Выраженность проявлений COVID-19-АПЛ обусловлена в том числе генетическим разнообразием пациентов. В настоящее время продолжается активный поиск маркеров генетического детерминирования тяжести течения и исходов COVID-19. Основной массив исследований касается полиморфизмов генов ангиотензинпревращающих ферментов и мембранно-связанной сериновой протеазы (TMPRSS2), имеются данные о влиянии на течение COVID-19 полиморфизмов генов молекул адгезии эндотелиоцитов, эпоксиредуктазного комплекса витамина К, компонентов системы интерферона, цитокинов и факторов транскрипции, окислительного стресса, метаболических молекул и некоторых других факторов [1‒4].

В то же время COVID-19-АПЛ может протекать как с осложнениями, связанными с системой гемостаза, так и без них; часть пациентов чувствительна к антикоагулянтной терапии, другая часть — нет. Для определения функции тромбоцитов целесообразно исследовать их молекулярногенетическую основу и вклад в осложнения, связанные с тромбообразованием при COVID-19. Высокая частота тромботических осложнений при тяжелых формах COVID19-АПЛ связана с гиперреактивностью тромбоцитов в условиях альтерации таких генов, как GP1BA (glycoprotein Ib-alpha), ITGB3 (integrin beta 3) и ITGA2 (integrin alpha 2) [5].

Ряд проведенных ранее исследований не выявил различий по влиянию на тромбоциты у полиморбидных лиц с полиморфизмами генов ITGA2 и ITGB3, получены противоречивые сведения о вкладе генов F2, NLRP3, TLR4, CX3CR, IL1RN и IL1B в течение COVID-19 [6]. Полиморфизмы в генах, регулирующих систему гемостаза, могут помочь выявить различия в восприимчивости и тяжести у разных пациентов. Однако конкретные генетические факторы и степень, в которой они могут объяснить вариации в восприимчивости и тяжести течения COVID-19-АПЛ, остаются неясными.

У пациентов с СД 2-го типа (СД 2) гипергликемия и инсулинорезистентность вызывают повышение продукции тромбоцитов и их активацию, качественные и количественные изменения факторов свертывания и фибринолиза, что усугубляет дисфункцию гемостаза [7]. Однако у пациентов с COVID-19-АПЛ и СД 2 выявляются изменения гемостаза и наблюдается значительная функциональная вариабельность отдельных его компонентов, что может быть связано в том числе с полиморфизмами генов факторов.

Клинико-патогенетические аспекты гемостаза при COVID-19, особенно в сочетании с СД 2, изучены недостаточно, однако достоверно известно, что генетические факторы оказывают влияние на изменение функции звеньев гемостаза. Тромбогеморрагические осложнения при COVID-19 представляют актуальную медико-социальную проблему, несмотря на окончание пандемии, в связи с их значимым влиянием на прогноз и качество жизни больных, возникновение осложнений и отсроченную летальность. Чтобы понять механизмы тяжелого течения и возникновения тромбогеморрагических осложнений при COVID-19 с СД 2, следует использовать клинико-лабораторные, инструментальные и математические методы для исследования роли генетических факторов в изменении показателей гемостаза.

