Физиология слюноотделения и состав ротовой жидкости имеют принципиальное значение для поддержания стоматологического здоровья. В норме слюна обеспечивает увлажнение слизистой оболочки, участвует в формировании пищевого комка, поддерживает реминерализацию твердых тканей зубов, регулирует кислотно-щелочное равновесие и выполняет выраженные защитные функции благодаря ферментам, муцинам и иммунным белкам [1, 2].

Ксеростомия — это субъективное ощущение сухости в полости рта, которое может сочетаться со снижением слюноотделения, качественными изменениями секрета или нарушением распределения слюны по поверхности слизистой оболочки [3–5]. Жалобы на сухость во рту часто встречаются во взрослой популяции и особенно характерны для пациентов старших возрастных групп [6, 7].

Этиологические факторы ксеростомии многообразны и включают аутоиммунные заболевания, эндокринные и метаболические нарушения, хроническую соматическую патологию, лучевую терапию области головы и шеи, а также длительный прием лекарственных препаратов [5, 8–13]. Среди медикаментов наиболее выраженный ксерогенный потенциал описан для антидепрессантов, анксиолитиков, нейролептиков, антигипертензивных средств, диуретиков, антиаритмических и антигистаминных препаратов [6, 11–13].

Клинические проявления медикаментозной ксеростомии включают постоянное ощущение сухости во рту, жажду, трудности при глотании сухой пищи, нарушения речи, изменение вкуса, жжение слизистой оболочки и языка, а также ухудшение переносимости съемных протезов [4, 7, 12]. Длительный дефицит слюны повышает риск множественного и корневого кариеса, кандидозного поражения слизистой оболочки и атрофических изменений языка [4, 7, 12].

Диагностика ксеростомии основывается на сочетании клинической оценки и объективных методов исследования. Для количественной характеристики субъективных симптомов широко применяют стандартизированные опросники, в том числе Xerostomia Inventory, а объективную оценку секреторной функции проводят с помощью сиалометрии нестимулированной и стимулированной ротовой жидкости [14–16].

Лабораторное исследование ротовой жидкости позволяет дополнительно оценить pH, буферную емкость, белковый состав и ферментативную активность слюны, что расширяет возможности объективной оценки степени гипосаливации и риска стоматологических осложнений [1, 2, 17]. В условиях полипрагмазии именно сочетанная клинико-лабораторная характеристика ротовой жидкости представляется наиболее информативной [5, 6, 11–13, 18].

Вместе с тем остаются недостаточно изученными взаимосвязи между суммарной ксерогенной нагрузкой медикаментозной терапии и конкретными клиниколабораторными изменениями ротовой жидкости у пациентов с ксеростомией.

Цель исследования — оценить клинико-лабораторные характеристики ротовой жидкости у пациентов с ксеростомией, развившейся на фоне приема лекарственных препаратов с ксерогенным эффектом, и определить связь между ксерогенной медикаментозной нагрузкой, показателями слюноотделения и изменениями состава ротовой жидкости.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Исследование выполнено в формате одномоментного сравнительного клинико-лабораторного наблюдения на базе стоматологической клиники и терапевтического отделения многопрофильного стационара.

В исследование включено 60 пациентов обоего пола в возрасте 45–75 лет. Основную группу составили 40 пациентов, предъявлявших жалобы на сухость во рту в течение не менее 3 месяцев и принимающих системно два и более лекарственных препарата с потенциальным ксерогенным эффектом в течение не менее 6 месяцев. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц сопоставимого возраста, не имевших жалоб на сухость во рту и не принимавших систематически лекарственных препаратов, за исключением эпизодического использования ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств.

