Наряду с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями, инфекционные болезни вызванные бактериями, вирусами, паразитами и грибами, являются основной причиной смертности во всем мире [1]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, глобальное распространение коронавирусной инфекции, начавшейся в 2019 г. в Китае, привело к заражению более 600 млн и гибели более 6,5 миллионов человек за три года [2]. Причиной пандемии COVID-19 стал новый коронавирус SARS-CoV-2. Ранее представители семейства коронавирусов SARS-CoV и MERS-CoV вызвали вспышки тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) в 2002 г. и ближневосточного респираторного синдрома (MERS) в 2012 г. [3].

Несколько десятилетий изучения семейства коронавирусов показали, что геном вирусной РНК транслируется в два больших полипротеина, pp1a и pp1ab, которые благодаря своей внутренней пептидазной активности расщепляются на несколько неструктурных белков (Nsps), необходимых для обеспечения транскрипции и репликации вирусного генома [4]. Для протеолитической деградации полипротеинов критичны два фермента — цистеиновые папаин-подобная пептидаза (PLP) [5] и химотрипсин-подобная пептидаза (3CL), известная также как основная протеаза коронавируса (MPro) [6].

Пептидаза M^Pro состоит из трех доменов: домены I и II образуют химотрипсин-подобный фолдинг, содержащий сайт связывания субстрата, расположенный в щели между двумя доменами, а домен III обеспечивает образование гомодимера и играет ключевую роль в каталитической активности протеазы, так как мономер M^Pro неактивен [7]. M^Pro различных коронавирусов имеют общие высококонсервативные сайты связывания субстрата, распознающие аминокислотную последовательность полипротеина (Leu-Gln)↓(Ser/Ala/Gly), где гидролизуется пептидная связь после остатка глутамина [7, 8].

Разработка ингибиторов цистеиновых протеаз, участвующих в репликации коронавирусов (CoV), представляют собой эффективную стратегию борьбы с COVID-19 и другими заболеваниями, вызванными коронавирусами. Перспективной мишенью для разработки противовирусных препаратов, направленных против SARS-CoV-2 и других CoV, является M^Pro из-за ее важной роли в посттрансляционном процессинге полипротеинов. Более того, отсутствие протеазы человека, расщепляющей белки после остатка Gln, является одним из преимуществ M^Pro как мишени для разработки ингибиторов, поскольку повышает их специфичность и ограничивает нежелательные побочные эффекты. После вспышек эпидемий, вызванных CoV в 2002 и 2012 г., было предложено множество ингибиторов MPro [9], однако лишь в 2021 г. появились первые лекарственные кандидаты, успешно прошедшие клинические испытания [10, 11].

Другой интересной стратегией разработки противовирусных лекарственных препаратов можно назвать использование протеолиза для активации пролекарств [12]. Пролекарства представляют собой инактивированные производные молекул лекарственных средств, которые могут подвергаться трансформации ферментами с высвобождением активного действующего вещества in vivo [12]. Ряд пролекарств, активируемых протеазами (ПАП), был разработан и успешно использован в борьбе с раковыми заболеваниями для улучшения доставки лекарств к злокачественным новообразованиям, где экспрессия протеаз, выше чем в здоровых тканях [13]. Однако применение ПАП не ограничено разработкой противоопухолевых препаратов, последние публикации показывают, что данный подход можно применять и для лечения бактериальных и вирусных инфекций [14, 15].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Комбинирование двух стратегий может стать перспективным направлением в разработке препаратов для лечения COVID-19. Использование инактивированных цитотоксических и цитостатических препаратов, конъюгированных как с необратимыми, так и с обратимыми селективными ингибиторами протеазы M^Pro, способно обеспечить специфичность доставки и высвобождения действующего вещества в зараженных клетках и снизить общую токсичность разработанных лекарственных препаратов.