ДОФА-зависимая дистония (ДЗД) — одна из форм торзионной дистонии, которую впервые описал японский невролог Сегава в 1971 г. как наследственную прогрессирующую дистонию с выраженными дневными колебаниями сиптоматики [1].

В большинстве случаев дистония начинается с одной ноги в первые 9–10 лет жизни и распространяется на все четыре конечности к концу второго десятилетия [2]. Чаще всего первым симптомом ДОФА-зависимой дистонии является нарушение походки, нередко расцениваемое врачами как детский церебральный паралич [3]. На ранних стадиях симптомы заболевания отсутствуют в утренние часы, но характерны вечерние обострения, которые больше зависят от количества часов бодрствования, чем от физической активности. По мере прогрессирования дистонии симптомы возникают как в утренние, так и в вечерние часы [4].

Различают два типа заболевания: классическую постуральную дистонию (нарушение тонуса мышц во время поддержания позы) и фазическую дистонию (сочетание дистонии при движениях и постуральной дистонии). Описаны также отдельные клинические случаи изолированного тремора рук, постоянной деформации стоп по типу косолапости и дистоний в отдельных мышцах [5].

Основным диагностическим тестом при подозрении на ДЗД является назначение препарата Леводопы, после которого происходит видимое улучшение состояния пациента.

Рекомендуемая начальная доза Леводопы составляет 1 мг/кг/день. Ее следует постепенно увеличивать до полного улучшения или до появления побочных эффектов. У большинства пациентов улучшение состояния наступает при дозе 4–5 мг/кг/день. Леводопу следует давать в течение трех месяцев, прежде чем считать испытание неудачным [6].

Для того чтобы отличить ДЗД от других состояний, при которых применение Леводопы оказывает положительный эффект, проводят измерение концентрации птеринов в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). При положительном тесте с Леводопой и повышении концентрации птеринов в ЦСЖ высока вероятность наличия ДЗД [7]. Диагноз подтверждают с помощью молекулярно-генетического тестирования на наличие мутаций в гене GCH1 [8].

Описание клинического случая

Пациентка с ДЗД проходила обследование и лечение в неврологическом отделении Центральной городской клинической больницы № 23 г. Екатеринбурга с 2015 по 2017 г. Диагноз поставлен по выявленному варианту нуклеотидной последовательности с.248g>a (p.Gly83Asp) в гетерозиготном состоянии методом ПЦР.

Женщина 1982 г. рождения. Из анамнеза: первые симптомы заметили родственники в возрасте 12 лет. «Слабость» в ногах, нарушение походки, усталость мышц ног, нарастающая при ходьбе, «проворачивание правой коленки» и судорожное «подгибание» пальцев стоп при ходьбе, эмоциональное напряжение. Со слов пациентки, иногда возникала слабость в кистях. Ребенка стали регулярно наблюдать и лечить у невролога, Предположительные диагнозы: болезнь Штрюмпеля, парапарез, параплегия. Назначенное лечение (Баклофен, Нейромультивит, Сирдалуд, парафин, массаж, ЛФК) не оказывало эффекта, состояние ухудшалось. На фоне медикаментозной терапии пациентка стала отмечать выраженную слабость, «потеряла контроль над ногами», самостоятельно отменила Баклофен и Сирдалуд, перестала посещать уроки физической культуры, так как не могла выполнять нормативы (особенно любые прыжки от пола).

Анамнез жизни: росла и развилась по возрасту, семья полная. В 3 года перенесла ветряную оспу. Образование высшее, экономист, в настоящее время не работает. Наследственность не отягощена, вредных привычек нет. В 2010 г. пациентке проведено родоразрешение путем кесарева сечения. Эпидемиологический и аллергический анамнезы без особенностей. С 1995 г. ребенок-инвалид по ДЗД. С 2000 г. инвалид 2-й группы.

В 2015 г. получила направление на ботулинотерапию. Инъекции ботокса не получала по неизвестным причинам. Произошло нарастание симптоматики — появилось выраженное ограничение ходьбы, самообслуживания; в связи с этим госпитализирована в неотложном порядке в неврологический стационар для дальнейшего обследования.