К ксерогенным препаратам относили антидепрессанты, анксиолитики, нейролептики, основные группы антигипертензивных средств, диуретики, антиаритмические и антигистаминные препараты на основании данных литературы [8, 9, 11–13, 18]. Критерии исключения: наличие синдрома Шегрена и других аутоиммунных заболеваний, декомпенсированный сахарный диабет, хроническая почечная или печеночная недостаточность, перенесенная лучевая терапия головы и шеи, злоупотребление алкоголем, острые инфекционные и воспалительные заболевания на момент обследования, беременность и лактация.

Для всех пациентов проводили стандартное стоматологическое обследование. Оценивали жалобы, анамнез заболевания и жизни, структуру и длительность медикаментозной терапии. Выполняли осмотр полости рта с оценкой состояния слизистой оболочки, языка, губ и десен, регистрировали наличие участков атрофии, эритемы, трещин, эрозий, налетов, а также признаков кандидозного поражения. Для характеристики стоматологического статуса рассчитывали индекс КПУ по общепринятой методике.

Субъективную выраженность ксеростомии оценивали с использованием опросника Xerostomia Inventory (XI) в адаптированной модификации [14, 15]. Пациент заполнял опросник самостоятельно, при необходимости с помощью врача, после чего подсчитывали суммарный балл; более высокие значения отражали большую выраженность субъективного ощущения сухости во рту.

Количественную оценку слюноотделения проводили методом сиалометрии по Navazesh [16]. Сбор нестимулированной ротовой жидкости выполняли в утренние часы, не ранее чем через 2 ч после приема пищи, напитков, курения и гигиенических процедур. Пациент находился в положении сидя, дышал через нос и каждые 30 с сплевывал образующуюся слюну в градуированную пробирку в течение 5 мин. Скорость слюноотделения рассчитывали в мл/мин.

Стимулированное слюноотделение определяли после жевания стандартной парафиновой пластинки массой 1,0 г в течение 5 мин; образующуюся слюну собирали в отдельную градуированную пробирку, после чего вычисляли скорость стимулированного слюноотделения. Пороговыми значениями гипосаливации считали менее 0,1 мл/мин для нестимулированной и менее 0,5 мл/мин для стимулированной ротовой жидкости [5, 16].

После сбора образцы центрифугировали при 3000 об./мин в течение 10 мин; надосадочную жидкость использовали для биохимического анализа не позднее чем через 2 ч после забора. Основные аналитические режимы, используемые реактивы и оборудование представлены в таблице (таблица).

Для оценки медикаментозной нагрузки анализировали назначенную терапию. Каждому препарату, обладающему ксерогенным эффектом, присваивали условный балл в зависимости от степени выраженности влияния на слюноотделение по данным литературы [11–13, 18]. Сумма баллов для каждого пациента рассматривалась как интегральный показатель ксерогенной нагрузки.

Статистическую обработку проводили с использованием стандартных пакетов прикладных программ. Нормальность распределения оценивали критерием Шапиро–Уилка. Результаты представляли как M ± SD при нормальном распределении и как Me (Q₁; Q₃) при его нарушении. Для сравнения количественных показателей между группами использовали t-критерий Стьюдента или критерий Манна– Уитни, для категориальных признаков — критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера. Корреляционный анализ проводили методом Пирсона или Спирмена в зависимости от характера распределения. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Средний возраст пациентов основной группы составил 62,3 ± 7,4 года, контрольной — 60,8 ± 6,9 года; различия не достигали статистической значимости. Женщины преобладали в обеих группах. Среднее число одновременно принимаемых лекарственных препаратов в основной группе достигало 4,8 ± 1,6, в контрольной группе этот показатель не превышал 0,9 ± 0,4, что указывало на существенно более высокую медикаментозную нагрузку у пациентов с ксеростомией.

Все пациенты основной группы предъявляли жалобы на сухость во рту различной степени выраженности. При анализе ответов по опроснику Xerostomia Inventory средний суммарный балл составил 37,8 ± 6,1, что соответствовало выраженной ксеростомии. Наиболее типичными были указания на постоянное ощущение сухости, необходимость держать воду рядом, трудности при глотании сухой пищи и нарушения сна из-за потребности пить воду ночью. В контрольной группе суммарный балл XI составил 16,3 ± 3,2; жалобы носили эпизодический характер и не влияли на качество жизни.