Цель работы — оценить роль полиморфизмов генов ITGB3, ITGA2 и GP1BA в изменении агрегации тромбоцитов у больных с COVID-19-ассоциированным поражением легких в сочетании с СД 2.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследовании приняли участие 108 пациентов с COVID-19, госпитализированных в ГАУЗ ОКБ № 3 г. Челябинск (50 женщин и 58 мужчин), в возрасте от 45 до 74 лет, не принимавших перед госпитализацией антикоагулянты и другие препараты с влиянием на гемостаз. У всех пациентов методом мультиспиральной компьютерной томографии грудной клетки на аппарате «Siemens SOMATOM Definition AS 64» (Siemens AG, Германия) выявлены двустороннее диффузное уплотнение легочной ткани по типу «матового стекла» и консолидации в сочетании с ретикулярными изменениями (объем поражения легочной ткани 11‒64%). Диагноз COVID-19 подтверждали обнаружением на слизистых оболочках зева и носовой полости РНК вируса SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (РеалБест РНК SARS-CoV-2; «Вектор Бест», Россия), больные соответствовали критериям среднетяжелого и тяжелого течения заболевания согласно клиническим рекомендациям актуальной версии [8]. В контрольную группу вошли 22 клинически здоровых добровольца (группа 1), сопоставимых по полу и возрасту c больными COVID-19. В зависимости от наличия СД 2 больные с COVID-19-АПЛ были поделены на группы: группа 2 без СД 2 (n = 52) и группа 3 с СД 2 (n = 56). Критерии включения в группу 3: наличие клинического диагноза СД 2 со стажем заболевания 1‒5 лет (с целью исключения осложнений СД 2 — ангиопатий), достигнутыми целевыми уровнями глюкозы крови и гликированного гемоглобина. Критерии исключения: наличие онкологических, аутоиммунных заболеваний, хронических заболеваний сердечнососудистой, дыхательной, нервной систем, органов желудочно-кишечного тракта и почек; крайне тяжелое течение COVID-19-АПЛ, требующее госпитализации пациента в ОРИТ; развитие бактериальной и/или другой вирусной инфекции, наличие у пациента артериальной гипертензии 3-й степени и выше, индекс массы тела (ИМТ) более 35 кг/м², анемия (гемоглобин менее 119 г/л).

Забор крови проводили на 7-е сутки поступления больного в стационар. Стандартная тромбопрофилактика всем исследуемым лицам была единообразна и состояла из подкожного введения низкомолекулярного гепарина (эноксапарин натрия 4 тыс. анти-Xa МЕ (40 мг) 2 раза в день на весь период госпитализации). Помимо антикоагулянтной терапии больные получали стандартную терапию фавибирином и глюкокортикоидами, антибактериальную терапию.

Для оценки выраженности воспаления при COVID19-АПЛ концентрацию С-реактивного белка в сыворотке определяли на иммуноферментном анализаторе ChemWell 2910 (Awareness Technology Inc., США) с помощью тест-системы АО «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия), лактат крови — с использованием анализатора кислотно-щелочного состояния «EasyLyte Plus» (Medica Corporation, США). Количество тромбоцитов в крови, их морфологические характеристики определяли на анализаторе «Mindray BC 5800» (Mindray Co. Ltd., Китай). В плазме определяли концентрацию фибриногена (г/л), концентрацию Д-димера (мг/л) с использованием коагулометра «АПГ4 – 02П» (ООО «ЭМКО», Россия) и тестсистем («Технология-Стандарт», Россия).

Исследовали полиморфизмы генов, продукты которых участвуют в агрегации тромбоцитов и плазменном гемостазе. Исследования одиночных полиморфизмов проводили методом ПЦР в реальном времени (Roche LightCycler 96; Roche Molecular Systems, США), материал — буккальный соскоб эпителия. Использовали наборы реагентов для выявления полиморфизмов в генах «SNPэкспресс-кардиогенетика» (НПФ «Литех», Россия). Определяли полиморфизмы rs6065 гена GP1BA, rs1126643 гена ITGA2 и rs5918 гена ITGB3, чьи мутантные гомозиготные и гетерозиготные полиморфизмы повышают риск агрегации тромбоцитов и, как следствие, увеличивают вероятность тромбообразования. Выбор полиморфизмов обусловлен их способностью участвовать в регуляции функции соответствующих ключевых элементов клеточного гемостаза (в частности компонентов основных рецепторов тромбоцитов) и их клинической значимостью.

Агрегацию тромбоцитов оценивали на лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов «АЛАТ-2» («БИОЛА», Россия). Для получения обогащенной тромбоцитами плазмы (ОТП) цельную венозную кровь центрифугировали при 1500 об./мин в течение 5 мин. Для получения бедной тромбоцитами плазмы (БТП) остаток центрифугировали в течение 15 мин при 4500 об./мин. Для оценки индуцированной агрегации использовали наборы индукторов агрегации ООО «Технология Стандарт» (Россия): АДФ в конечной концентрации 2,5 мкг/мл, коллаген в концентрации 2,0 мкг/мл, адреналин в концентрации 5 мкг/мл и ристомицин в концентрации 7,5 мг/мл. При концентрации АДФ 2,5 мкг/мл наблюдали интенсивную двухволновую (двухфазную) агрегацию с минимальной дезагрегацией, в связи с чем для исследования была выбрана данная концентрация АДФ.

