Синдром Криглера–Найяра представляет собой редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, которое характеризуется нарушением конъюгации билирубина в печени в результате отсутствия или снижения активности фермента билирубинуридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УДГ-ТФ), что приводит к развитию негемолитической желтухи.

Этиология

Ген UGT1A1, кодирующий фермент УДГ-ТФ, играет ключевую роль в конъюгации непрямого билирубина. Мутации в гене UGT1A1 могут привести к полной утрате или снижению активности этого фермента, что вызывает гипербилирубинемию. В зависимости от степени снижения активности фермента, СКН классифицируют на I (СКН1) и II типы. При СКН1 отсутствует активность фермента, в связи с чем в отсутствие лечения заболевание приводит к тяжелым неврологическим нарушениям вследствие билирубиновой энцефалопатии. СКН 2-го типа (СКН2) протекает с более низким уровнем билирубина в сыворотке крови и, как правило, не приводит к неврологическим нарушениям.

СКН1 чрезвычайно редко встречается. Частота встречаемости составляет около 0,6–1 случая на 1 млн живых новорожденных во всем мире и менее одного на каждые 100 000 новорожденных в Европе [1, 2]. Оба пола одинаково подвержены этому заболеванию, и отсутствуют различия в распространенности патологии во всех этнических группах. Тем не менее, оно чаще встречается в генетически изолированных популяциях, таких как общины старообрядцев и меннонитов, а также среди детей, рожденных от родителей в родственном браке [3, 4].

Фенотип СКН1 может быть вызван различными изменениями в кодирующих последовательностях гена билирубин-уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT1A1), которые приводят к образованию аномального белка, что ведет к полной потере или очень низкому уровню активности фермента. Это контрастирует с клинической картиной при синдроме Жильбера, где дефект находится в промоторной области, а не в самом гене, в результате синтезируется меньшее количество нормального фермента [5]. Ген UGT экспрессируется во множестве изоформ, из которых UGT1A1 является единственным, вносящим значительный вклад в конъюгацию билирубина у людей. Делеции, вставки, миссенс-мутации или преждевременные стоп-кодоны в гене UGT1A1 могут располагаться в любом из пяти экзонов, составляющих мРНК UGT1A1. Генетические изменения, расположенные в экзоне 1, влияют на активность только изоформы билирубина-UGT (UGT1A1); напротив, мутации, затрагивающие экзоны 2–5, влияют на все изоформы, экспрессируемые из локуса UGT1A [6].

Клиническая картина

Проявлением синдрома СКН1 является желтуха, обусловленная повышением неконъюгированного билирубина. Обычно она появляется на 2–3 сутки жизни, когда уровень билирубина превышает 85 мкмоль/л. В дальнейшем уровень билирубина прогрессивно нарастает и достигает 340–500 мкмоль/л в первые 10 дней жизни, а в тяжелых случаях повышается до 850 мкмоль/л. Наиболее высокая вероятность развития билирубиновой энцефалопатии существует в раннем неонатальном периоде, что связано с высокой проницаемостью гематоэнцефалического барьера. Для оценки риска неврологических осложнений используют как общий сывороточный билирубин, так и соотношение билирубин/альбумин. Показатели уровня общего сывороточного билирубина более 510 мкмоль/л и соотношение билирубин/альбумин более 1,0 моль/моль считают абсолютными порогами нейротоксичности для детей старше 1 месяца жизни [3, 7]. В неонатальном периоде пороговый уровень билирубина зависит от совокупности признаков: гестационного и постнатального возраста и состояния ребенка. При отсутствии лечения СКН1 приводит к острой билирубиновой энцефалопатии, ядерной желтухе и стойким когнитивным расстройствам. Симптомы поражения ЦНС при СКН1 включают измененное сознание, изменения мышечного тонуса, нарушение слуха и др. Опубликован клинический случай поздней диагностики СКН1, с исходом в грубые неврологические нарушения в виде спастического тетрапареза [8]. В другом клиническом наблюдении у ребенка с СКН1 неврологические нарушения были выявлены в 4-месячном возрасте и выражались в задержке нервно-психического развития, фокальной структурной эпилепсии [9]. Ядерная желтуха является следствием отложения билирубина в клетках головного мозга, в основном в базальных ганглиях, бледном шаре, гиппокампе, субталамическом ядре, роге Аммона, ядрах черепных нервов и мозжечке. Хореоатетоидный церебральный паралич, высокочастотная центральная нейросенсорная тугоухость, паралич вертикального взгляда и гипоплазия зубной эмали — основные признаки ядерной желтухи [10]. Важно отметить, что билирубиновая энцефалопатия может возникнуть и в подростковом возрасте или у взрослых, что послужило поводом для внедрения более широкого термина — расстройство спектра билирубиновой энцефалопатии (kernicterus spectrum disorder), который объединяет диагнозы на основе клинических и патофизиологических критериев [4, 11, 12].

