Тиамин-зависимая мегалобластная анемия (ТЗМА, OMIM 249270), или синдром Роджерса, является крайне редким аутосомно-рецессивным заболеванием с характерной клинической триадой: мегалобластной анемией, прогрессирующей нейросенсорной тугоухостью и сахарным диабетом.  У некоторых пациентов диагностируют врожденные пороки сердца, атрофию зрительных нервов, отмечают возникновение нарушений мозгового кровообращения [1–3]. Из гематологических проявлений отмечается наличие кольцевых сидеробластов в костном мозге, лейкопения и тромбоцитопения отсутствуют либо умеренно выражены, редко обнаруживают панцитопению [4, 5]. ТЗМА развивается в результате изменений гена SLC19A2, кодирующего белок-переносчик тиамина (thiamine transporter 1, ThTr-1). Ген SLC19A2 экспрессируется, главным образом, в гемопоэтических стволовых клетках, бета-клетках поджелудочной железы и клетках внутреннего уха [6]. В других органах тиамин транспортируется в клетки с помощью белка-переносчика ThTr-2, который остается функционально активным [7].

Распространенность ТЗМА достоверно не известна. Описано 183 пациента из 138 семей. Большинство случаев заболевания (62%) зарегистрировано в семьях с близкородственным браком: в странах Ближнего Востока (37,7%), Южной Азии (21,9%) и Средиземноморья (17%) с дебютом в период младенчества и подросткового возраста [8]. Впервые заболевание описали L. E. Rogers и соавторы в 1969 г. у 11-летней девочки с двухсторонней нейросенсорной тугоухостью, сахарным диабетом и рецидивирующей мегалобластной анемией. Было предположено, что причиной анемии является нарушение метаболизма витамина В1, что подтвердилось коррекцией анемии после перорального приема тиамина [9].

Описание клинического случая

Мальчик трех лет, рожден от первой беременности, первых самостоятельных родов на сроке 38–39 недель, вес при рождении — 3280 г, рост — 51 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Этническая приндлежность — ингуш. Родители ребенка не состоят в близкородственном браке. Анамнез заболевания: в возрасте 10 месяцев впервые были отмечены изменения в общем анализе крови (ОАК) — снижение гемоглобина до 85 г/л, в течение двух месяцев получал препараты железа (без эффекта). В дальнейшем нуждался в периодических заместительных трансфузиях эритроцитарной массы. В возрасте одного года установлен диагноз «Сахараный диабет» (гипергликемия — до 31 ммоль/л, гликированный гемоглобин — 9,1%). Назначена инсулинотерапия в базис-болюсном режиме (аспарт и деглудек). Родители обратили внимание на отсутствие слуха и речи у ребенка в возрасте двух лет. После обследования подтверждена двусторонняя нейросенсорная тугоухость 4-й степени. В возрасте трех лет отмечены изменения в ОАК в виде анемии (гемоглобин — 62 г/л) и тромбоцитопении (тромбоциты — 18 тыс./мкл). Сочетание клинических проявлений (сахарный диабет, нейросенсорная тугоухость, анемия, тромбоцитопения)  с наибольшей вероятностью позволили предположить у ребенка наличие ТЗМА. Ребенка 08.02.2024 госпитализируют в НМИЦ ДГОИ имени Д. Рогачева для уточнения диагноза и определения дальнейшей тактики терапии.

При поступлении состояние тяжелое по заболеванию, стабильное, ребенка не лихорадит. Физическое развитие соответствует возрасту. Кожные покровы бледные, единичные петехии на туловище. Отеков нет. Язык чистый, влажный. Костно-мышечная система без особенностей. Периферические лимфоузлы не увеличены. Сердечнососудистая система: тоны сердца ясные, тахикардия до 128–132 ударов в минуту. В легких дыхание При поступлении состояние тяжелое по заболеванию, стабильное, ребенка не лихорадит. Физическое развитие соответствует возрасту. Кожные покровы бледные, единичные петехии на туловище. Отеков нет. Язык чистый, влажный. Костно-мышечная система без особенностей. Периферические лимфоузлы не увеличены. Сердечнососудистая система: тоны сердца ясные, тахикардия до 128–132 ударов в минуту. В легких дыхание пуэрильное, равномерно проводится по всем полям, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный, печень выступает на 2 см из-под реберной дуги, селезенка не пальпируется. Диурез не учитывается. Стул ежедневный, без патологических примесей.