Данные объективного обследования при поступлении: состояние средней тяжести, кожа бледная, сухая. Пульс ритмичный, 72 уд./мин, АД 130/75, ЧД 16 в минуту. Неврологическое обследование: скандированная речь, сознание ясное, ориентирована правильно. Черепные нервы — без особенностей. Снижение мышечной силы в нижних конечностях до 3,5 баллов дистально, повышение мышечного тонуса по экстрапирамидному тонусу справа (рис. 1), в нижних конечностях — горметония. Рефлексы верхних конечностей равные, умеренные, нижних конечностей снижены. Патологических рефлексов нет. Координаторные пробы выполняет неуверенно с двух сторон, в позе Ромберга неустойчива. Менингеальных симптомов нет. Ограничены движения во всех отделах позвоночника. На основании жалоб, анамнеза и клинической картины выставлен предварительный диагноз: энцефалополирадикулонейропатия с нижним парапарезом, дистонией стоп (больше справа), нарушением функции ходьбы. Лабораторные исследования: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови — в пределах нормы. Электрокардиограмма: синусовый ритм 73 уд./мин. Электронейромиография нижних и верхних конечностей: легкая радикулопатия L4– L5, S1, C7–C8, Th1. Умеренная аксональная нейропатия локтевых нервов. Легкая аксональная нейропатия правого большеберцового и малоберцовых нервов. Магнитно- резонансная томография головного мозга: кортикальная атрофия 1-й степени. Данных, подтверждающих очаговую и диффузную патологию, не получено (рис. 2). Магнитно- резонансная томография шейного отдела позвоночника от 2007 г.: остеохондроз С3–С6 1-й стадии, мелкий дискоостеофитический комплекс С5–С6. Очаговая патология в спинном мозге не выявлена (рис. 3).

ДНК-анализ, поиск мутаций в гене GCHI при исследовании от 13 марта 2017 г.: проведено исследование кодирующей последовательности и прилежащих интронных областей гена GCHI, ответственного за торсионную дистонию (DYT5), методом прямого автоматического секвенирования по Сенгеру. Выявлен вариант нуклеотидной последовательности с.248g>a (p.Gly83Asp) в гетерозиготном состоянии. Диагноз «Торсионная дистония» молекулярно-генетическими методами подтвержден.

По совокупности данных, полученных в динамике, диагноз пересмотрен. Окончательный диагноз: G24.8 ДОФА-зависимая дистония с преимущественным поражением обеих стоп, нарушением функции ходьбы. Полирадикулонейропатия на фоне остеохондроза шейного и пояснично-крестцового отделов позвоночника, болевой синдром, моторные нарушения.

Пациентке даны рекомендации: наблюдение невролога по месту жительства, ЛФК ежедневно, дофаминомиметик, вазодилататор, гепатопротектор, поливитамины, ингибитор холинэстеразы. С момента установления окончательного диагноза пациентка постоянно принимала дофаминомиметик до наступления беременности. С момента наступления беременности дозировку снизила в два раза от начальной, отмечала прежнюю эффективность.

Обсуждение клинического случая

Больные с ДЗД могут иметь четыре формы мутаций гена [9], отвечающего за синтез фермента гуанозинтрифосфатциклогидролазы I (GCH1). Этот фермент участвует в синтезе тетрагидробиоптерина (ВН4) — кофактора тирозингидроксилазы (ТГ), который превращает L-тирозин в L-ДОФА. В результате снижается содержание дофамина в полосатом теле. У пациентов с аутосомно- доминантным типом наследования патологический ген находится на хромосоме 14 (14qll-q24.3), его продуктом является белок GCH1. При аутосомно-рецессивном типе наследования патологический ген расположен на хромосоме 11p15.5 гена TГ [10].

Распространенность нейрометаболического заболевания составляет 0,5–1 случай на миллион [11], данные могут быть заниженными из-за слабых симптомов у некоторых пациентов. ДЗД в возрасте 4–8 лет сочетается с признаками паркинсонизма и мышечной дистонии, приводящими к изменению походки. Повышение мышечного тонуса в ногах, признаки поражения пирамидных трактов позволяют заподозрить детский церебральный паралич или наследственную спастическую параплегию, что служит причиной ошибок в диагностике [12]. Со временем дистония нижних конечностей переходит в генерализованную дистонию. Характерны суточные колебания выраженности двигательных расстройств с уменьшением после сна и усилением к вечеру. Оценка терапевтического эффекта от приема Леводопы является методом диагностики ДЗД, когда дистония не связана с гипоксической ишемической энцефалопатией [13].

В данном случае у пациентки отмечались снижение мышечной силы в нижних конечностях до 3,5 баллов дистально, повышение мышечного тонуса по экстрапирамидному тонусу справа, расстройство походки с дистоническими движениями нижних конечностей, снижение рефлексов нижних конечностей и неустойчивость в позе Ромберга.
С учетом клинических результатов и улучшения состояния после назначения комбинации Леводопа / Карбидопа был поставлен диагноз ДЗД. Пациентка не имеет клинических симптомов дистонии на сегодняшний день.

ВЫВОДЫ

ДОФА-зависимая дистония — редкое генетическое заболевание с манифестацией клинических проявлений в детском возрасте. Постановка окончательного диагноза занимает продолжительное время в связи с трудностью диагностики заболевания. Дети с начавшейся дистонией, нарушениями походки зачастую не обращают на себя пристального внимания родителей. Правильно собранный анамнез и целенаправленное неврологическое обследование в поисках суточных изменений симптомов и ответ на терапию являются факторами к постановке верного диагноза. Результаты приведенного выше клинического случая позволят специалистам чаще обращать внимание на данную патологию при обследовании пациента.