По кривой светопропускания по методу Борна регистрировали амплитуду, или степень, агрегации (%), время агрегации (мин), скорость агрегации (%/мин); за 0% принимали степень агрегации ОТП, за 100% — БТП. Дополнительно определяли параметры агрегации по кривой среднего размера агрегатов [9]. После калибровки прибора размер одиночных тромбоцитов принимали за 1 относительную единицу (отн. ед.), после добавления индуктора определяли максимальное значение среднего размера агрегатов (далее — размер агрегатов). Скорость формирования агрегатов определяли как максимальный наклон кривой среднего размера и измеряли в относительных единицах в минуту (отн. ед./мин).

Статистическую обработку проводили с использованием IBM SPSS Statistics v. 23 («SPSS: An IBM Company»; США). Характеристика выборок представлена в формате «Me (Q₂₅; Q₇₅)», где Мe — медиана, Q₂₅, Q₇₅ — значение нижнего и верхнего квартиля соответственно. Для проверки равновесия Харди–Вайнберга использовали программу Hardy-Weinberg carrier frequency («Focus Information Technology»; США). Для оценки распределения непрерывных переменных использовали тест Шапиро‒ Уилка. Проверку статистических гипотез в группах проводили с использованием непараметрических критериев Манна‒Уитни с расчетом точного критерия р. Различия считали статистически значимыми при уровне р ≤ 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Общая характеристика исследуемых пациентов представлена в табл. 1. Согласно полученным данным, у больных с COVID-19-АПЛ в сочетании с СД 2 по сравнению с больными без СД 2 выше ИМТ, в плазме выше уровни СРБ, лактата, Д-димера и фибриногена, снижается количество тромбоцитов.

Для установления роли генетических факторов в изменении показателей тромбоцитарного звена гемостаза у больных с СOVID-19-АПЛ и с СД 2 проанализирована встречаемость полиморфизмов rs5918 гена ITGB3, rs1126643 гена ITGA2 и rs6065 гена GP1BA. Выбор указанных полиморфизмов обусловлен их ролью в экспрессии и реализации функции рецепторов тромбоцитов, участвующих в агрегации с АДФ, коллагеном и ристомицином. С учетом результатов теста Шапиро–Уилка (р ≤ 0,05) для исследованных переменных, дальнейший анализ проводили с использованием непараметрических методов для всех сравнений. Распределение частот генотипов генов ITGB3, ITGA2, GP1BA в группе контроля соответствовало ожидаемому равновесию согласно точному тесту Харди‒Вайнберга (p = 0,77; p = 0,18; p = 0,31 соответственно), в группе пациентов с COVID19-АПЛ (p = 0,50; p = 0,87; p = 0,82 соответственно) и в группе больных COVID-19-АПЛ с СД 2 (p = 0,47; p = 0,82; p = 0,71). Комбинация двух мутаций выявлена у пяти человек (22,7%) из группы контроля; у 13 (25%) — с COVID-19-АПЛ без СД 2; у шести человек (10,7 %) с COVID19-АПЛ и СД 2. Комбинация трех мутаций одновременно выявлена у одного больного (4,4 %) из группы контроля; у четырех больных (7,7 %) из группы COVID-19-АПЛ без СД 2; у трех пациентов (5,4 %) с COVID-19-АПЛ и СД 2.

Ген ITGB3 регулирует синтез мембранного белка интегрина β-3, компонента гликопротеина IIb/IIIa, участвующего во взаимодействии между тромбоцитами. Полиморфизм rs5918 гена ITGB3 вызван заменой нуклеотида тимина (Т) на цитозин (С) в определенном участке ДНК, из-за чего происходит замена аминокислоты лейцин на пролин в 33-м положении белковой цепи и возникает нарушение трехмерной структуры рецептора [10]. Нарушение структуры рецептора в свою очередь приводит к повышению реактивности тромбоцитов и способствует усилению их агрегации [11]. У лиц с вариантом С/C этого полиморфизма повышается склонность к агрегации тромбоцитов и, соответственно, риск тромбообразования [10]. В группе пациентов с COVID-19-АПЛ без СД 2 в гене ITGB3 по сравнению с контролем не обнаружено значимых отличий во встречаемости генотипов Т/Т, T/C, С/C (p > 0,05), чаще встречается аллель С полиморфизма rs5918 гена ITGB3 (p = 0,045) (табл. 2). У пациентов с COVID-19-АПЛ и СД 2 по сравнению с контролем реже встречается генотип T/T рассматриваемого полиморфизма, не меняется частота варианта T/C (p  > 0,05), чаще встречается C/C (p = 0,03) и в 1,82 раза чаще встречается аллель С (p = 0,049). У пациентов с COVID-19-АПЛ и СД 2 по сравнению с больными COVID-19-АПЛ без СД 2 не меняется частота встречаемости генотипов T/T и T/C рассматриваемого полиморфизма, в 3,86 раза чаще встречается вариант C/C (p = 0,01), в 2,43 раза чаще — аллель С (p = 0,04).