Основные лабораторные показатели при поступлении пациента в  НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева представлены в табл. 1, табл. 2. Отмечены признаки анемии, тромбоцитопении, а также повышение содержания лактата, гликозилированного гемоглобина (7,78%).

Пациенту выполнили костномозговую пункцию из двух анатомических точек (гребни подвздошных костей). Морфологическое исследование аспирата костного мозга (КМ) проводили при помощи светооптической микроскопии в окрашенных мазках по методу Паппенгейма–Крюкова. Дифференцировка клеток КМ и их процентное соотношение представлены в табл. 3.

Оба пунктата богаты миелокариоцитами, полиморфны и схожи между собой по составу, включают небольшое количество нейтрального жира, скопления стромальных элементов.

Содержание бластных клеток составляет 0,8% и 0,4% по точкам соответственно.

Нейтрофильный росток сохранен, с чертами диспоэза в части клеток (гипогранулярность, кольцевые п/я нейтрофилы). Моноцитарный росток сохранен, без существенных морфологических особенностей. Лимфоидный росток сужен. Эритроидный росток расширен, с чертами диспоэза (двуядерность, тельца Жолли, кариорексис). Эритропоэз с чертами мегалобластоидности в большинстве клеток (рис. 1). Гемоглобинизация задержана на базофильных формах. Мегакариоцитарный росток расширен, представлен мегакариоцитами на разных стадиях созревания. Часть мегакариоцитов с отшнуровкой тромбоцитов. При окраске на сидеробласты (реакция Перлса) позитивная реакция выявляется в 50% эритрокариоцитов, по характеру распределения позитивного материала 45% эритрокариоцитов отнесены к кольцевым сидеробластам (рис. 2); в 5% — позитивный материал расположен в виде немногочисленных рассеянных гранул, в 50% эритрокариоцитов реакция негативна.

Проведенные инструментальные исследования

Электрокардиография (ЭКГ). Нормальное положение ЭОС. Ускоренный правопредсердный ритм, на этом фоне зарегистрирована частая суправентрикулярная экстрасистолия (единичные и парные преждевременные сокращения), средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) составляет 149 уд./мин. Полная блокада правой ножки пучка Гиса.

Эхокардиография (Эхо-КГ). Исследование проведено на фоне тахиаритмии. Оба предсердия увеличены до резкой степени. Левый желудочек увеличен незначительно, глобальная систолическая функция находится на нижней границе нормы, может быть незначительно сниженной.

Системный сердечный выброс сохранен на уровне выше средних значений. Правый желудочек увеличен умеренно, глобальная систолическая функция снижена. Вторичная (возможно, за счет нарушения локальной кинетики миокарда левого желудочка) недостаточность митрального клапана легкой степени.

Холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ). В течение суток регистрировалась тахикардия, все средние значения ЧСС превышали возрастную норму. Циркадианный профиль ритма ригидный. Наджелудочковая тахикардия возвратного типа. Частая политопная желудочковая экстрасистолия. Частая предсердная экстрасистолия.

Заключение кардиолога. Фибрилляция предсердий, суправентрикулярная экстрасистолия. Дилатационная кардиомиопатия (первичная? аритмогенная дисфункция миокарда?) с незначительным снижением сократительной способности миокарда левого желудочка. Недостаточность митрального клапана 2-й ст., трикуспидального — 1-й ст. Сердечная недостаточность 1-й ст. Рекомендована антиаритмическая терапия: амиодарон (200 мг) — 100 мг внутрь утром и 50 мг внутрь вечером, торасемид (5 мг) по — таблетке 2 раза/сутки внутрь, калия и магния аспарагинат по 1 таблетке 2 раза/сутки внутрь, пропранолол по 5 мг 3 раза/сутки после еды внутрь.

