочевого пузыря для определения ООМ [5, 6].

В свою очередь, симтомы фазы накопления, как правило, отражающие нейрогенную детрузорную гиперактивность, также могут приводить к повреждению и расширению верхних мочевыводящих путей, развитию «нерефлюксных» пиелонефритов. Связано это с развитием фиброза в ткани детрузора, нарушением динамики мочевого пузыря [7, 17].

Увеличение частоты ночных мочеиспусканий у людей с РС является еще одним проявлением нарушения функции накопления и удержания мочи. Ноктурия ухудшает ночной сон, приводит к утомляемости, дневной сонливости, снижает КЖ [18, 19]. Распространенность ноктурии при РС выше, чем в популяции в целом, и колеблется от 20,9% до 48,8% [18]. Мы отметили, что более одного раза за ночь просыпались и ходили в туалет, чтобы помочиться 18,2% женщин с РС. В настоящее время обсуждают три различных механизма развития ноктурии: снижение емкости мочевого пузыря, общая полиурия и ночная полиурия [20, 21]. Известен широкий спектр причин, лежащих в основе этих трех патогенетических вариантов ноктурии, при РС описаны специфические факторы, не наблюдаемые у пациентов без неврологической патологии [20, 21].

Для оценки КЖ у людей с нейрогенной дисфункцией мочеиспускания разработаны специальные анкеты, определяющие индекс КЖ. Большинство исследователей РС вне зависимости от используемого инструмента оценки сходятся во мнении, что симптомы дисфункции мочеиспускания значительно влияют на КЖ пациентов [2, 12]. В российской популяции людей с РС проблема влияния дисфункции мочеиспускания на КЖ остается малоизученной, что, вероятно, во многом обусловлено тем, что специальные опросники были переведены на русский язык и валидированы не так давно [9, 11]. Согласно данным российского исследования по валидизации краткой формы опросника КЖ больных с нейрогенными расстройствами мочеиспускания (SF-Qualiveen), пациенты с РС и нейрогенной ДНМП имели значительно более худший показатель КЖ [22]. В нашем исследовании каждая третья женщина с РС, имеющая дисфункцию мочеиспускания, указала на большую значимость для нее этой проблемы. Индекс КЖ из «Опросника по функциям тазовых органов» также отражал низкую удовлетворенность женщин с ДНМП качеством мочеиспускания в сравнении с теми пациентками, кто не имел подобных нарушений.

На уровень КЖ и смертность людей с РС влияет не только основное заболевание, но и сопутствующие состояния, а также факторы образа жизни. Большую долю среди этих факторов составляют инфекции, особенно пневмония, грипп и ИМП [2]. Наличие ИМП у пациентов с РС тесно связано с наличием дисфункции мочеиспускания. ИМП являются одной из трех основных причин поступления в стационар пациентов с РС и достигают 30–50% от числа всех показаний для госпитализации [2, 8]. Согласно данным эпидемиологического исследования коморбидности РС, 3,5% от 815 пациентов имели ИМП [23]. Среди наших пациенток частота анамнестических указаний на ИМП составила 36,4%. В крупномасштабном ретроспективном исследовании причин смерти людей с РС, проведенном в Канаде за период с 1986 по 2013 г., ИМП были отмечены в 8% из 2153 случаев смерти как одна из основных причин гибели, в то время как среди населения в целом ИМП составили лишь 2% причин смерти [24].