В литературе представлены результаты исследования 239 случаев СКН1, описывающего различные его исходы, в том числе высокий риск развития билирубиновой энцефалопатии и других серьезных осложнений. Авторы отмечают, что у 45% пациентов развивается повреждение головного мозга, в 27% случаев требуется трансплантация печени, в 19% случаев проводились заменное переливание крови или плазмаферез [3].

Исторически СКН1 расценивали как непрямую гипербилирубинемию без поражения ткани печени. Однако недавние сообщения свидетельствуют о том, что фиброз печени присутствует у 40–60% пациентов, перенесших трансплантацию печени по поводу СКН1; степень фиброза коррелирует с концентрацией билирубина и возрастом. Гистологическое исследование биоптатов печени, эксплантированной во время трансплантации печени у 22 пациентов с СКН1, демонстрировало различную степень фиброза в 41% случаев, при этом клинических и лабораторных признаков цирроза печени и портальной гипертензии не было [13].

Качество жизни при СКН1 может быть существенно снижено как для самих пациентов, так и для лиц, осуществляющих уход. Для пациентов с СКН1 фототерапия требуется 10–12 ч в день с первых дней жизни [14]. И хотя фототерапия относится к неинвазивным и простым методам лечения, она значительно влияет на образ жизни семьи, накладывая социальные ограничения, тяжелое бремя на пациентов и ухаживающих за ними лиц [15]. Трансплантацию печени считают радикальным методом лечения, но она сопряжена с рисками, такими как подбор донора, потенциальное отторжение трансплантата и необходимость пожизненного приема иммунодепрессантов.

Отдельной проблемой является гиперебилирубинемия во время беременности у женщин, страдающих СКН1. Существует риск развития ядерной желтухи у плода и повышение уровня материнского билирубина во время беременности. Неконъюгированный билирубин проходит через плаценту путем пассивной диффузии [15]. Рекомендуются регулярный мониторинг и корректировка продолжительности фототерапии для поддержания уровня материнского билирубина ниже 200 мкмоль/л с соотношением билирубин/альбумин не выше 0,5 моль/моль [16]. Описано успешное применение фототерапии в первом триместре и фенобарбитала в последующих триместрах для поддержания безопасного уровня билирубина у беременных женщин с СКН2 [17]. Есть опыт ведения новорожденных от женщин с СКН1, которые потребовали обменных переливаний крови после рождения; у одного из них в 7 месяцев была выявлена нейросенсорная тугоухость, несмотря на фототерапию и инфузию альбумина во время беременности у матери [18].

Диагностика

Ранняя диагностика СКН1 необходима для предотвращения инвалидизирующих неврологических осложнений вследствие билирубиновой энцефалопатии. Дифференциальный диагноз проводят с другими причинами неконъюгированной гипербилирубинемии, такими как желтуха, вызванная составом грудного молока и, полицитемия, системные заболевания и другие наследственные нарушения обмена билирубина. Ключевым различием СКН1 и СКН2 является степень повышения уровня билирубина, хотя в первые недели жизни цифры, вызывающие повреждение головного мозга, могут совпадать при этих двух состояниях. Возможно проведение пробы с фенобарбиталом: его назначение пациентам с СКН2 приводит к снижению уровня билирубина в крови приблизительно на 25%, тогда как при СКН1 терапия фенобарбиталом неэффективна.

Подтверждающим методом диагностики для СКН является молекулярно-генетическое исследование с целью поиска патогенных вариантов в гене UGT1A1, кодирующем фермент, ответственный за конъюгацию билирубина. СКН1 может быть результатом различных генетических нарушений, включая миссенс- и нонсенс- мутации, вставки, делеции и нарушения сплайсинга, влияющие на любой из пяти экзонов кодирующей области UGT1A1. Поэтому важно секвенировать не только все экзоны, но и фланговые интроны, использовать таргетное секвенирование по Сенгеру или секвенирование нового поколения [19]. СКН1 связан с более тяжелыми мутациями, включая преждевременные стоп-кодоны, сдвиги рамки считывания или миссенс-мутации (замена одной аминокислоты), что приводит к полной утрате активности фермента УДФ-ТФ. Напротив, при СКН2, как правило, имеют место миссенс-мутации, которые уменьшают каталитическую активность фермента, но не устраняют ее полностью. Если у пациента с СКН2 имеется также промоторная мутация UGT1A128 типа, характерная для синдрома Жильбера, гипербилирубинемия может быть еще более выраженной из-за снижения экспрессии фермента [15, 20, 21].