Заключение офтальмолога. OU-гиперметропия/ миопический астигматизм средней степени. Частичная атрофия зрительных нервов.

Совокупность клинических и лабораторных данных: мегалобластная анемия в сочетании с тромбоцитопенией, наличие кольцевых сидеробластов в КМ; эндокринные нарушения (сахарный диабет); нейросенсорная тугоухость; нарушение сердечного ритма может соответствовать ТЗМА. С целью подтверждения диагноза рекомендовано проведение полного экзомного секвенирования.

Инициирована специфическая терапия тиамином: 150 мг/м²/сут (100 мг/сут) в/в (с 09.02 по 29.02). Далее с 01.03 тиамин 150 мг/м²/сут (100 мг/сут) внутрь.

По результатам исследования в гене SLC19A2 обнаружена замена нуклеотида с.1223+1G > А в гомозиготном состоянии. На основании полученных результатов установлен клинический диагноз «Тиаминзависимая мегалобластная анемия».

На фоне проводимой терапии тиамином достигнута выраженная положительная динамика — показатели периферической крови нормализовались и сохраняются стабильными (табл. 4).

Обсуждение клинического случая

В статье приводится редкий случай ТЗМА у пациента трех лет, проявившейся на первом году жизни анемией, сахарным диабетом, нейросенсорной тугоухостью. Учитывая данный симтомокомплекс, в качестве одной из диагностических версий  можно рассматривать ТЗМА. По литературным данным у описанных ранее пациентов с ТЗМА анемия была выявлена в 95,4% случаев, сахарный диабет в 92,7%, потеря слуха — в 92,7%. У 70,8% пациентов была диагностирована мегалобластная анемия [8]. Дальнейший диагностический поиск позволил выявить у пациента наличие мегалобластной, сидеробластной анемии в КМ, а также нарушение зрения и нарушение сердечного ритма. Таким образом, при наличии у ребенка классической триады ТЗМА (мегалобластная анемия, сахарный диабет и нейросенсорная тугоухость) и эффективности проводимой терапии тиамином, клинический диагноз не вызывает сомнений.

Редкость ТЗМА и, как следствие, отсутствие клинической настороженности затрудняют раннюю постановку диагноза. В нашем случае клинический диагноз был установлен ребенку только на третьем году жизни.

В настоящее время единственным способом лечения ТЗМА является пожизненная терапия тиамином, которая приводит к нивелированию симптомов анемии у 97,1% пациентов и к снижению дозы или прекращению введения инсулина у 69,9% пациентов [8].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ТЗМА является крайне редким аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся рядом патологических состояний, таких как мегалобластная анемия, сахарный диабет, потеря слуха и зрения. Разнообразие клинических проявлений требует мультидисциплинарного подхода к лечению и наблюдению пациентов с ТЗМА. Несмотря на то что данное заболевание хорошо изучено, в настоящее время единственным доступным вариантом лечения остается пероральный прием высоких доз тиамина для коррекции анемии. Лечение тиамином снижает потребность в инсулине и может задержать начало развития сахарного диабета, а также предотвратить потерю зрения.  Потеря слуха при ТЗМА необратима и не может быть предотвращена лечением тиамином. В настоящее время генетическое консультирование является наиболее эффективной стратегией предотвращения возникновения заболевания. Родственникам пациента с ТЗМА необходимо проводить молекулярно-генетическое исследование вместе с потенциальными партнерами, чтобы определить риск рождения больного ребенка. Кроме того, необходим пренатальный скрининг беременным женщинам, у которых имеется высокий риск рождения ребенка с ТЗМА, так как введение тиамина во время беременности может минимизировать или отсрочить появление симптомов ТЗМА.