При исследовании мочи больных РС с применением культуральных методов микробиологической диагностики выявлено, что наиболее частыми возбудителями ИМП были Escherichia coli, Streptococcus beta-hemolytic B, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis и Staphylococcus coagulasenegative [8, 25]. В научной литературе нам не встретились данные, полученные с применением современных методик, позволяющих определять некультивируемые бактерии из мочи пациентов с РС и нейрогенной дисфункцией. В ходе данной работы проведена молекулярно-генетическая идентификация УМП мочи с использование тест-системы «БакСкрин УМП» у женщин с РС. Асимптомная бактериурия наблюдалась в 24,2% случаев. Выявлены следующие представители: Enterobacter cloacae, Escherichia coli; Klebsiella pneumonia, Klebsiella oxytoca, Acinetobacter spp., а также виды Staphylococcus spp. и Streptococcus spp. Все эти микроорганизмы способны вызывать ИМП [25, 26]. Более того, Enterobacter spp., Klebsiella pneumonia, Staphylococcus spp., обнаруженные в моче женщин с РС, относятся к группе особо значимых бактерий, названной ESKAPE: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spp. [27]. Эти бактерии, зачастую вызывающие тяжелые инфекции, обладают множественной устойчивостью к различным классам антибиотиков [28, 29]. ESKAPE-патогены внесены ВОЗ в приоритетный список возбудителей для создания новых антибактериальных препаратов или альтернативных способов лечения [27–29]. Разброс количества обнаруженных УПМ составил 10^2,5–10^5,7 ГЭ/образец. Микробиологическая картина при НДНМП изменяется в зависимости от способа отведения мочи [30]. Все обследованные нами женщины мочились самостоятельно. Несмотря на ограниченное количество пациенток с выявленной УПМ, нами был проведен детальный анализ симптоматики нарушений мочеиспускания в этой группе. Такой подход оказался актуальным в контексте понимания взаимосвязи между ИМП и различными расстройствами функции НМП. В нашем наблюдении все женщины с РС и обнаруженной бактериурией имели нарушение акта мочеиспускания с обструктивыми симптомами, а также эпизоды ИМП в анамнезе. Эти симптомы могут указывать на наличие нарушений в механизме мочеиспускания, которые, согласно современным исследованиям, могут быть связаны с детрузорно-сфинктерной диссинергией. Подобная форма нарушения мочеиспускания сочетает в себе симптомы накопления и признаки обструкции, в том числе остаточный объем мочи. Если задержка мочеиспускания и слабая струя могут привлечь внимание пациента, то остаточный объем после мочеиспускания часто не ощущается. Поэтому важно своевременно выявлять признаки нарушения опорожнения. Для более точной оценки выраженности этих нарушений необходимо проводить комплексное уродинамическое исследование, которое позволяет получить детальную информацию о функциональном состоянии НМП, включая динамику давления в мочевом пузыре и его объем [2]. Без этого исследования невозможно сделать окончательные выводы о степени и характере патологии. В одном из рассматриваемых случаев у пациентки с бактериурией был установлен значительный ООМ, составлявший 160 мл, и псевдодивертикулы по данным УЗИ. Эти находки могут свидетельствовать о длительном течении хронической задержки мочеиспускания, что, в свою очередь, может негативно сказываться на здоровье данной пациентки и предрасполагать к развитию инфекционных осложнений. Совместное наблюдение неврологом и урологом пациентов с НДНМП имеет важное значение для сохранения функции почек и предотвращения серьезных урологических, зачастую смертельных осложнений [2, 8].

ВЫВОДЫ

Расстройства мочеиспускания выявлены в 57,6% женщин с ремиттирующим РС. При клиническом обследовании у этой категории пациентов был использован специальный «Опросник по функциям тазовых органов», позволяющий неврологу детально оценить качество функционирования этой системы, провести скрининговую диагностику. С одинаковой частотой встречались симптомы фазы накопления и фазы опорожнения, при этом у большинства пациенток наблюдалось их сочетание. Преобладали расстройства функции НМВП средней степени выраженности, значительно влияющие на КЖ. Особенностью нашего исследования является использование диагностического набора, позволяющего комплексно оценить качественный и количественный состав микрофлоры с акцентом на выявление широкого спектра УПМ трех классов Bacilli, Betaproteobacteria и Gammaproteobacteria, наиболее часто вызывающих внебольничные и госпитальные инфекции. Предварительные результаты оценки микрофлоры мочи свидетельствуют о наличии не только общеизвестной Escherichia coli, но и других представителей УПМ, в том числе относящихся к группе особо значимых бактерий ESKAPE, зачастую резистентных к противобактериальным препаратам. У женщин с выявленной УПМ преобладали симптомы обструкции. Это подчеркивает важность своевременного выявления и коррекции функциональных расстройств НМП для предотвращения инфекционновоспалительных заболеваний. Нарушение опорожнения мочевого пузыря, вероятно, является одной из причин, способствующих активному росту бактерий. Необходимо дальнейшее исследование для установления дополнительных факторов риска инфекционных осложнений НМП при РС.