Ген ITGA2 кодирует белок интегрин альфа-2 — мембранный гликопротеин GPIa, находящийся на мембранах различных клеток, в том числе на тромбоцитах. На мембране тромбоцитов GPIa образует комплекс с GPIIa, являющимся одним из рецепторов коллагена. Полиморфизм rs1126643 гена ITGA2 обусловлен заменой нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т) [12]. Эта мутация не изменяет аминокислотную последовательность, но обусловливает корреляцию между данным полиморфизмом и уровнем экспрессии GPIa на мембране тромбоцитов. В случае варианта Т/Т полиморфизма rs1126643 связь тромбоцитов с коллагеном происходит быстрее, гетерозиготные индивидуумы с вариантом С/Т демонстрируют промежуточный уровень экспрессии рецепторов [13].

В группе больных COVID-19-АПЛ без СД 2 при сравнении с контролем нет различий в частоте встречаемости генотипов С/С, C/T и T/T (p > 0,05); в 1,82 раза чаще встречается аллель Т полиморфизма rs1126643 гена ITGA2 (p = 0,007). У больных COVID-19-АПЛ с СД 2 при сравнении с контролем нет различий в частоте встречаемости генотипов С/С, C/T, T/T (p > 0,05); чаще встречается аллель Т полиморфизма rs1126643 гена ITGA2 (p = 0,03). У больных COVID-19-АПЛ с СД 2 при сравнении с больными COVID-19-АПЛ без СД 2 нет различий в частоте встречаемости генотипов С/С, C/T, T/T и аллеля Т (p  > 0,05).

Ген GP1BA кодирует α-субъединицу гликопротеина Ib, участвующую в образовании тромбоцитарного рецептора GpIb/IX/V. Основным лигандом рецептора является vWF, связывающий тромбоциты с участком поврежденного сосуда [14]. Сила образующейся между ними связи во многом зависит от конфигурации рецептора, структуры vWF и скорости потока крови. Полиморфизм rs6065 гена GP1BA связан с заменой цитозина (С) на тимин (Т) вблизи старта транскрипции гена, что приводит к замене треонина на метионин в участке рецептора, отвечающем за связывание с vWF, в результате чего у носителей генотипа Т/Т концентрация гликопротеина Ib на мембране тромбоцитов выше, чем у лиц с другими вариантами генотипа. При мутантной гомозиготной форме Т/Т (частота в популяции около 1,5%) резко повышаются риски тромбообразования [15]. При гетерозиготном варианте С/Т экспрессия рецепторов GpIb/IX/V на тромбоцитах не так сильно выражена, однако в некоторых исследованиях выявлен повышенный риск тромбообразования у носителей этого варианта гена [16].

В результате исследования у больных СOVID-19-АПЛ по сравнению с контролем не выявлено различий в частоте встречаемости рассматриваемых генотипов полиморфизма rs6065 гена GP1BA (p > 0,05); нет различий в частоте генотипов у больных СOVID-19-АПЛ и с СД 2 как с группой контроля, так и с группой СOVID-19-АПЛ без СД 2.

Проведена оценка частоты встречаемости рассматриваемых полиморфизмов по критерию Пирсона с расчетом ОШ (табл. 3).

