Болезнь Вильсона–Коновалова (БВК, код МКБ-10 E83.0) — орфанное аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное патогенными вариантами гена ATP7B (OMIM 277900). Распространенность патологии относительно низка и составляет в среднем 1 : 30 000, однако ее изучение имеет высокую клиническую значимость [1].

Ключевой особенностью БВК является наличие эффективной патогенетической терапии, позволяющей существенно улучшить прогноз и качество жизни пациентов при своевременной диагностике и корректном лечении. Современные терапевтические стратегии направлены на выведение избытка меди из организма и предотвращение ее дальнейшего накопления, что дает возможность контролировать прогресс заболевания, предотвращать поражение печени и центральной нервной системы, достигать стойкой ремиссии при длительном соблюдении схемы лечения [2, 3]. 

Приверженность лечению — крайне важный фактор, определяющий исход БВК [4]. Согласно данным ретроспективного исследования, около 74,1% пациентов с БВК регулярно получают медикаментозное лечение без существенных перерывов [5]. При этом среди пациентов, стабильно принимающих препараты, улучшение состояния или стабилизация заболевания зафиксированы почти в 98% случаев. Эти данные наглядно демонстрируют, насколько важно поддерживать непрерывный курс терапии для достижения терапевтического эффекта [5]. 

Исследования экономического бремени БВК в различных странах демонстрируют существенные финансовые и социальные последствия данного заболевания [6, 7]. Однако авторы большинства работ концентрируются преимущественно на анализе прямых затрат, связанных с непосредственным лечением, оставляя за рамками исследования косвенные расходы: затраты на терапию сопутствующих заболеваний, долгосрочное ведение пациентов, а также экономические потери, обусловленные ухудшением состояния здоровья и утратой трудоспособности у пациентов, не приверженных терапии.

Неблагоприятное течение БВК чаще всего обусловлено не дефицитом эффективных методов лечения, а недостаточной приверженностью пациентов назначенной терапии. Это приводит к прогрессированию органных поражений и повышает риск инвалидизации и смертности.

В представленном клиническом наблюдении семейного случая БВК различия в выполнении лечебных рекомендаций прямо коррелируют с клиническими исходами, что подчеркивает критическую роль соблюдения режима терапии.

Цель исследования — на примере семейного случая БВК изучить корреляцию между соблюдением режима терапии и клиническим течением заболевания.

Описание клинического случая

Семья, в которой сибсы (родные братья) страдали БВК. У пациента I (пробанд), 2001 г. рождения, первые симптомы появились в 14 лет и включали нарастающую тошноту и рвоту. В дальнейшем присоединились общая слабость, носовые кровотечения, периферические отеки и диффузные боли в животе с усилением в правом подреберье. На основании этой клинической картины при обращении за медицинской помощью по месту жительства был установлен диагноз «болезнь Вильсона– Коновалова». Несмотря на отсутствие подтверждающих лабораторных и инструментальных исследований, начата медьэлиминирующая терапия Д-пеницилламином (Д-ПАМ) в дозе 500 мг/сут. Регулярный мониторинг ключевых показателей (суточная экскреция меди, биохимический анализ крови) не проводился.

В 2018 г. (в возрасте 17 лет) у пациента отмечено ухудшение состояния, появились выраженные периферические отеки, асцит, нарастающая тошнота и диспепсия. Впервые госпитализирован в Клинический центр Сеченовского университета (Клиника ревматологии, нефрологии и профпатологии имени Е. М. Тареева) для верификации диагноза и коррекции терапии. В ходе обследования выявлены следующие лабораторные и инструментальные изменения: значительное снижение уровня церулоплазмина, повышение концентрации меди в сыворотке крови, тромбоцитопения на фоне незначительного увеличения размеров селезенки, признаки печеночной недостаточности, проявления портальной гипертензии (таблица). Признаки поражения центральной нервной системы отсутствовали, кольцо Кайзера–Флейшера (ККФ) не выявлено. Молекулярногенетическое исследование подтвердило диагноз — обнаружен патогенный вариант c.3207C>A (p.His1069Gln) гена ATP7B в гомозиготном состоянии. В ходе сбора анамнеза, уточненного со слов матери пробанда, установлено, что режим приема препарата ранее неоднократно нарушался, отмечались эпизоды пропуска доз, а также самостоятельные перерывы в лечении без согласования с врачом. После восстановления регулярного приема Д-ПАМ с увеличением дозы (до 1500 мг/сут.) удалось добиться стабилизации клинической картины.