Лечение

В настоящее время используют различные подходы к терапии СКН1. Рассмотрим более детально наиболее изученные и часто используемые методы лечения.

Подходы к терапии неконъюгированной билирубинемии при СКН1 в неонатальном периоде, на этапе стационарного лечения, не отличаются от таковых при других причинах непрямой гипербилирубинемии, в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями, фототерапия и/или заменное переливание крови проводится при достижении пороговых значений сывороточного уровня общего билирубина, являющихся показаниями к соответствующему методу лечения.

Фототерапия

Фототерапия (ФТ) является методом первого выбора в лечении СКН1, особенно в младенческом и детском возрасте, она существенно изменяет течение заболевания. ФТ работает путем преобразования билирубина IX-альфа-ZZ в его конфигурационные изомеры (например, люмирубин), которые затем могут экскретироваться с желчью без необходимости конъюгации [22]. И хотя ФТ использует в лечении непрямой гипербилирубинемии уже многие десятилетия, примечательно, что первые рекомендации, предлагающие принципы эффективной ФТ для пациентов с СКН, были опубликованы лишь в июне 2020 г.: какой источник света следует использовать, расстояние источника света от кожи, площадь обнаженной поверхности тела и продолжительность светового воздействия [3]. Лечение следует начинать как можно скорее после рождения при выявлении высоких значений сывороточного билирубина. При необходимости обменного переливания крови ФТ целесообразно начинать после проведения процедуры. Продолжительность ФТ в среднем должна составлять 12,4 ± 0,8 ч в сутки, включая ночные часы. Различные системы ФТ обеспечивают высокую интенсивность излучения на больших поверхностях тела, однако ее эффективность снижается в пубертатном периоде из- за целого ряда факторов, таких как утолщение кожи, увеличение пигментации и уменьшения соотношения площади поверхности тела к массе тела. В то же время, у пациентов в подростковом возрасте существует высокий риск повышения уровня билирубина до критических значений, опасных с точки зрения развития неврологических нарушений. В этом возрасте требуется рассмотрение вопроса об альтернативных или вспомогательных методах лечения [3, 23].

Хотя ФТ эффективна для лечения гипербилирубинемии, она не лишена побочных эффектов. В одном из опубликованных обзоров затронуты вопросы использования ФТ для лечения гипербилирубинемии у новорожденных, ее эффективность и потенциальные риски, такие как влияние на иммунную систему, развитие опухолей, невусов и аллергических заболеваний [24]. Так, описано влияние ФТ на изменение уровня цитокинов в крови новорожденных. Есть данные, что на фоне 24 ч ФТ отмечается снижение уровня интерлейкина 6 (IL6) [25]. Другие исследования демонстрируют увеличение уровней IL2 и IL10 и уменьшение уровня IL1β. Показано также воздействие ФТ на количество и активность лейкоцитов. Ряд исследований указывает на временное повышение уровня лейкоцитов, однако эти изменения обычно временны и не имеют клинического значения. Авторами представлены данные о том, что ФТ может влиять на уровень антител и иммуноглобулинов в организме новорожденного. Световые волны определенной длины могут вызывать структурные изменения в молекулах билирубина, превращая их в более растворимые формы, которые легче выводятся из организма. Это может косвенно влиять на метаболизм белков, включая антитела и иммуноглобулины. ФТ может также изменять клеточный метаболизм, что приводит к изменениям в пролиферации и дифференцировке клеток, включая те, которые участвуют в производстве антител и иммуноглобулинов [26, 27].

Существуют также данные о том, что ФТ может быть связана с повышенным риском развития опухолей у детей. Было проведено два крупных когортных исследования в Калифорнии, в которых обнаружили связь между использованием ФТ в младенчестве и развитием острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у детей. Эти результаты показали, что риск развития ОМЛ у детей, проходивших фототерапию, был выше [28]. В других исследованиях не подтверждена связь ФТ с высоким риском онкологических заболеваний. Например, не выявлена связь между ФТ и развитием меланомы или других видов рака кожи. Также нет убедительных доказательств того, что ФТ повышает риск развития базальноклеточного или плоскоклеточного рака [29]. Таким образом, влияние ФТ на развитие опухолей остается спорным вопросом, требующим дальнейшего изучения.