У больных СOVID-19-АПЛ относительно группы контроля в 1,71 раза чаще встречается аллель Т полиморфизма rs1126643 в гене ITGA2 (95 % ДИ: 1,23– 3,90); у больных СOVID-19-АПЛ и с СД 2 в 1,82 раза (95 % ДИ: 1,15–2,86) и 1,84 раза (95 % ДИ: 1,11–3,26) чаще встречаются мутантные аллели С и Т полиморфизмов rs5918 гена ITGB3 и rs1126643 гена ITGA2 соответственно. У больных СOVID-19-АПЛ и СД 2 относительно больных без СД 2 в 3,89 раза (95 % ДИ: 1,07–14,12) и 2,43 раза (95% ДИ: 1,54–3,83) чаще встречаются вариант С/С и аллель С полиморфизма rs5918 гена ITGB3.

Для установления роли генетических факторов в изменении показателей клеточного звена гемостаза у больных с СOVID-19-АПЛ и с СД 2 проанализирована скорость индуцированной АДФ, коллагеном и ристомицином агрегации тромбоцитов при вариантах полиморфизмов rs5918 гена ITGB3, rs1126643 гена ITGA2 и rs6065 гена GP1BA (табл. 4, рисунок).

В результате анализа агрегации тромбоцитов у больных СOVID-19-АПЛ без СД 2 полиморфизм rs5918 гена ITGB3 не оказывает влияния на скорость АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов; при СOVID-19-АПЛ с СД 2 у носителей Т/С варианта скорость АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов выше на 34% по сравнению с носителями Т/Т варианта; у носителей С/С — выше на 92% по сравнению с Т/Т и на 44% — по сравнению с Т/С. Скорость формирования агрегатов при индукции АДФ у больных с СOVID-19-АПЛ без СД 2 не меняется в зависимости от наличия мутантного аллеля; у больных с СД 2-го типа — выше у носителей Т/С и С/С вариантов по сравнению с Т/Т вариантом на 14 и 23% по медиане соответственно.

Для установления роли полиморфизма rs5918 гена ITGB3 в изменении скорости АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных с СOVID-19-АПЛ и с СД 2 использован метод Краскела‒Уоллиса с тестом Данна; установлено, что наличие мутантного аллеля объясняет значительную долю общей вариабельности скорости АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных COVID-19-АПЛ при наличии СД 2 (p = 0,0045). Возможным объяснением полученных данных может служить увеличение среднего объема тромбоцита у носителей повышенного количества гликопротеина IIb/IIIa на мембране тромбоцитов и, как следствие, их повышенная реактивность. Однако точные механизмы, вызывающие агрегацию тромбоцитов при наличии варианта С/С полиморфизма rs5918, до конца не ясны и требуют дальнейшего исследования.

В ходе анализа агрегации тромбоцитов в группе больных СOVID-19-АПЛ без СД 2 в зависимости от полиморфизма rs1126643 гена ITGA2 отмечено, что при вариантах С/Т и Т/Т по сравнению с С/С ускоряется коллаген-индуцированная агрегация тромбоцитов — на 55 и 49% соответственно (p = 0,003, p = 0,005); при СOVID-19АПЛ с СД 2 у носителей Т/Т варианта скорость коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов выше на 30% по сравнению с носителями С/С варианта (p = 0,014).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Тромбоциты пациентов с СД 2 демонстрируют более сильный ответ на агонисты и более заметную мембранную экспрессию адгезивных молекул, таких как тромбоспондин, P-селектин, GPIIb-IIIa, GPVI и CD40L [17]. Гипергликемия, связанная с СД 2, влияет на экспрессию ключевых рецепторов и активность ферментов тромбоцитов: уровень экспрессии рецепторов простациклина снижен при СД 2, что усиливает агрегацию тромбоцитов; повышена активность рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R), что делает тромбоциты этих пациентов более чувствительными к IGF1, который является регулятором передачи сигналов и ответов тромбоцитов и вызывает их гиперактивность [18]. При СД 2 на тромбоцитах повышается экспрессия интегрина β3, компонента гликопротеина IIb/IIIa, обеспечивающего агрегацию тромбоцитов, что приводит к их повышенной активации и объясняет полученные показатели агрегации тромбоцитов [19].

Полученные в ходе исследования данные — ускорение индуцированной коллагеном агрегации тромбоцитов — соответствуют известным сведениям о функции интегрина альфа-2 и могут указывать на роль полиморфизма rs1126643 гена ITGA2 в патогенезе COVID-19, хотя его механизм остается не до конца ясным. Наблюдаемые результаты демонстрируют меньшее влияние полиморфизма на скорость коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных с СД 2, что может быть объяснено преобладанием других активаторов тромбоцита в этой группе: окислительным стрессом или хроническим воспалением.