Семейный анамнез отягощен, старшая сестра пациента умерла в возрасте 28 лет от печеночной недостаточности (на вскрытии — цирроз печени неуточненной этиологии). У брата пробанда при генетическом тестировании выявлен идентичный вариант гена ATP7B в гомозиготном состоянии. Родители клинически здоровы (рисунок).

В 2023 г., в возрасте 22 лет, пациент повторно поступил в наш медицинский центр в состоянии тяжелой декомпенсации БВК. При сборе анамнеза выявлено, что ухудшение состояния также было связано с несоблюдением рекомендованной диеты и нерегулярным приемом Д-ПАМ, включая длительные перерывы в терапии без согласования с врачом.

Клинически отмечался прогресс заболевания с присоединением неврологических симптомов, нарушения походки и сна. Лабораторно подтверждены признаки цирроза печени с печеночной недостаточностью: гипопротеинемия, выраженная гипоальбуминемия, резкое снижение протромбинового индекса до 28% и фибриногена до 1,65 г/л. Выявлены также признаки внутрисосудистого гемолиза: гипербилирубинемия с преобладанием непрямой фракции (общий билирубин 163,5 мкмоль/л, прямой — 73 мкмоль/л) и снижение гемоглобина до 108 г/л. Инструментально и клинически подтверждены проявления портальной гипертензии (спленомегалия, варикозное расширение вен пищевода, асцит) и тромбоцитопения (89 × 10⁹/л). При офтальмологическом осмотре обнаружено ККФ.

После возобновления терапии Д-ПАМ с повышением дозы до 1500 мг/сут., применением диуретических средств и коррекции инфузионной терапией, состояние пациента стабилизировалось. Рекомендована трансплантация печени. Исход заболевания у пациента I оказался трагическим, он умер в возрасте 22 лет.

Пациент II, 1993 г. рождения, обратился в Клинический центр Сеченовского Университета (Клиника ревматологии, нефрологии и профпатологии имени Е. М. Тареева) на фоне смерти младшего брата. В процессе обследования, проведенного в 2018 г. (в 25 лет) в рамках семейного молекулярно-генетического скрининга, был верифицирован диагноз «болезнь Вильсона–Коновалова». Несмотря на установленную патологию, пациент принял решение воздержаться от прохождения дополнительных диагностических мероприятий на тот момент. При госпитализации в возрасте 29 лет пациент II предъявлял жалобы на общую слабость, периферические отеки и носовые кровотечения. Лабораторные исследования выявили снижение церулоплазмина (0,119 г/л; норма — 0,20–0,35 г/л) и повышение суточной экскреции меди до 2,22 мкмоль/сут. (при норме от 0,6 до 1,0 мкмоль/сут.) (таблица). Инструментально подтверждено наличие ККФ, фиброза печени F3 по METAVIR. Выставлен диагноз: «БВК, абдоминальная форма». Инициирована медьэлиминирующая терапия Д-ПАМ. Пациент находится под динамическим наблюдением, самочувствие стабильное, работает, ведет активный образ жизни.

Обсуждение клинического случая

В рамках описанного семейного случая БВК прослеживается ассоциация заболевания с распространенным генетическим вариантом гена ATP7B. При этом клиническая картина у разных членов семьи демонстрирует выраженную клиническую вариабельность. Ключевым фактором, влияющим на тяжесть проявлений и прогрессирование патологии, выступает приверженность пациентов назначенной терапии, ее отсутствие или нерегулярность существенно ухудшают прогноз заболевания.

Выявленный в семье патогенный вариант c.3207C>A (p.His1069Gln) гена ATP7B в гомозиготном состоянии относится к числу наиболее частых генетических вариантов, ассоциированных с БВК, распространенность которого в славянских популяциях может достигать 30–60% среди всех выявленных патогенных вариантов при БВК. Это делает его важным маркером для скрининга и молекулярно-генетической диагностики заболевания [1].

Гомозиготность по p.His1069Gln обычно ассоциируется с более поздним дебютом неврологических симптомов и относительно благоприятным течением БВК [8]. Тем не менее, в представленном семейном случае наблюдается выраженный клинический полиморфизм при идентичном генотипе, что описано в ряде исследований [9]. У пациента I дебют заболевания в 14 лет характеризовался преимущественно абдоминальными симптомами (тошнота, рвота, боли в животе), с прогрессированием поражения печени до цирроза и печеночной недостаточности. В возрасте 22 лет на фоне декомпенсации присоединились неврологические проявления (нарушение походки, сна), что соответствует переходу абдоминальной формы в смешанную [3].