При клиническом обследовании полости рта у пациентов основной группы слизистая оболочка чаще была бледной или умеренно гиперемированной, истонченной, с матовой поверхностью и выраженной липкостью. На языке нередко выявляли участки атрофии сосочков, сглаживание рельефа и отдельные трещины. Индекс КПУ у пациентов с ксеростомией был достоверно выше и составил 21,4 ± 5,2, тогда как в контрольной группе — 15,8 ± 4,1 (p < 0,01). В основной группе значительно чаще выявляли множественные очаги кариозного поражения, в том числе корневого кариеса, а также некариозные поражения твердых тканей зубов.

Кандидозный стоматит, преимущественно в эритематозной и псевдомембранозной формах, диагностировали у 32,5% пациентов основной группы. Эти пациенты предъявляли жалобы на жжение и болезненность слизистой оболочки, усиливающиеся при приеме острой и горячей пищи. В контрольной группе признаки кандидозного поражения отмечались лишь у одного обследованного (5%). Атрофический глоссит регистрировали приблизительно у четверти пациентов основной группы, тогда как в контрольной группе подобные изменения выявляли эпизодически.

Результаты сиалометрии продемонстрировали выраженную гипосаливацию у пациентов основной группы. Скорость нестимулированного слюноотделения составила в среднем 0,08 ± 0,03 мл/мин и была существенно ниже показателя контрольной группы, равного 0,32 ± 0,09 мл/мин (p < 0,001). Скорость стимулированного слюноотделения у пациентов с ксеростомией составила 0,32 ± 0,11 мл/мин, тогда как в контрольной группе — 0,86 ± 0,21 мл/мин (p < 0,001). У большинства пациентов основной группы оба показателя соответствовали выраженной степени гипосаливации.

Лабораторное исследование ротовой жидкости выявило значимые качественные изменения. Средний показатель pH в основной группе составил 6,47 ± 0,21, что было достоверно ниже значения контрольной группы, равного 6,86 ± 0,18 (p < 0,01). Буферная емкость ротовой жидкости у пациентов с ксеростомией была снижена, что проявлялось более быстрым изменением pH при добавлении титрантов. Общее содержание белка в ротовой жидкости основной группы было повышено по сравнению с контролем, что можно рассматривать как отражение компенсаторной перестройки секреторной функции слюнных желез.

Активность альфа-амилазы в основной группе была также достоверно выше, чем у лиц контрольной группы. Одновременно отмечалось умеренное повышение уровня глюкозы и лактата. При микроскопическом исследовании выявлено увеличение количества слущенных эпителиальных клеток и лейкоцитов, а также более частое обнаружение дрожжеподобных грибов рода Candida, что согласовывалось с клиническими проявлениями кандидозного стоматита.

Анализ медикаментозной терапии подтвердил значимую роль ксерогенных препаратов в формировании гипосаливации. Среди пациентов основной группы преобладали лица, получавшие антидепрессанты и антигипертензивные средства в различных комбинациях. Средний интегральный показатель ксерогенной нагрузки составил 7,1 ± 2,4 условных единиц. Корреляционный анализ выявил статистически значимую отрицательную связь между суммарным ксерогенным баллом и скоростью нестимулированного, а также стимулированного слюноотделения, тогда как с суммарным баллом по Xerostomia Inventory наблюдалась положительная корреляция.