В представленном исследовании не получено данных, указывающих на влияние полиморфизма rs6065 гена GP1BA на ускорение ристомицин-индуцированной агрегации тромбоцитов, отражающей взаимодействие vWF с рецептором GРIb. Возможное объяснение — отсутствие в исследуемой популяции значительного количества носителей гомозиготного мутантного варианта гена Т/Т. Кроме того, в связывании vWF с GpIb тромбоцитов имеет место эффект кооперативности: в формировании комплекса с коллагеном участвуют гликопротеины IX и V, чья структура и функция могут оставаться интактными [20]. Кроме этого, в большей степени рецептор GpIb/IX/V служит для адгезии тромбоцитов, его роль в агрегации выражена в меньшей степени [21]. Таким образом, полиморфизм rs6065 гена GP1BA не является ведущим фактором в ускорении ристомицин-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных с COVID-19-АПЛ, полученный результат можно объяснить преобладающим действием других активаторов тромбоцитов: окислительным стрессом или гиперэргическим воспалением.

Полученные данные указывают на вероятную роль генетической предрасположенности, в частности полиморфизмов rs5918 гена ITGB3 и rs1126643 гена ITGA2, в гиперактивации тромбоцитов у больных с COVID19-АПЛ из-за усиления связи рецепторов IIb/IIIa с АДФ и увеличением уровня экспрессии рецепторов к коллагену GPIa/IIa [22].

Различия в показателях гемостаза у пациентов с COVID-19-АПЛ и в сочетании с СД 2 являются предметом научных дискуссий, одним из ключевых вопросов является противоречивость данных относительно вклада генетических факторов. С одной стороны, современные исследования указывают на то, что полиморфизмы генов, участвующих в регуляции гемостаза, могут определять индивидуальную предрасположенность к тромбообразованию, которая активируется на фоне метаболических нарушений при СД 2; с другой стороны, существует убедительная доказательная база, подтверждающая, что выраженность воспалительного ответа и тяжесть течения COVID-19 настолько доминируют в патофизиологическом процессе, что полностью маскируют любые генетические различия, делая показатели гемостаза лишь отражением острого системного повреждения, а не конституциональных особенностей пациента [7, 17‒19].

Несмотря на проведение исследования на фоне применения лекарственных препаратов, изменяющих агрегацию, можно предположить, что влияние терапевтических доз низкомолекулярного гепарина и коротких курсов глюкокортикоидов на показатели агрегации было минимальным, что согласуется с результатами проведенных ранее исследований [23, 24].

Ограничения исследования

К ограничениям представленного исследования относится небольшая выборка наблюдений, что ограничивает использование поправок на множественные сравнения, генетических моделей наследования и других статистических методов, в частности метода логистической регрессии, а также усложняет интерпретацию теста Харди–Вайнберга. Кроме того, помимо генетических факторов на функцию тромбоцитов COVID-19-АПЛ влияют особенности иммунного ответа и редокс-статуса пациентов, что также необходимо принимать во внимание при интерпретации результатов.

ВЫВОДЫ

При COVID-19-АПЛ мутантный аллель Т полиморфизма rs1126643 гена ITGA2 в 1,71 раза чаще встречается у больных без СД 2 и в 1,84 раза — при наличии СД 2, у его носителей увеличивается скорость коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов (на 30‒55%, р < 0,05); при COVID-19-АПЛ и СД 2 в 3,89 раза чаще встречается мутантный вариант С/С и в 2,43 раза — аллель С полиморфизма rs5918 гена ITGB3, у их носителей ускоряется АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов (на 14‒23%, р < 0,05). Полученные результаты являются предпосылкой для дальнейших исследований по изучению патогенеза изменений гемостаза, разработке персонифицированных подходов диагностики, терапии и профилактики тромботических осложнений при COVID-19-АПЛ в условиях СД 2 и других коморбидных состояний, в том числе роли эпигенетических факторов и мультиколлинеарности исследованных полиморфизмов в формировании гиперреактивности тромбоцитов как одного из ведущих звеньев патогенеза.