У пациента II, также гомозиготного по варианту p.His1069Gln, клиническая картина на момент клинического обследования (29 лет) была менее выраженной (слабость, отеки, носовые кровотечения) и включала признаки фиброза печени.

Пациенты демонстрируют существенные различия в возрасте дебюта, тяжести поражения печени и неврологической симптоматике. Различия могут быть объяснены сочетанием генетических и средовых факторов, включая особенности диеты и модифицирующее влияние других генов [10]. Ключевым фактором, определившим неблагоприятный исход у пациента I, стало отсутствие приверженности патогенетической терапии. Несмотря на раннее начало медьэлиминирующей терапии Д-ПАМ (500 мг/сут.), регулярный мониторинг основных показателей (суточная экскреция меди, биохимия крови) не проводился, а прием препарата неоднократно прерывался. Это привело к прогрессированию печеночной недостаточности, развитию цирроза, портальной гипертензии, внутрисосудистого гемолиза и неврологических нарушений.

Литературные данные подтверждают, что приверженность лечению при БВК напрямую влияет на продолжительность и качество жизни пациентов [5, 11]. Так, без лечения средняя продолжительность жизни после появления первых симптомов БВК составляет 5–6 лет [12].

Несоблюдение рекомендованного режима терапии существенно ухудшает прогноз, риск необходимости трансплантации печени у таких пациентов возрастает в 3–5 раз по сравнению с теми, кто строго следует медицинским рекомендациям [13]. Особую опасность представляет длительное прерывание приема медьэлиминирующих препаратов (хелаторов), таких как Д-ПАМ. У пациентов, прекративших терапию на срок 9 месяцев и более, описаны случаи развития фульминантной печеночной недостаточности, даже на фоне предшествующего стабильного состояния [14]. Крайне неблагоприятный прогноз наблюдается при развитии фульминантной печеночной недостаточности, ассоциированной с БВК. В отсутствие трансплантации летальность в таких случаях достигает 60–95% [15], что подчеркивает необходимость ранней диагностики, непрерывного мониторинга и строгого соблюдения терапевтического режима для предотвращения жизнеугрожающих осложнений.

В то же время своевременная диагностика и регулярная патогенетическая терапия позволяют достичь нормальной продолжительности жизни у большинства пациентов с БВК. Так у 98% пациентов, регулярно принимающих препараты, наблюдается улучшение или стабилизация клинической картины [5]. Это подтверждает высокую эффективность существующих методов лечения при условии их систематического применения. Примечательно, что проведенный рядом авторов анализ не выявил значимой взаимосвязи между соблюдением врачебных рекомендаций и рядом потенциально значимых факторов. В частности, ни демографические характеристики (пол), ни клинические параметры (фенотипическая картина заболевания), ни особенности терапевтического подхода (тип лечения и его длительность), ни наличие побочных эффектов не оказали статистически достоверного влияния на приверженность пациентов с БВК назначенному лечению [5].

Существующие методы терапии при БВК имеют два существенных ограничения, риск побочных эффектов Д-пеницилламина (10–30% пациентов) и необходимость пожизненного приема препаратов. Это подчеркивает необходимость принципиально новых подходов, среди которых наиболее перспективной выглядит генотерапия. Метод предполагает доставку функциональной копии гена ATP7B посредством AAV-векторов, что потенциально устраняет первопричину заболевания и снижает потребность в длительной фармакотерапии [16].

В то же время прогноз при БВК критически зависит от приверженности терапии, без лечения продолжительность жизни после появления симптомов составляет несколько лет, при строгом соблюдении рекомендаций — полноценная долгая жизнь.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Болезнь Вильсона–Коновалова — одно из немногих наследственных заболеваний с эффективной патогенетической терапией. Своевременная диагностика и регулярное лечение при условии соблюдения режима терапии позволяют перевести БВК из категории жизнеугрожающих состояний в разряд контролируемых хронических заболеваний с благоприятным прогнозом на долгосрочную перспективу. Для обеспечения приверженности терапии необходимо внедрять программы поддержки, включающие обучение пациентов и семей, регулярный мониторинг состояния и мультидисциплинарное сопровождение специалистами разного профиля.