Опубликованы работы, в которых было показано, что дети, получавшие ФТ в неонатальном периоде, могут иметь повышенный риск развития аллергии, включая бронхиальную астму и поллиноз [30, 31].

Отдельно стоит отметить высокий риск формирования желчных камней у пациентов с СКН. В литературе нет прямых указаний на связь ФТ и развитие желчекаменной болезни, однако можно предположить такую связь в связи с активной конъюгацией билирубина под воздействием ФТ, а также дегидратацией и, как следствие, высокой вероятностью сгущения желчи. В нормальном состоянии уровень уробилина в желчи очень низок, однако при проведении ФТ в желчь выделяются водорастворимые изомеры уробилиногена, часть которых может преобразовываться обратно в уробилин, образующий кристаллы, способствующие образованию камней в желчном пузыре. По данным всемирного когортного исследования, частота желчнокаменной болезни среди пациентов с СКН составляет не менее 15% [2], другие авторы указывают более высокую распространенность — до 41% [3].

Генная терапия

При СКН генная терапия направлена на коррекцию функции мутантного гена путем достижения устойчивой экспрессии функциональной копии пораженного гена. На данный момент это возможно с использованием вирусных векторов. Наиболее успешны для внутриклеточной генной терапии векторы, созданные на основе аденоассоциированного вируса (AAV). AAV-опосредованная генная терапия продемонстрировала эффективность как в доклинических моделях, так и в клиническом применении для лечения гемофилии А и В с положительными результатами, что привело к недавнему одобрению FDA препарата валоктокоген роксапарвовек (Valoctocogene roxaparvovec) для лечения гемофилии А [32]. В одной из работ было показано, что векторы на основе аденоассоциированного вируса эффективно трансдуцируют клетки печени как в культуре клеток, так и в моделях животных, включая мышей и крыс. Более того, было продемонстрировано, что введение этих векторов приводит к нормализации уровня билирубина в крови у животных с СКН. Проведены доклинические исследования безопасности и эффективности этих векторов, включая анализ иммунного ответа и биораспределения в различных тканях организма. Исследования биораспределения показали, что ААV- векторы преимущественно накапливаются в печени, селезенке и лимфатических узлах, что соответствует их тропизму к этим органам после внутривенного введения. Было также обнаружено низкоуровневое присутствие векторных частиц в гонадах спустя несколько месяцев после инъекции. Эти данные указывают на необходимость тщательного мониторинга потенциального риска передачи генов через репродуктивные клетки. Представленные данные подтверждают безопасность и эффективность использования ААV-векторов для терапии СКН и необходимость проведения клинических исследований [33]. Опубликованы данные об эффективности генной терапии у взрослых пациентов с СКН1. Они демонстрируют продолжительную коррекцию уровня билирубина до уровней, значительно ниже нейротоксичных, что позволяет пациентам сократить или даже отменить фототерапию. Представлены результаты оценки безопасности и эффективности однократной внутривенной инфузии аденоассоциированного вирусного вектора (AAV) у пяти взрослых пациентов с СКН1. У троих из них, получавших более высокую дозу, наблюдалось снижение уровня билирубина ниже 300 мкмоль/л (17,5мг/дл),

