Статья размещена в открытом доступе и распространяется на условиях лицензии Creative Commons Attribution (CC BY).
ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Оптимальная терапевтическая доза синтетического пептида HAEE при многократном введении мышам линии APP/PS1
1 Институт молекулярной биологии имени В. А. Энгельгардта Москва, Россия
2 Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова, Москва, Россия
3 Общество с ограниченной ответственностью «Научный центр РТА», Москва Россия
Для корреспонденции: Владимир Александрович Митькевич
ул. Вавилова, д. 32, г. Москва, 119991; ur.bmie@hcivektim
Финансирование: при поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации, тема: Фармацевтическая разработка и доклинические исследования лекарственного средства пептидной структуры для лечения болезни Альцгеймера, 125022602911-9.
Благодарности: Е. В. Мячину, председателю кооператива «ВСЕ» (Москва, Россия), за предоставление лиофилизированного синтетического пептида HAEE.
Вклад авторов: С. А. Козин — дизайн исследования, обзор литературы, подготовка рукописи; Е. А. Лысикова — экспериментальные исследования на мышах линии APP/PS1, проведение транскардиальной перфузии, гистохимический анализ; Р. Ю. Яковлев — входной анализ образцов синтетического пептида HAEE; К. А. Мухина, А. Е. Соловьёва, Т. А. Шмиголь — экспериментальные исследования на мышах линии APP/PS1, приготовление срезов мозга, получение изображений на флуоресцентном микроскопе и анализ; А. А. Макаров, В. А. Митькевич — дизайн исследования, подготовка рукописи.
Соблюдение этических стандартов: исследование одобрено этическим комитетом ИМБ им. В. А. Энгельгардта РАН (протокол № 3 от 11 сентября 2025 г.) и проведено в соответствии с правилами работы с лабораторными животными.
Ранее в исследованной на животных модели болезни Альцгеймера была показана высокая эффективность использования синтетического пептида Ac-HisAla-Glu-Glu-NH2 (HAEE) для подавления образования конгофильных амилоидных бляшек. Целью настоящей работы, выполненной в рамках доклинического исследования, было установить оптимальную терапевтическую дозу этого пептида при его использовании в качестве антиамилоидного средства в терапии данного заболевания. В качестве модельных животных были использованы трансгенные мыши линии APP/PS1, случайным образом распределенные по четырем экспериментальным группам и одной контрольной (по восемь самцов и восемь самок в каждой группе). Мышам из экспериментальных групп 1, 2, 3 и 4 дважды в неделю в течение девяти недель делали подкожные инъекции препаратов со следующими дозировками HAEE: 0,18 мг/кг, 0,30 мг/кг, 1,50 мг/кг, 3,00 мг/кг. Мышам из контрольной группы вводили физиологический раствор. В гиппокампе всех животных окрашиванием красителем Конго красный определяли амилоидные бляшки. Анализ количества таких бляшек показал достоверное (p < 0,001) уменьшение их числа у мышей из экспериментальных групп (среднее число бляшек на один срез мозга составляло 7,5 ± 2,1, 3,2 ± 0,9, 3,1 ± 0,6 и 3,3 ± 0,7 для мышей из групп 1, 2, 3 и 4 соответственно) по сравнению с мышами из контрольной группы (15,7 ± 4,6). Так как число бляшек в группах 2, 3 и 4 достоверно не изменялось, минимальная доза HAEE, при которой наблюдается наименьшее число амилоидных бляшек у исследованных мышей, составляет 0,3 мг/кг, что приблизительно соответствует дозе 1,75 мг в пересчете на одного взрослого человека. Таким образом, экспериментально обосновано оптимальное значение терапевтической дозы HAEE для клинических исследований.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, амилоидные бляшки, конго красный, пептид HAEE, бета-амилоид, доклинические испытания, трансгенные мыши линии APP/PS1, гистохимическое окрашивание, Конго красный, терапевтическая доза, болезнь-модифицирующая терапия