Таким образом, у пациентов, длительно принимающих ксерогенные лекарственные препараты, формируется стойкая гипосаливация с выраженными клиническими проявлениями ксеростомии и комплексом количественных и качественных изменений ротовой жидкости, неблагоприятно влияющих на состояние стоматологического здоровья.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Полученные результаты подтверждают данные литературы о том, что медикаментозная ксеростомия и гипосаливация особенно часто встречаются у пациентов старших возрастных групп, получающих комбинированную терапию по поводу хронических соматических заболеваний [5–7, 11–13, 18]. Выявленные значения скорости нестимулированного и стимулированного слюноотделения соответствуют выраженной гипофункции слюнных желез и согласуются с подходами, используемыми в клинических рекомендациях и обзорных работах [5, 7, 16].

Высокие баллы по Xerostomia Inventory у пациентов основной группы подтверждают значимое влияние сухости во рту на повседневную активность и качество жизни. Выявленная связь между суммарной ксерогенной нагрузкой и выраженностью субъективных жалоб соответствует данным о роли полипрагмазии в патогенезе ксеростомии [6, 13–15, 18].

Характер клинических проявлений в виде множественного кариеса, некариозных поражений твердых тканей зубов, кандидозного стоматита и атрофического глоссита отражает последствия длительного дефицита слюны и изменения ее состава. Снижение pH и буферной емкости ротовой жидкости создает более благоприятные условия для роста кариесогенной микрофлоры и деминерализации эмали, что объясняет более высокие значения индекса КПУ у пациентов основной группы [1, 2, 7, 12, 17].

Повышение общего содержания белка и активности альфа-амилазы можно рассматривать как проявление компенсаторной перестройки секреторной функции слюнных желез при снижении общего объема секрета. Более частое обнаружение дрожжеподобных грибов рода Candida и высокий уровень клинически выраженного кандидозного стоматита свидетельствуют о нарушении местного иммунитета и изменении микробного биоценоза полости рта [2, 7, 12].

Полученные данные подчеркивают необходимость междисциплинарного подхода к ведению пациентов с ксеростомией. Коррекция медикаментозной терапии при участии терапевта, кардиолога, психиатра или других специалистов с учетом ксерогенных свойств препаратов может способствовать уменьшению симптоматики и частичной нормализации слюноотделения [5, 11–13]. В случаях, когда изменение терапии невозможно, возрастает значение местных симптоматических мероприятий, направленных на стимуляцию слюноотделения, применение слюнозаменителей, оптимизацию гигиены полости рта и профилактику кариеса и кандидоза [5, 13].

Практически значимым представляется включение в протокол обследования пациентов с жалобами на сухость во рту не только сиалометрии, но и расширенного лабораторного исследования ротовой жидкости с оценкой pH, буферной емкости, белкового профиля и ферментативной активности. Такой подход позволяет более точно объективизировать тяжесть медикаментозной ксеростомии и использовать полученные показатели для мониторинга эффективности профилактических и лечебных мероприятий.

Ограничениями настоящего исследования являются относительно небольшая выборка, одномоментный характер наблюдения и отсутствие стратифицированного анализа по отдельным классам ксерогенных препаратов. В дальнейшем целесообразно проведение проспективных исследований с включением большего числа пациентов и сравнением различных схем профилактики и лечения медикаментозной ксеростомии.

ВЫВОДЫ

У пациентов с ксеростомией, развившейся на фоне приема лекарственных препаратов с ксерогенным эффектом, формируется выраженная гипосаливация с достоверным снижением скорости нестимулированного и стимулированного слюноотделения, снижением pH и буферной емкости ротовой жидкости, а также повышением общего содержания белка и активности альфа-амилазы. Медикаментозная ксеростомия сопровождается высокой частотой множественного кариеса, некариозных поражений твердых тканей зубов, кандидозного стоматита и атрофических изменений слизистой оболочки полости рта, что приводит к ухудшению стоматологического статуса и снижению качества жизни пациентов. Комплексная оценка клинико-лабораторных характеристик ротовой жидкости позволяет объективизировать тяжесть медикаментозной ксеростомии, установить связь между ксерогенной медикаментозной нагрузкой и степенью гипосаливации, а также служит основой для разработки индивидуализированных программ профилактики и лечения.