что позволило прекратить фототерапию на протяжении следующих 18 месяцев наблюдения. Однако полная нормализация уровня билирубина не была достигнута ни в одном случае в данном исследовании [34]. Хотя генная терапия представляется многообещающим терапевтическим методом для лечения СКН1, существуют сомнения относительно ее долгосрочной эффективности и безопасности. Действительно, продолжительность действия однократного введения AAV-трансгенного вектора остается неопределенной [35]. Главное препятствие для эффективности векторного препарата — образование нейтрализующих антител против AAV, что ограничивает возможность дальнейшего введения векторов [36]. В ходе доклинических исследований на крысах и мышах было установлено, что все животные развивали значительный иммунный ответ против капсида ААV, помимо этого некоторые животные демонстрировали образование антител против белка UGT1A1. С целью определения источника этого иммунного ответа проводили эксперименты с использованием векторов, несущих транскрипты UGT1A1 от разных видов (мышиный и крысиный варианты), и было показано, что антитела против человеческого варианта UGT1A1 образуются реже при использовании видоспецифических вариантов. Возможно происходит снижение иммуногенности векторов путем использования видоспецифических транскриптов [33]. Помимо вышесказанного, множественные инфузии AAV-векторов создают потенциальную угрозу генотоксичности [37]. Исследование влияния антител к аденоассоциированному вектору (ААV) на эффективность генной терапии для лечения СКН1 показало, что около трети пациентов с СКН1 имеют эти антитела и что их низкий уровень может быть преодолен путем использования векторов ААV, содержащих как полные, так и пустые капсиды [38]. Вопрос иммуносупрессии с целью подавления гуморального иммунного ответа остается крайне актуальным при использовании векторных препаратов. В настоящее время нет общепринятого подхода к профилактике образования нейтрализующих антител к вводимому вектору. Один из подходов включает использование кортикостероидов, таких как преднизолон или метилпреднизолон, для подавления активности иммунной системы. Применяют и другие иммунодепрессанты, включая цитостатики, такие как азатиоприн, циклоспорин A, микофенолата мофетил и такролимус [34].

Генная терапия с использованием вектора AAV особенно перспективна для взрослых пациентов, но сталкивается с проблемами при лечении детей и подростков в связи с риском снижения эффективности терапии вследствие активной пролиферации гепатоцитов растущей печени [39]. В 2006 г. было проведено сравнение эффективности различных серовариантов AAV для создания вектора в испытаниях на крысах. Результаты показали, что векторы AAV наиболее эффективны в коррекции дефицита UGT1A1 in vivo. Однако были также обнаружены крупные жировые включения неопределенного происхождения в ткани печени у всех животных в испытании, что вызывает обеспокоенность по поводу возможных побочных эффектов [40].

Деонтологической проблемой применения генной терапии является риск появления у пациентов чрезмерных иллюзий по поводу эффективности консервативной терапии, что ведет к пренебрежению рядом других методов лечения, таких как фототерапия и трансплантация печени.

Трансплантация печени

Трансплантация печени (ТП) — единственный радикальный метод лечения СКН1 [41, 42]. В настоящее время нет обоснованных рекомендаций относительно не только показаний, но и сроков проведения ТП у пациентов с СКН1. До сих пор неясно, когда в ходе заболевания следует рассматривать возможность проведения ТП и какие клинические и лабораторные показатели необходимо учитывать для направления пациентов с СКН1 на консультацию к трансплантологу [43] в условиях, когда функции печени сохранены и отсутствуют жизнеугрожающие состояния, являющиеся показанием к ТП. В то же время показанием может стать снижение качества жизни пациента в связи с необходимостью ежедневных циклов фототерапии, а также потеря эффективности ФТ с возрастом. С развитием генной терапии возникают новые вопросы о целесообразности проведения трансплантации печени (ТП). Перспектива излечения без хирургического вмешательства привлекает пациентов и их родителей, что ведет к длительному периоду наблюдения, во время которого могут иметь место эпизоды повышения уровня билирубина до нейротоксичных значений. Таким образом, определение оптимального времени для проведения ТП имеет решающее значение —

слишком позднее выполнение может привести к необратимому повреждению вещества головного мозга, тогда как ТП в раннем возрасте увеличивает риск осложнений. Помимо этого, несомненно, ТП влечет за собой интраоперационные и послеоперационные риски и требует пожизненной иммуносупрессии. Описан опыт проведения ТП от живых родственных доноров четырем детям с СКН1 в возрасте 2, 8,5 и 15 месяцев и 13 лет. Все дети имели высокий уровень неконъюгированного билирубина на фоне постоянного применения ФТ. У одного пациента были неврологические нарушения вследствие билирубиновой энцефалопатии. После трансплантации у всех детей нормализовался уровень билирубина, но пациент с неврологическим дефицитом и спастическими нарушениями умер через 10 месяцев после операции вследствие хронического аспирационного синдрома. Авторы подчеркивают важность проведения трансплантации печени до развития неврологических нарушений [44]. Терапию (заменное переливание крови/ плазмаферез/фототерапия) важно начать при первых признаках билирубиновой энцефалопатии и рассмотреть вопрос о ранних сроках ТП для предотвращения неврологических осложнений. Опубликованы и другие исследования, подчеркивающие необходимость ранней ТП. Так, был описан клинический случай ТП ребенку с СКН1 в возрасте 18 месяцев, когда повышение уровня билирубина привело к развитию ядерной желтухи, что проявилось неврологическими осложнениями в виде синдрома угнетения, повышения мышечного тонуса и впоследствии атетоидными двигательными нарушениями. Пациенту провели трансплантацию левой доли печени от трупного донора, после чего отмечался регресс неврологических нарушений [45]. Другими авторами описаны случаи проведения ТП троим пациентам с СКН1 в возрасте 7, 12 и 3 лет. У семилетнего ребенка отмечалась задержка психического развития. Двенадцатилетний ребенок имел более грубое поражение головного мозга, проявляющееся нарушениями координации движений, задержкой речевого, психического и физического развития вследствие билирубиновой энцефалопатии. Третий пациент 3 лет не имел каких-либо признаков неврологического дефицита. Все трое нуждались в интенсивной фототерапии. У всех троих отсутствовали осложнения, связанные с ТП, кроме того, после ТП у обоих пациентов с неврологическими нарушениями улучшились показатели психического и моторного развития. Эти результаты подтверждают мнение о том, что ранняя трансплантация печени может быть эффективным методом лечения для предотвращения необратимых повреждений головного мозга у пациентов с данным заболеванием [46].

Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки

В последнее десятилетие активно изучается возможность использования стволовых клеток в лечении ряда метаболических нарушений, и в том числе, у пациентов с СКН1. Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (ММСК) также применяли в терапии СКН1. ММСК могут быть эффективно и безопасно получены из плодных оболочек или плацентарного остатка пуповины, высвобождающихся после естественных родов. Современный опыт использования ММСК в клинической практике подтверждает их безопасность и отсутствие необходимости в проведении иммуносупрессивной терапии. Показано, что при внутривенном введении эти клетки избирательно накапливаются в печени, могут дифференцироваться в гепатоциты и участвовать в регенерации печени [47]. Стволовые клетки, выведенные из костной и жировой тканей, способны восстанавливать функцию печени путем дифференциации в гепатоциты, а клетки, полученные из пуповинной крови, дифференцируются в клеточные структуры, подобные гепатоцитам, которые экспрессируют маркеры, специфичные для гепатоцитов, и сохраняют потенциал к гепатогенезу для клеточной терапии. Клетки, полученные из плаценты, также обладают большим потенциалом к мультилинейной дифференцировке [48–50]. Результаты введения ММСК, полученных из пуповиной крови человека, непосредственно в печень мышей показали высокий потенциал восстановления печеночной ткани и ее функций у мышей [51, 52]. Согласно этим данным, выделенные из пупочного канатика клетки, имеют характеристики, сходные с характеристиками стволовых клеток костного мозга. В модели повреждения печени у мышей после трансплантации ММСК клетки распределялись по всему организму реципиентных мышей через 7 дней после трансплантации. После трансплантации клетки обнаруживались в поврежденных тканях печени. Через 14 дней после трансплантации экспрессия генов, специфических для гепатоцитов, наблюдалась в печени мышей. Опыт применения ММСК был продемонстрирован другими авторами у ребенка с СКН1 [53]. В представленном наблюдении на фоне шести введений ММСК, в течение двух лет, отмечалось значительное снижение продолжительности ФТ до 2 ч в день. Положительный эффект развивался в течение 4–7 дней после введения и сохранялся в течение 2–3 месяцев. Во время и после трансплантации не было отмечено побочных эффектов или осложнений. Таким образом, внутривенная трансплантация ММСК является эффективной технологией лечения СКН1, уменьшающей потребность в проведении фототерапии, значительно улучшающей качество жизни пациентов и продлевающей жизнь пациентов с нативной печенью [53].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СКН — тяжелое заболевание, способное привести к инвалидизирующим неврологическим последствиям и летальному исходу. До настоящего времени не разработано четкого протокола ведения пациентов с СКН1. Хотя ФТ является основным методом контроля уровня билирубина у детей с СКН1 с первых дней жизни, потребность в постоянной ФТ существенно снижает качество жизни. Трансплантация печени, как радикальный метод лечения СКН1, несет за собой послеоперационные риски и необходимость пожизненной иммуносупрессии, кроме того, до настоящего момента не определены оптимальные сроки проведения ТП у пациентов с этим заболеванием. Продолжается исследование безопасности и эффективности генной терапии для пациентов с СКН. Хотя генная терапия остается многообещающим методом лечения этого заболевания, есть сомнения относительно ее долгосрочной эффективности и безопасности.